药物毒理学总论刘瑞丽.pptx

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1、会计学1药物毒理学总论刘瑞丽药物毒理学总论刘瑞丽毒理学毒理学(toxicology)toxic 拉丁语拉丁语拉丁语拉丁语toxious(toxious(有毒的有毒的有毒的有毒的)古希腊词古希腊词古希腊词古希腊词toxiktoxikn(n(毒物毒物毒物毒物)toxontoxon(弓箭弓箭弓箭弓箭)logy-古希腊词古希腊词古希腊词古希腊词logos(logos(描写描写描写描写)毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学1655第1页/共110页毒理学发展简史毒理学发展简史一、古

2、代一、古代一、古代一、古代 萌芽萌芽萌芽萌芽5000500050005000年前年前年前年前(3000(3000(3000(30002000B.C)2000B.C)2000B.C)2000B.C)。有文字记载约有文字记载约有文字记载约有文字记载约3500350035003500年历史。年历史。年历史。年历史。1500 B.C1500 B.C1500 B.C1500 B.C古埃古埃古埃古埃及医书中已记载及医书中已记载及医书中已记载及医书中已记载PbPbPbPb、CuCuCuCu、SnSnSnSn等有毒。我国宋朝等有毒。我国宋朝等有毒。我国宋朝等有毒。我国宋朝洗冤集录，明朝初本草纲目。洗冤集录，明

3、朝初本草纲目。洗冤集录，明朝初本草纲目。洗冤集录，明朝初本草纲目。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。第2页/共110页毒理学发展简史毒理学发展简史二、产业革命前二、产业革命前 由于社会上中毒、毒杀、误服由于社会上中毒、毒杀、误服由于社会上中毒、毒杀、误服由于社会上中毒、毒杀、误服-法医毒理法医毒理法医毒理法医毒理 化学药物的合成化学药物的合成化学药物的合成化学药物的合成-药物毒理药物毒理药物毒理药物毒理 毒理学试验研究始于毒理学试验研究始于毒理学试验研究始于毒理学试验研究始于16161

4、616世纪，由世纪，由世纪，由世纪，由ParacelsusParacelsusParacelsusParacelsus奠定基础奠定基础奠定基础奠定基础.第3页/共110页 A All substances are poisons,there is ll substances are poisons,there is none which is not a poison.The right none which is not a poison.The right dose differentiates a poison and remedy.dose differentiates a poiso

5、n and remedy.No substance is a poison by itself.It No substance is a poison by itself.It is is the the dose dose that that makes makes a a substance substance a a poison.poison.Parcelsus(1493-1548)Parcelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的物所有物质都是毒物，没有不是毒物的物所有物质都是毒物，没有不是毒物的物所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是

6、药物。质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，主要是剂量才使一物质本身不是毒物，主要是剂量才使一物质本身不是毒物，主要是剂量才使一物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。个物质变成毒物。个物质变成毒物。个物质变成毒物。第4页/共110页三、工业革命后三、工业革命后三、工业革命后三、工业革命后(19(19(19(19世纪世纪世纪世纪)职业中毒工业毒理学，现代毒理学开始职业中毒工业毒理学，现代毒理学开始形成。形成。毒理学作为一门独立学科，首先由毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila （1798-18

7、531798-1853，西班牙医生）奠定基础，发表了，西班牙医生）奠定基础，发表了第一本专著第一本专著(1815(1815年年)。毒理学发展简史毒理学发展简史第5页/共110页 现代毒理学至今发展了约现代毒理学至今发展了约100100年。年。但直到但直到2020世纪世纪5050年代以前，毒理学基年代以前，毒理学基本上是药理学和法医学的延伸。本上是药理学和法医学的延伸。主要描述中毒的表现。主要描述中毒的表现。毒理学发展简史毒理学发展简史第6页/共110页 二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学二次世界大战后，

8、工农业快速发展，特别是化学工业工业工业工业,环境污染严重，发生公害事件。环境污染严重，发生公害事件。环境污染严重，发生公害事件。环境污染严重，发生公害事件。生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理论基础。论基础。论基础。论基础。欧美一些国家制订了法规。欧美一些国家制订了法规。欧美一些国家制订了法规。欧美一些国家制订了法规。毒理学自身的发展。毒理学自身的发展。毒理学自身的发展。毒理学自身的发展。二十世纪二十世纪5050年代后毒理学进入快速发展时期年代后毒理学进入快速发展

9、时期毒理学发展简史毒理学发展简史第7页/共110页 毒理学毒理学毒理学毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环肩负着保护人体健康、保护生态环肩负着保护人体健康、保护生态环肩负着保护人体健康、保护生态环境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环进入环境的各类化学品签发护

10、照，又要对进入环进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进行评价境的化学品的危害性进行评价境的化学品的危害性进行评价境的化学品的危害性进行评价。Toxicology is a science for the wellbeing of mankind！第8页/共110页 早期毒理学：早期毒理学：研究不同毒物的使用，着研究不同毒物的使用，着重关注毒物对机体的急性危害或致死作用。重关注毒物对机体的急性危害或致死作用。现代毒理学现代毒理学：研究在特定情况下，机体研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质而产生有害作用接触化学、生物或物理

11、物质而产生有害作用（毒性）的科学。（毒性）的科学。第9页/共110页定性：定性：鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质。鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质。定量：定量：检测导致机体危害检测导致机体危害/毒性的接触环境毒性的接触环境。现代毒理学任务现代毒理学任务第10页/共110页 实验性科学实验性科学:研究毒性物质对机体有害作研究毒性物质对机体有害作用发生发展表观特征和机制、最终结果及用发生发展表观特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用于对外源性物质的安其危险因素，主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。全性评价和危险性评估。毒理学毒理学第11页/共110页 药物毒理学药物毒理学研究范

12、围研究范围 药物在使用过程中，药物在使用过程中，不可避免不可避免地出现地出现不良不良 反应反应的规律与特征归纳、相关机制探索。的规律与特征归纳、相关机制探索。新药临床前安全性评价、临床试验及临床新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。合理用药。第12页/共110页药害事件回顾药害事件回顾1 1、沙立度胺与海豹畸形、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；药物：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；治疗妊娠呕吐；时间时间:1957年上市；年上市；国家国家:前西德、英国等欧洲国家；前西德、英国等欧洲国家；危害：海豹畸形。危害：海豹畸形。第13页/共110页 沙立度胺导致的婴儿海豹肢畸形沙立度胺导

13、致的婴儿海豹肢畸形第14页/共110页药害事件回顾药害事件回顾2、乙烯雌酚与少女阴道癌、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚；药物：乙烯雌酚；治疗：患者母亲，保胎；治疗：患者母亲，保胎；美国：美国：1966-69年（波斯顿妇科医院）；年（波斯顿妇科医院）；危害：少女阴道癌（危害：少女阴道癌（8-25岁）；岁）；迟发性毒性作用。迟发性毒性作用。第15页/共110页药害事件回顾药害事件回顾3、拜斯停与横纹肌溶解症、拜斯停与横纹肌溶解症 药品：西立伐他汀钠片药品：西立伐他汀钠片 治疗：高脂治疗：高脂/胆固醇血症；胆固醇血症；德国拜尔公司，德国拜尔公司，1997年上市；我国年上市；我国2000年年4月

14、进口；月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；危害：横纹肌溶解症，肾损害；FDA于于2001年年8月月8日，我国于日，我国于2001年年8月月9日，禁止使用拜斯停。日，禁止使用拜斯停。第16页/共110页4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；鼻塞；含于多种感冒药中（当时的含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感康泰克、康得、感冒灵胶囊）；冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；危害：出血性脑卒中；FDA于于2000年年11月月6日，我国于日，我国于2000年年11月月14日日撤销一切含撤销一切含PPA的制剂。的制剂。药害事件回顾药害事件回顾

15、第17页/共110页药害事件回顾药害事件回顾5、氨基糖苷类抗生素与耳聋、氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素；药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病；危害：我国聋哑儿童危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占万，药物致聋哑占60%，约，约100万。万。第18页/共110页药害事件回顾药害事件回顾l l 2004 2004年年年年9 9月月月月3030日默沙东宣布将对治疗风湿性关日默沙东宣布将对治疗风湿性关日默沙东宣布将对治疗风湿性关日默沙东宣布将对治疗风湿性关节炎的万络（节炎的万络（节炎的万络（节炎的万络（罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布，rofecoxibr

16、ofecoxib）实施全）实施全）实施全）实施全球召回，原因是发现服用该药物球召回，原因是发现服用该药物球召回，原因是发现服用该药物球召回，原因是发现服用该药物1818个月以上个月以上个月以上个月以上可能会导致心脏病和中风几率升高。可能会导致心脏病和中风几率升高。可能会导致心脏病和中风几率升高。可能会导致心脏病和中风几率升高。l l 20062006年年年年4 4月月月月2222日和日和日和日和2424日，齐齐哈尔第二制药有日，齐齐哈尔第二制药有日，齐齐哈尔第二制药有日，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的限公司生产的限公司生产的限公司生产的亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液,

17、重症肝炎病人重症肝炎病人重症肝炎病人重症肝炎病人中先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至中先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至中先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至中先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至2929日、日、日、日、3030日又出现多例相同症状病人。日又出现多例相同症状病人。日又出现多例相同症状病人。日又出现多例相同症状病人。第19页/共110页 2007 2007年年年年1 1月月月月1212日，互联网出现一个名为日，互联网出现一个名为日，互联网出现一个名为日，互联网出现一个名为“全国紧急全国紧急全国紧急全国紧急封存所有封存所有封存所有封存所有佰易免疫球蛋白佰易免疫球蛋白佰易免疫球蛋白佰易免

18、疫球蛋白！球蛋白出现重大问题！球蛋白出现重大问题！球蛋白出现重大问题！球蛋白出现重大问题！”20072007年年年年1212月月月月1313日发生的默克公司因怀疑在生产过程日发生的默克公司因怀疑在生产过程日发生的默克公司因怀疑在生产过程日发生的默克公司因怀疑在生产过程中受到污染宣布在全球紧急召回中受到污染宣布在全球紧急召回中受到污染宣布在全球紧急召回中受到污染宣布在全球紧急召回1313个批次约个批次约个批次约个批次约100100万万万万支儿童支儿童支儿童支儿童HIBHIB（B B型流感嗜血杆菌）疫苗型流感嗜血杆菌）疫苗型流感嗜血杆菌）疫苗型流感嗜血杆菌）疫苗.药害事件回顾药害事件回顾第20页/

19、共110页 严重的药害事件使人们认识到新严重的药害事件使人们认识到新药临床前药物毒理学研究的重要药临床前药物毒理学研究的重要意义。意义。药物毒理学的性质和任务？药物毒理学的性质和任务？第21页/共110页药物毒理学药物毒理学：研究药物对机体有害作用的科学。研究药物对机体有害作用的科学。1、人类在应用药物防病治病过程中，药物不可、人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；起不可逆损伤或致死作用；2、药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒、药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素

20、的科学；理机制及其危险因素的科学；3、新药上市前的安全性评价和危险性评估新药上市前的安全性评价和危险性评估。第22页/共110页有毒有毒（toxic)：具有产生一种未预料到或（并）具有产生一种未预料到或（并）有害于健康作用的特征。有害于健康作用的特征。毒性毒性（toxicity)：指理化或生物物质对机体产生指理化或生物物质对机体产生的任何有毒（有害）于健康作用的特征。的任何有毒（有害）于健康作用的特征。药物毒理学的相关术语药物毒理学的相关术语第23页/共110页靶部位靶部位（target site)：药物造成损伤的部位。药物造成损伤的部位。毒性靶组织毒性靶组织（target tissue of

21、 toxicity）：）：被药物被药物损伤的组织。损伤的组织。毒性靶器官毒性靶器官（target organ of toxicity)：被药物被药物损伤的器官。损伤的器官。药物毒理学的相关术语药物毒理学的相关术语第24页/共110页直接的毒性作用：直接的毒性作用：药物到达损伤部位。药物到达损伤部位。间接的毒性作用：间接的毒性作用：药物毒性作用首先改变药物毒性作用首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。了机体某些调节功能继而影响其他部位。药物毒理学的相关术语药物毒理学的相关术语第25页/共110页 毒理学的研究任务毒理学的研究任务l l描述性毒理学描述性毒理学描述性毒理学描述性毒理学（des

22、criptive toxicologydescriptive toxicology）：）：）：）：毒效毒效毒效毒效 ：急性，：急性，：急性，：急性，长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）；长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）；长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）；长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）；毒代：吸收、分布、代谢、蓄积毒代：吸收、分布、代谢、蓄积毒代：吸收、分布、代谢、蓄积毒代：吸收、分布、代谢、蓄积 ；毒性作用的量效试验。毒性作用的量效试验。毒性作用的量效试验。毒性作用的量效试验。l l机制毒理学机制毒理学机制毒理学机制毒理学（mechanistic toxicologymechanisti

23、c toxicology）：）：）：）：l l应用毒理学应用毒理学应用毒理学应用毒理学（applied toxicologyapplied toxicology）：）：）：）：药物非临床安全性评价药物非临床安全性评价药物非临床安全性评价药物非临床安全性评价 法医，法医，法医，法医，临床，环境，职业临床，环境，职业临床，环境，职业临床，环境，职业 第26页/共110页毒理学研究内涵毒理学研究内涵(1)验证理化或生物因素对机体有害作用的验证理化或生物因素对机体有害作用的本质本质。(2)评价评价特殊染毒情况特殊染毒情况下下毒性毒性出现的出现的可能可能。第27页/共110页 认识并掌握药物的毒性作用；

24、认识并掌握药物的毒性作用；为临床安全用药提供科学依据；为临床安全用药提供科学依据；在用药过程中避免或减轻这些有毒作用在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。的发生。药物毒理学的基本目的药物毒理学的基本目的第28页/共110页毒物毒物 (toxicant,poison,toxic agent)(toxicant,poison,toxic agent)：通常通常通常通常指指指指人工制造人工制造人工制造人工制造的毒性物质。在日常接触途的毒性物质。在日常接触途的毒性物质。在日常接触途的毒性物质。在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化径和剂量下即能对机体产生损害作用的化径和剂量下即能对机体产

25、生损害作用的化径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物质。学物质。学物质。学物质。二、药物毒性作用类别二、药物毒性作用类别第29页/共110页 毒素毒素(toxin)(toxin)：是是是是活的生物有机体活的生物有机体活的生物有机体活的生物有机体中存中存中存中存在的或在的或在的或在的或向外界释放向外界释放向外界释放向外界释放、分泌分泌分泌分泌的一类具有明的一类具有明的一类具有明的一类具有明显显显显生物活性生物活性生物活性生物活性物质。根据来源可分为动物物质。根据来源可分为动物物质。根据来源可分为动物物质。根据来源可分为动物毒素、植物毒素、微生物毒素三类。毒素、植物毒素、微生物毒素三类。毒素、植

26、物毒素、微生物毒素三类。毒素、植物毒素、微生物毒素三类。第30页/共110页植物毒素植物毒素植物毒素植物毒素(plant toxin)(plant toxin)含苷类植物：强心毒苷、氢氰酸、皂素等含苷类植物：强心毒苷、氢氰酸、皂素等 含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等 含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等 含酚类化合物植物：鱼藤酮含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤毒血藤)儿茶酚儿茶酚(漆树漆树)第31页/共110页通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom)。微生物毒素微生物毒素真菌毒素真菌毒素内

27、毒素内毒素(endotoxin)外毒素外毒素(exotoxin)动物毒素动物毒素蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇爬虫类：毒蜥蜴爬虫类：毒蜥蜴两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类 肉毒鱼类肉毒鱼类海洋生物：大约有海洋生物：大约有4 4万种万种昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等细菌毒素细菌毒素霉菌毒素霉菌毒素第32页/共110页毒物的分类毒物的分类 靶器官（肝靶器官（肝,肾肾,造血系统）造血系统）用途（药物用途（药物,化妆品化妆品,溶剂溶剂,食品添加

28、剂）食品添加剂）来源（动物和植物毒素）来源（动物和植物毒素）毒性作用（致癌毒性作用（致癌,致畸致畸,致突变）致突变）作用机制（巯基抑制剂作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）高铁血红蛋白形成剂）第33页/共110页致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理用药治病治病Pharmaceutical ToxicologyPharmacology药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑第34页/共110页 治疗量时通常不产生；治疗量时通常不产生；治疗量时通常不产生；治疗量时通常不产生；最小中毒量最小中毒量最小中毒量最小中毒量 用量过用量过用量过用量过高高高高；用药时间过用药时间过用药时

29、间过用药时间过长长长长；用药者本身为用药者本身为用药者本身为用药者本身为过敏体质过敏体质过敏体质过敏体质；遗传异常遗传异常遗传异常遗传异常。药物中毒的特征药物中毒的特征第35页/共110页 药物本身的理化性质；药物本身的理化性质；药物本身的理化性质；药物本身的理化性质；给药情况：途径、频率等；给药情况：途径、频率等；给药情况：途径、频率等；给药情况：途径、频率等；如何被机体代谢：体内滞留时间如何被机体代谢：体内滞留时间如何被机体代谢：体内滞留时间如何被机体代谢：体内滞留时间。即影响靶组织药物浓度的因素。即影响靶组织药物浓度的因素。即影响靶组织药物浓度的因素。即影响靶组织药物浓度的因素。药物毒性

30、的重要相关因素药物毒性的重要相关因素第36页/共110页量反应量反应量效关系量效关系（dose-effect relationship）：）：药药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例。物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例。量反应量反应（graded response）：）：毒性效应的毒性效应的强弱呈连续增减的量变。例：心率快慢、强弱呈连续增减的量变。例：心率快慢、粒细胞数多少、血压升降等。可用具体的粒细胞数多少、血压升降等。可用具体的数字或最大反应的百分率表示。数字或最大反应的百分率表示。第37页/共110页 S型曲线型曲线：毒性效应毒性效应(纵纵)和对数浓度和对数浓度(横横)作图；作图；中段

31、斜率中段斜率陡陡毒性效应毒性效应剧烈剧烈；中段斜率中段斜率平坦平坦毒性效应毒性效应缓和缓和。量反应量反应第38页/共110页 质反应质反应（quantal response or all-or-none response）：）：毒性效应以全或无、阴性或阳性等毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。不惊厥。必须用多个动物或标本进行实验，毒性效应必须用多个动物或标本进行实验，毒性效应的强弱以阳性率表示。的强弱以阳性率表示。质反应质反应第39页/共110页质反应质反应S S型曲线型曲线：累加阳性率累加阳性率(纵纵)与对数剂

32、量或与对数剂量或浓度浓度(横横)作图；可以看出半数效应浓度或作图；可以看出半数效应浓度或剂量。剂量。第40页/共110页半数致死量半数致死量（median lethal dose,LD50）：）：能引起能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。的动物死亡的浓度或剂量。半数有效量半数有效量（median effective dose,ED50）：）：能引能引起起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。质反应质反应治疗指数治疗指数（therapeutic index,TI）：）：TI=LD50/ED50用以表示药物的安全性。用以表示药物的安全性。第41页/共11

33、0页 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以治疗指数评价药物的安全性并不可靠。以治疗指数评价药物的安全性并不可靠。安全范围安全范围（margin of safety）：）：ED95LD5（或（或ED99LD1）之间的距离。值越大越安全。）之间的距离。值越大越安全。安全范围安全范围第42页/共110页 药物毒性作用与药物不良反应药物毒性作用与药物不良反应药物不良反应药物不良反应（adverse reaction)：符合适应符合适应症且在常用剂量下，出现不符合用药目的并症且在常用剂量下，出现不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。为病人带来不适或痛苦

34、的有害反应。包括：副反应、毒性反应（含特殊毒性）、包括：副反应、毒性反应（含特殊毒性）、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应。应。第43页/共110页 药物毒性作用与药物不良反应药物毒性作用与药物不良反应药物毒性作用：药物毒性作用：除上述特定用药情况出现的除上述特定用药情况出现的不良反应外，还包括误用、滥用和不正当目不良反应外，还包括误用、滥用和不正当目的使用时出现的对机体损伤作用。的使用时出现的对机体损伤作用。药物毒性作用药物毒性作用药物不良反应药物不良反应第44页/共110页 药物的毒性作用药物的毒性作用 药物本身药物本身固有固有的，在的，在剂量过

35、大剂量过大或或蓄积过多蓄积过多时对靶组织（器官）呈现的危害性反应。时对靶组织（器官）呈现的危害性反应。通过临床前研究（安全性评价）和临床研通过临床前研究（安全性评价）和临床研究，究，通常通常可以预知可以预知，但，但不一定可避免不一定可避免。变态反应和特异质反应也归属于药物毒性变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。作用。第45页/共110页药源性疾病药源性疾病（drug induced disease）：）：以药以药物为致病因子引起人体功能或组织结构损物为致病因子引起人体功能或组织结构损伤，并具有相应的临床症状和体征的疾病。伤，并具有相应的临床症状和体征的疾病。如：庆大霉素引起的神经性耳聋，

36、如：庆大霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。肼屈嗪引起的红斑狼疮。药源性疾病药源性疾病第46页/共110页从临床应用角度可将药物毒性作用分为以下几种：从临床应用角度可将药物毒性作用分为以下几种：变态反应（变态反应（allergic reaction）毒性反应（毒性反应（toxic reaction）致癌性（致癌性（carcinogenesis）生殖毒性和发育毒性（生殖毒性和发育毒性（reproductive and developmental toxicity）致突变与遗传毒性（致突变与遗传毒性（mutagenesis and genetic toxicity）特异质反应（特异质反应（

37、idiosyncrasy）药物毒性作用类别药物毒性作用类别第47页/共110页机体对药物的不正常免疫反应，非肽类机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(hypersensitive reaction)。特点特点：因药因人而异，因药因人而异，与药物效应及剂量与药物效应及剂量无关无关，用药理拮抗药解救无效。，用药理拮抗药解救无效。变态反应变态反应（allergic reaction）第48页/共110页变态反应变态反应（allergic reaction）皮疹皮疹

38、过敏性紫癜过敏性紫癜第49页/共110页反应反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、造血皮疹、皮炎、支气管哮喘、造血系统抑制、肝肾功能损害、过敏性休克，系统抑制、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。严重的可致死。过敏物质过敏物质：药物本身或代谢物或杂质药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。青霉烯酸有关。现用现配。变态反应变态反应（allergic reaction）第50页/共110页皮肤过敏试验皮肤过敏试验：有作用，但有局限。询有作用，但有局限。询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。问过敏史。慎用易引起变态反应的药物

39、。新药临床研究：新药临床研究：可以发现一些有变态反可以发现一些有变态反应的药物，但由于种属差别，有局限性。应的药物，但由于种属差别，有局限性。常选常选豚鼠豚鼠作实验动物。作实验动物。变态反应变态反应（allergic reaction）第51页/共110页 在在治疗剂量治疗剂量下下不出现不出现，仅在剂量，仅在剂量过大过大、用、用药药时间过长时间过长或体内药物或体内药物蓄积过多蓄积过多时才出现时才出现的反应。的反应。例：利福平（肝脏）例：利福平（肝脏）一般是一般是可以预知可以预知的，是的，是应该避免应该避免的。的。毒性反应毒性反应(toxic reaction)第52页/共110页急性毒性损害急

40、性毒性损害：循环、呼吸及神经循环、呼吸及神经慢性毒性损害：慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：新药临床前评价的作用：急性毒性试验：急性毒性试验：治疗指数、动物死亡前症状；治疗指数、动物死亡前症状；对机体的可能损害；对机体的可能损害；长期毒性试验：长期毒性试验：靶器官、损伤程度及其可逆性。靶器官、损伤程度及其可逆性。毒性反应毒性反应(toxic reaction)第53页/共110页洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥

41、英钠）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（抗高血压药（受体阻断剂）受体阻断剂）治疗指数小的几类药物治疗指数小的几类药物第54页/共110页属于属于长期用药长期用药产生的毒性：产生的毒性：可以是迟发效应可以是迟发效应：20-30年年参见第参见第21页页 图图1-4 致癌性致癌性（carcinogenesis）遗传毒性损伤遗传毒性损伤非遗传毒性损伤非遗传毒性损伤致癌致癌己烯雌酚己烯雌酚胚胎胚胎阴道癌阴道癌第55页/共110页 致癌性致癌性（carcinogenesis）已被列入致癌物或能致癌物的有：已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环

42、磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、已有致癌报道：已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。第56页/共110页 生殖毒性和发育毒性生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性发育毒性：特指

43、孕期用药，关注药物对胚胎的影特指孕期用药，关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。响，特别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：多代生殖毒性评价：药物对子代生殖系统的影响。药物对子代生殖系统的影响。第57页/共110页 致突变与遗传毒性致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity)药物损伤人类遗传物质而发生突变作用，药物损伤人类遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身及后代的影响。产生对人类本身及后代的影响。染色体畸变（数目及形态）；染色体畸变（数目及形态）；遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）。遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）。第58页/共110页突变的

44、后果突变的后果损伤细胞损伤细胞 死亡死亡DNA损伤损伤血液系统疾血液系统疾病病 癌变、畸变癌变、畸变损伤细胞损伤细胞成活成活第59页/共110页特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）用药者有用药者有先天性遗传异常先天性遗传异常，对某些药物反应特别，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。敏感，出现的反应性质可能与常人不同。特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。药理拮抗药解救可能有效。度与剂量成比例。药理拮抗药解救可能有效。药理遗传异常所致，药理遗传异常所致，抗疟药伯氨喹引起葡萄糖抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷

45、酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白症。磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白症。第60页/共110页速发性毒性作用速发性毒性作用（immediate toxicity）：）：治疗过治疗过程中，给药后不久出现的。程中，给药后不久出现的。迟发性毒性作用迟发性毒性作用（delayed toxicity）：）：给药后很给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。久才出现的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应可逆性毒性效应（reversible toxic effects）：）：停停药或减量后可以逐渐减轻消失。药或减量后可以逐渐减轻消失。不可逆性毒性效应不可逆性毒性效应（irreversible toxic effe

46、cts）：）：一旦出现，就不可逆转。一旦出现，就不可逆转。第61页/共110页局部毒性作用局部毒性作用（local toxicity）：）：仅在首次接触的仅在首次接触的局部产生毒性效应。局部产生毒性效应。全身毒性作用全身毒性作用（systemic toxicity）：）：药物被吸收进药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。入循环分布于全身产生效应。并非对全身器官组织都具有相似的效应，通常并非对全身器官组织都具有相似的效应，通常只对只对12种靶组织产生毒性效应，且毒性程度也可种靶组织产生毒性效应，且毒性程度也可不同。不同。第62页/共110页第二节第二节 药物毒性作用机制药物毒性作用机制第63页/

47、共110页到达到达 细胞功能细胞功能紊乱、损伤紊乱、损伤修复紊乱修复紊乱毒物毒物1234毒毒性性作作用用与靶分子与靶分子相互作用相互作用药药物物毒毒性性作作用用发发展展的的潜潜在在阶阶段段第64页/共110页终毒物终毒物（ultimate toxicant）与内源性靶分子起作用，并与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性导致结构或功能改变的毒性作用化学物质作用化学物质。原型药物，药物代谢产物或原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活药物在生物转化中产生的活性氧和活性氮。性氧和活性氮。一、从给药部位到靶组织一、从给药部位到靶组织1423毒物毒物毒毒性性作作用用第65页/共110页

48、药物毒性作用强度：药物毒性作用强度：取决于终毒物在作用取决于终毒物在作用部位的浓度及其持续时间。部位的浓度及其持续时间。靶分子部位终毒物浓度靶分子部位终毒物浓度：取决于靶位增加取决于靶位增加或减少的相对动态过程。或减少的相对动态过程。终毒物在靶位的蓄积终毒物在靶位的蓄积：取决于其在作用部取决于其在作用部位的吸收、分布、再吸收和代谢活化。位的吸收、分布、再吸收和代谢活化。第66页/共110页二、终毒物与靶分子的反应二、终毒物与靶分子的反应毒物毒物1243毒毒性性作作用用ABC到达到达与靶分子与靶分子相互作用相互作用 细胞功能细胞功能紊乱、损伤紊乱、损伤修复紊乱修复紊乱第67页/共110页反应类型

49、反应类型非共价键结合非共价键结合共价键结合共价键结合去氢反映去氢反映电子转移电子转移酶反应酶反应靶分子属性靶分子属性反应性反应性易感性易感性关键功能关键功能结果结果功能紊乱功能紊乱结构破坏结构破坏新抗原生成新抗原生成终终毒毒物物与与靶靶分分子子反反应应：毒毒性性发发展展继继发发步步骤骤终毒物终毒物靶分子靶分子第68页/共110页1 1、非共价键结合：、非共价键结合：氢键和离子键形成；氢键和离子键形成；终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；某些酶相互作用；士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断）阻断），佛波醇酯

50、与蛋白激酶，佛波醇酯与蛋白激酶C结合；结合；键能相对低，通常是可逆的。键能相对低，通常是可逆的。（一）毒性反应类型（一）毒性反应类型第69页/共110页2 2、共价键结合：、共价键结合：从根本上改变生物大分子；从根本上改变生物大分子；具有不可逆性具有不可逆性；药物毒理学上意义重要。；药物毒理学上意义重要。（一）毒性反应类型（一）毒性反应类型第70页/共110页（一）毒性反应类型（一）毒性反应类型R-SHR-S-S-R or R-SOH3 3、氢键吸引：、氢键吸引：CH2羰基羰基+胺类胺类与与DNA或其他蛋白或其他蛋白 形成交叉联接形成交叉联接DNA脱氧核糖脱氧核糖C-4-基基水解后链断裂水解后