姜红中国药典XXXX版抗生素品种增修订概况39484.pptx

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1、中国药典中国药典20102010版抗生素品种增修订概况版抗生素品种增修订概况湖北省食品药品监督检验研究院湖北省食品药品监督检验研究院 姜红姜红2010年年5月月26日日o抗生素品种收载概况抗生素品种收载概况o标准制定的思路特点标准制定的思路特点o增修订要点分类简介增修订要点分类简介o下版药典的关注要点下版药典的关注要点抗生素品种收载概况抗生素品种收载概况品种品种原料原料新增新增制制剂剂新增新增总总数数新增新增-内内酰酰胺胺类类头孢头孢菌素菌素类类272711114848191975753030青霉素青霉素类类与与酶酶抑制抑制剂剂20203 328286 648489 9碳青碳青酶酶烯类烯类及及

2、单环单环-内内酰酰胺胺类类2 21 12 21 14 42 2大大环环内内酯类酯类13132 235354 448486 6氨基糖苷氨基糖苷类类131325251 138381 1四四环环素素类类6 612121818利福霉素利福霉素类类1 17 78 8林可霉素林可霉素类类2 24 46 6酰酰胺醇胺醇类类4 411111515多多肽类肽类与与肽类肽类4 42 24 42 28 84 4抗真菌抗真菌类类3 33 36 6抗抗肿肿瘤抗生素瘤抗生素类类6 62 26 61 112123 3磷霉素磷霉素类类3 35 58 8其他抗生素其他抗生素3 34 47 7喹诺酮类喹诺酮类12123 3343

3、45 546468 8总计总计119119242422822839393473476363抗抗抗抗生生生生素素素素品品品品种种种种收收收收载载载载概概概概况况况况o临床应用广、销售额居前列o临床不良反应、不良事件比例高o稳定性差on基于以上特点，对抗生素药品的质量控制尤为注重标准制定的思路特点标准制定的思路特点o杂质控制理念的飞跃杂质控制理念的飞跃o对抗生素中微量毒性杂质的控制水平显著提高重对抗生素中微量毒性杂质的控制水平显著提高重视视o对多组分抗生素中小组分和无效组分的控制对多组分抗生素中小组分和无效组分的控制o加强了对制剂中防腐剂的控制加强了对制剂中防腐剂的控制o实现了无菌检查的各论化实现

4、了无菌检查的各论化o抗生素效价测定杯碟法和浊度法并举抗生素效价测定杯碟法和浊度法并举o对难溶药物颗粒剂对难溶药物颗粒剂/干混悬剂的溶出度进行控制干混悬剂的溶出度进行控制n最终落脚在保障安全性、有效性、可控性上最终落脚在保障安全性、有效性、可控性上1、杂质控制理念的飞跃、杂质控制理念的飞跃n纯度控制纯度控制o1986年以前年以前o经典化学法经典化学法n杂质控制杂质控制o90年代初期年代初期n杂质谱控制杂质谱控制o90年代后期年代后期n对药品杂质谱的控制，系要求药品中的杂质种类和含量均不能有太大的改变，特别是那些可能与毒付反应密切相关的杂质。在药品标准中主要体现在o要求采用的分析方法不仅能分离出样

5、品中实际存在的杂质，而且能分离出各类潜在的杂质；o对分离出的主要杂质能进行定性，并根据其来源和生理活性制定不同的质控限度。n修订后的标准，不仅对几乎所有的品种（包括原料和制剂）均采用HPLC方法，多数采用梯度洗脱实现了对有关物质的控制；且对-内酰胺抗生素、喹诺酮抗生素、大环内酯类和氨基糖苷类抗生素等已经报道的各类杂质，采用杂质对照品、混合杂质对照品，结合相对保留时间、LC-MS等方法，在HPLC色谱图中进行了归属，并制定了相应的质控限度，其中数十种杂质已经通过杂质对照品等方法实现了单独控制。2005版药典方法版药典方法2010版药典方法版药典方法质控方法的有效性质控方法的有效性_氨苄西林钠氨苄

6、西林钠/舒巴坦钠有关物质分析方法舒巴坦钠有关物质分析方法o有关物质分析杂质的定位与定量有关物质分析杂质的定位与定量n充分利用文献结果，采用色谱相关光谱法将充分利用文献结果，采用色谱相关光谱法将文献中杂质结构与质控方法中的杂质峰相关文献中杂质结构与质控方法中的杂质峰相关联，确定杂质峰的结构；联，确定杂质峰的结构；n建立混合杂质对照品，并在常规分析中定位建立混合杂质对照品，并在常规分析中定位杂质峰；杂质峰；n利用主成份对照法分析杂质的相对含量利用主成份对照法分析杂质的相对含量n利用杂质的响应因子确定杂质的绝对含量利用杂质的响应因子确定杂质的绝对含量2、对抗生素中微量毒性杂质控制提升、对抗生素中微量

7、毒性杂质控制提升n高聚物检查o中国药典2005版已经对多个青霉素、头孢菌素中的高分子杂质的含量被控制。所采用的质控方法均为葡聚糖凝胶Sephadex G10凝胶色谱系统 n残留溶剂检查o高聚物检查原方法的不足：Sephadex G-10凝胶色谱柱效低、分离效果差等缺点逐步暴露，主要表现为 n不能有效分离不同聚合度的-内酰胺抗生素聚合物，且易受开环物等小分子杂质的干扰；n受制剂中辅料的干扰，无法测定-内酰胺抗生素颗粒剂、干混悬剂中的高聚物；n常用的-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸钾和舒巴坦钠）的出峰未知与-内酰胺抗生素聚合物系统，因此也无法测定-内酰胺抗生素复方制剂中的聚合物；n对不溶解于水的-内酰胺

8、酯（如头孢呋新酯、头孢泊肟酯等）无法测定；n无法分离碳青霉烯类-内酰胺抗生素中的聚合物。n分析时间长。o在中国药典2010版中，虽然有多个内酰胺抗生素仍采用葡聚糖凝胶Sephadex G10色谱系统控制其聚合物含量，但高效凝胶TSK2000色谱系统已经成功地用于控制头孢地嗪钠的聚合物控制，为高效凝胶色谱系统的应用迈出了第一步。o中国药典2010版中“利用指针性杂质控制-内酰胺抗生素聚合物”，通过对阿莫西林钠、氨苄西林钠、阿莫西林钠/克拉维酸钾、氨苄西林钠/舒巴坦钠及其制剂中二聚体的控制，也成功地解决了-内酰胺抗生素复方制剂、部分阿莫西林颗粒剂等在Sephadex G10凝胶色谱系统中受严重干扰

9、品种的聚合物控制问题。o残留溶剂控制nICH将药品生产及纯化过程中常用的69种有机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为四类，并制定了限度标准。当生产工艺中用到这些溶剂时应对其残留量进行控制，以符合产品规范、GMP或其它基本的质量要求。中国药典2005版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与ICH的要求完全一致，但仅在附录中作为原则性要求。n在中国药典2010版中，几乎所有的抗生素原料药，在各论项下均按其生产工艺制定了严格的残留溶剂检查；o实际工作中常见的问题n方法的多样性n相同的品种残留溶剂变化大n基质效应n共出峰和降解峰n残留溶剂检测方法进行了相应的调整：o改变了残留溶剂测定的习惯步骤.首先对样

10、品中存在的残留溶剂进行定性，再根据检出对象配制相应当对照品溶液，避免了配制对照品溶液的烦琐，特别适合小批次、残留溶剂种类较少的具体样品的测定。例如头孢曲松钠，虽然标准中要求控制11种残留溶剂，如实际测定中只检测到丙酮一种溶剂，则只需配制含有丙酮的对照品溶液即可，无需再配制含11种有机溶剂的对照品溶液，大大简化了残留溶剂检测过程中最为繁琐的对照品溶液的配制过程，提高了检测的效率。n残留溶剂在检测方法上也进行了相应的调整：o采用RART对样品中存在的残留溶剂进行定性。虽然在没有对照品的情况下利用相对保留时间（relative retention time，RRT）定性是气相色谱分析中常用的定性方法

11、，但此时要求色谱系统中的各种参数均要保持稳定。通过研究发现，利用甲烷测定色谱系统的t0，用溶质峰的调整相对保留时间（RART）代替传统的相对保留时间（RRT）进行定性，由于调整相对保留时间只受柱温和固定相性质的影响，可以避免实验中其它色谱参数如载气流速、柱尺寸等的变化对定性的影响。故采用RART对样品中存在的残留溶剂进行定性。n残留溶剂在检测方法上也进行了相应的调整：o采用标准加入法测定。由于药物结构的多样性和残留溶剂与药物相互作用的不可预见性，多数抗生素品种采用了标准加入法定量，不仅避免了样品基质效应的影响，也回避了溶剂筛选的复杂过程，且可以得到更为准确的定量结果。规则1:如何排除共出峰的干

12、扰 对残留溶剂测定不符合规定的样品，采用极性不同的色谱系统进行验证，可有效的排除共出峰的干扰。如何排除热降解峰的干扰如何排除热降解峰的干扰规则2:改变顶空温度可以确定顶空条件下样品是否可能产生热降解干扰物。规则3:分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生相应的醇。如何排除基质效应的影响规则4:标准加入法可以有效地排除基质效应的影响；当标准加入法结果与内标法结果系统偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方法存在明显的基质效应。如何选择定量方式 规则5:药物中有机溶剂残留量的测定通常属于微量或痕量分析，定量时通常不采用外标法，而采用定量精度更高的内标法或标准加入法。当内标法与标准加入法的测定结果不一致时

13、，以标准加入法的结果为准。药品溶解性的影响 规则6:当样品在溶解介质中未溶解时，测定结果通常偏低且精密度差。规则7:当方法的回收率超出80-120%时，提示溶解介质不宜作为该药品残留溶剂测定的溶剂，应改换其它介质重新实验。溶剂介质的影响溶剂介质的影响溶剂介质的影响溶剂介质的影响总结：o目前中国不仅接受了ICH对化学药品中残留溶剂控制的理念，而且结合中国国情，建立了适合于中国国情的残留溶剂控制方法。3、多组分抗生素中小组分和无效组分的控制从严、多组分抗生素中小组分和无效组分的控制从严n庆大霉素及其制剂，不仅要求控制C组分的含量，且对其中的小诺霉素、西索米星和其它未知组分的含量均分别加以控制n对麦

14、白霉素不仅要求控制麦迪霉素A1应不低于48%，吉他霉素A6应不低于12%，且要求麦迪霉素及吉他霉素A系列组分（A1、A2、A4、A6、A8）之和应不低于70%，进而对未知和无效组分实现控制；n对大环内酯、氨基糖苷类抗生素品种中的主组分、无效、未知组分也均分别实现了控制。对其中诸组分的定位，均采用混合标准品结合标准图谱加以实现。4、加强了对制剂中防腐剂的控制、加强了对制剂中防腐剂的控制o对药物本身不具有充分抗菌活性的水溶液制剂，通常需要添加适宜的抑菌剂（防腐剂），以防止制剂在正常贮藏和使用过程中可能发生的微生物污染，尤其是对多剂量包装的制剂，避免因药物微生物污染及变质而对患者造成伤害。对抗生素滴

15、眼剂，虽然其本身具有一定的抗菌作用，但由于抗菌谱的限值，通常也需要添加防腐剂。但所有的抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量。且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。o中国药典2010版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，抗生素专业委员会要求，对处方中含防腐剂等辅料的滴眼剂应控制其种类及含量，并参照USP等国外药典将其含量控制为其处方量的80120。新修订的抗生素滴眼剂如氯霉素滴眼剂、妥

16、布霉素滴眼剂等品种中，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯扎溴铵等抑菌剂均采用HPLC法加以了控制。（d）各防腐剂及杂质对照和防腐剂混合溶液的色谱图各防腐剂及杂质对照和防腐剂混合溶液的色谱图（1 1：对羟基苯甲酸甲酯；：对羟基苯甲酸甲酯；2 2：对羟基苯甲酸乙酯；：对羟基苯甲酸乙酯；3 3：对羟基苯甲酸丙酯；：对羟基苯甲酸丙酯；4 4：氯霉素二醇物；：氯霉素二醇物；5 5：对硝基苯甲醛；：对硝基苯甲醛；6 6：氯霉素）：氯霉素）5、实现了无菌检查的各论化、实现了无菌检查的各论化n个性化的重要性o药品无菌检查是注射剂质量控制的重要部分之一，注射剂一旦受到微生物的污染，将对患者

17、造成感染，甚至威胁到生命安全。为保证临床应用的安全性，目前各国药典对药品注射剂的无菌性均有具体的要求，抗生素注射剂亦应符合药典无菌检查法的一般规定。o对具有抗菌活性的药品注射剂进行无菌检查，通常要利用薄膜过滤法去除药物的抗菌活性，并通过验证实验确证抗菌活性去除的是否彻底，以保证检验以保证检验结果的有效性。结果的有效性。n中国药典中国药典2010版无菌项起草要求版无菌项起草要求o针对具体抗菌药物抗菌谱和抗菌活性的差异，结合中国药典中规定的常用验证菌株，选择最敏感菌株作为阳性对照；如针对头孢菌素的抗菌谱，第一代注射用头孢菌素选择金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)CMCC(

18、B)26 003，第三代头孢菌素选择大肠埃希菌（Escherichia coli）CMCC(F)44102，第二代和第四代头孢菌素选择金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌作为阳性对照菌。o利用阳性对照菌建立该品种SOP，确定样品的最佳溶解方式、最佳冲洗液、冲洗方式等操作关键点；并将上述内容按统一要求写入到每一个具体各论中，以方便今后的检验工作。中国药典2010版中抗生素注射剂的无菌检查已经全部实现了各论化。n避免了由于方法而导致的假阳性和假阴性现象6、抗生素效价测定杯碟法和浊度法并举、抗生素效价测定杯碟法和浊度法并举n在中国药典2005版中，仅有庆大霉素一个品种同时收载了杯碟法和浊度法，但在中国药典20

19、10版中，几乎所有的抗生素效价测定法，均同时收载了杯碟法和浊度法两种方法。随着大量单组分抗生素采用HPLC法测定含量，比浊法将成为多组分抗生素效价测定的主流。虽然目前2010版各论中未明确要求采用何种方法实验，但当遇到仲裁样品，特别是多组分抗生素的仲裁样品时，显然浊度法的结果更为可靠。7、对难溶药物颗粒剂、对难溶药物颗粒剂/干混悬剂的溶出度干混悬剂的溶出度进行控制进行控制n在中国药典2010版的增修订过程中，各起草单位对各类抗生素颗粒剂、干混悬剂的溶出度与片剂、胶囊剂的溶出度进行了比较。n对难溶药物如罗红霉素、头孢泊肟酯等品种的颗粒剂、干混悬剂均设立了溶出度检查；n对部分在片剂、胶囊剂溶出介质

20、中极易溶（10min内溶出度大于80）的品种，如阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾等颗粒剂、干混悬剂，认为不必专门对其溶出度进行控制。既有效地控制了药品的质量，有最大程度的简化了质控项目。增修订要点分类简介增修订要点分类简介o.-内酰胺类抗生素增修订要点内酰胺类抗生素增修订要点n有关物质检查方法与国外药典基本一致，在分离有关物质检查方法与国外药典基本一致，在分离度试验中根据实际情况进行修改，更有利方法的度试验中根据实际情况进行修改，更有利方法的可操作性。可操作性。n有很多品种采用有很多品种采用HPLCHPLC梯度洗脱法测定有关物质，梯度洗脱法测定有关物质，如：头孢地尼，头孢唑林钠，拉氧头孢钠如：头

21、孢地尼，头孢唑林钠，拉氧头孢钠,阿莫阿莫西林及其复方制剂，氨苄西林等。西林及其复方制剂，氨苄西林等。o大环内酯类增修订要点大环内酯类增修订要点n经对几种经对几种HPLCHPLC方法比较后，采用同一方法比较后，采用同一HPLCHPLC法检查红霉素与其衍生物以及制剂法检查红霉素与其衍生物以及制剂中红霉素中红霉素A A、B B、C C及有关物质。有利于同及有关物质。有利于同类品种间质量的比较。类品种间质量的比较。o四环素类增修订要点四环素类增修订要点 n统一了该品种有关物质与含量测定的统一了该品种有关物质与含量测定的HPLCHPLC法法色谱条件，与色谱条件，与20052005年版方法比较有较大改进。

22、年版方法比较有较大改进。检出的杂质与检出的杂质与EP6.0EP6.0规定的杂质有相关性。规定的杂质有相关性。并根据国内产品实际情况，制定合理的限度。并根据国内产品实际情况，制定合理的限度。o氨基糖苷类增修订要点氨基糖苷类增修订要点n用用HPLC-ELSDHPLC-ELSD替代替代TLCTLC检查有关物质与组分，提检查有关物质与组分，提高检测灵敏度；同时可用该方法测定硫酸盐高检测灵敏度；同时可用该方法测定硫酸盐（SOSO4 4）的含量。）的含量。o 喹诺酮类抗生素的增修订要点喹诺酮类抗生素的增修订要点n有关物质检查，有关物质检查，EPEP、BPBP、USPUSP均采用均采用TLCTLC、HPLC

23、HPLC两种方法进行两种方法进行控制。控制。n本版药典提出用本版药典提出用HPLCHPLC在主峰洗脱后梯度洗脱的方法，将在主峰洗脱后梯度洗脱的方法，将EPEP用用TLCTLC、HPLCHPLC两种方法检测的杂质在同一两种方法检测的杂质在同一HPLCHPLC系统中检测系统中检测.n同时根据各杂质最大吸收波长的不同，用双波长检测同时根据各杂质最大吸收波长的不同，用双波长检测n对照品外标法与自身对照加校正因子与不加校正因子法同时对照品外标法与自身对照加校正因子与不加校正因子法同时并列。杂质并列。杂质A A用用HPLCHPLC检测检测,灵敏度与正确性均优于灵敏度与正确性均优于TLCTLC法。使法。使该

24、类品种标准的技术含量高于国外药典标准。该类品种标准的技术含量高于国外药典标准。下版药典的关注要点下版药典的关注要点o下一版药典抗生素拟开展的研究性工作n2010年全国评价性抽验抗生素品种质量标准研究o克林霉素磷酸酯、链霉素、派拉西林、氟康唑、磷霉素（钠）、诺氟沙星、阿莫西林克拉维酸、利福平、青霉素、阿米卡星、苯唑西林、红霉素、头孢他定、庆大霉素、甲磺酸帕珠沙星、林克霉素注射液o20082009年国家评价抽验o下一版药典抗生素拟开展的研究性工作n色谱柱参数与分析方法的相关性研究n氨基糖苷类单组分抗生素效价与含量的量之统一研究o阿米卡星o链霉素o依替米星o奈替米星o小诺霉素o西索米星o下一版药典抗

25、生素拟开展的研究性工作n高效凝胶色谱法分析-内酰胺类抗生素的高分内酰胺类抗生素的高分子杂质子杂质n色谱相关光谱法对混合杂质对照品进行研究n按抗生素分类建立残留溶剂检测方法o下一版药典微生物拟开展的研究性工作n药品微生物检查方法验证结果汇编n红外光谱（FTIR)在药品微生物检验及控制中的应用研究n全国药品微生物应急检验体系建设THANK YOUTHANK YOU谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH