-慢性粒细胞白血病诊断分型及其治疗进展课件.ppt

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1、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病诊诊 断断 分分 型型 及及 其其 治治 疗疗 进进 展展中国人民解放军血液病中心中国人民解放军血液病中心作者简介作者简介 孟凡义，现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、孟凡义，现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、孟凡义，现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、孟凡义，现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、教授、主任医师，博士生导师，兼职美国血液学会会教授、主任医师，博士生导师，兼职美国血液学会会教授、主任医师，博士生导师，兼职美国血液学会会教授、主任医师，博士生导师，兼职美国血液学会会员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程员、全军血液学会副主任

2、委员、中国干细胞组织工程员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病员。担任中华临床杂志、中

3、华实用医学杂志、白血病员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病杂志等杂志等杂志等杂志等6 6家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金，家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金，家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金，家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金，成果鉴定专家多个。成果鉴定专家多个。成果鉴定专家多个。成果鉴定专家多个。主要研究方向：白血病的诊断治疗和造血干细胞主要研究方向：白血病的诊断治疗和造血干细胞主要研究方向：白血病的诊断治疗和造血干细胞主要研究方向：白血病的诊断治疗和造血干细胞基础与临床应用。发表论文基础与临床应用。发表论文基础与临床应用。发表论文基础与临床应用。发表论

4、文8080余篇，获军队科技进步余篇，获军队科技进步余篇，获军队科技进步余篇，获军队科技进步二等奖二等奖二等奖二等奖2 2项，三等奖项，三等奖项，三等奖项，三等奖7 7项，负责国家省级课题项，负责国家省级课题项，负责国家省级课题项，负责国家省级课题6 6项，研究项，研究项，研究项，研究经费达经费达经费达经费达100100万元。万元。万元。万元。CGL的一般介绍的一般介绍l l占成人白血病的占成人白血病的占成人白血病的占成人白血病的10-2010-20 占白血病的第占白血病的第占白血病的第占白血病的第3 3位位位位 占占占占CLCL的的的的9090l l发病率发病率发病率发病率1-2/101-2/

5、105 5人口人口人口人口l l男男男男:女女女女1.8:11.8:1l l随年龄增大发病率随年龄增大发病率随年龄增大发病率随年龄增大发病率，中位年龄，中位年龄，中位年龄，中位年龄50-6050-60病因病因l l射线：离子射线：长期接触小剂量射线：离子射线：长期接触小剂量射线：离子射线：长期接触小剂量射线：离子射线：长期接触小剂量 r r射线：射线：射线：射线：广岛、长崎广岛、长崎广岛、长崎广岛、长崎原子弹原子弹原子弹原子弹 发病率高发病率高发病率高发病率高30301717倍，倍，倍，倍，1-1.51-1.5年上升，年上升，年上升，年上升，7 7年后达高峰，年后达高峰，年后达高峰，年后达高峰

6、，1414年年年年后还有影响。后还有影响。后还有影响。后还有影响。波黑战争：波黑战争：波黑战争：波黑战争：贫铀弹贫铀弹贫铀弹贫铀弹3.13.1万枚，婴儿万枚，婴儿万枚，婴儿万枚，婴儿白血病比海弯高白血病比海弯高白血病比海弯高白血病比海弯高4.64.6倍，倍，倍，倍，7272天内维和士兵中高达天内维和士兵中高达天内维和士兵中高达天内维和士兵中高达3 35 5倍。倍。倍。倍。自身免疫功能自身免疫功能自身免疫功能自身免疫功能病理机制与临床病理机制与临床Ph+Ph+白血病：白血病：白血病：白血病：ALL:ALL:成人：成人：成人：成人：15-30%15-30%儿童：儿童：儿童：儿童：5%5%ANLLA

7、NLL：2-5%2-5%CMLCML：95%95%P190 bcr/ablP190 bcr/abl占占占占50%50%P190 bcr/ablP190 bcr/abl占占占占80%80%P210 bcr/ablP210 bcr/abl占占占占95%95%，AML5%AML5%P230 bcr/ablP230 bcr/abl见于少部分见于少部分见于少部分见于少部分CMLCMLWith Tyrosine kinase activityMyeloproliferative、apoptosis CMLN Eng1 J med 2001CGL的实验特征的实验特征lPB WBC（20-500109/L）幼

8、粒、幼红、嗜酸嗜硷、幼粒、幼红、嗜酸嗜硷、N-ALP（-）/（BP时时）Hb正常正常/，Plt50%，CP期期100 109/L罕罕见。见。lBM M/E=10-15:1，粒系分类，粒系分类 PB，巨核，巨核（CP），骨），骨纤。纤。l遗传学遗传学 CP：t(9;22)(q34;q11)占占90%AP、BP期可见复合性染色体期可见复合性染色体 非典型非典型Ph1易位（易位（9号染色体以外）占号染色体以外）占8%bcr/abl 阳性阳性CMLCML的分型进展与的分型进展与CGLCGL的关系的关系CML分型分型(FAB(FAB根据血液细胞形态学和分子生物学分型根据血液细胞形态学和分子生物学分型根据

9、血液细胞形态学和分子生物学分型根据血液细胞形态学和分子生物学分型)l l典型的典型的典型的典型的CGLCGLl l非典型的非典型的非典型的非典型的CGLCGL 老年发病、老年发病、老年发病、老年发病、Ph-bcr/abl-,Ph-bcr/abl-,血液学及形态学类似典型的血液学及形态学类似典型的血液学及形态学类似典型的血液学及形态学类似典型的CGLCGLl lCNLCNL 成熟成熟成熟成熟N N显著增多，显著增多，显著增多，显著增多，NAPNAP活性活性活性活性，PhPh-l lCMMLCMML WBC WBC轻度轻度轻度轻度，脾大，脾大，脾大，脾大 ，单核细胞，单核细胞，单核细胞，单核细胞1

10、101109 9/L/L，原粒，原粒，原粒，原粒55，PhPh-,bcr/abl,bcr/abl-l l幼年型幼年型幼年型幼年型CGLCGL 年幼、皮疹、淋巴结及脾肿大，年幼、皮疹、淋巴结及脾肿大，年幼、皮疹、淋巴结及脾肿大，年幼、皮疹、淋巴结及脾肿大，WBC10010WBC2-10WBC/mm3 2-10万万万万 2-10 2-10万万万万 2-5 2-5万万万万 1-2 1-2万万万万分类分类分类分类 中性分叶，中性分叶，中性分叶，中性分叶，幼幼幼幼+成熟粒成熟粒成熟粒成熟粒 中性分叶中性分叶中性分叶中性分叶 以中性成熟以中性成熟以中性成熟以中性成熟 杆杆杆杆80%80%为主为主为主为主

11、杆状杆状杆状杆状 粒为主粒为主粒为主粒为主 浆内粗大颗浆内粗大颗浆内粗大颗浆内粗大颗 B B、E E可可可可 毒性颗粒毒性颗粒毒性颗粒毒性颗粒 粒粒粒粒，偶见，偶见，偶见，偶见 可见少量幼粒可见少量幼粒可见少量幼粒可见少量幼粒 幼粒幼粒幼粒幼粒Plt Plt 正常正常正常正常 正常或正常或正常或正常或 正常正常正常正常 正常正常正常正常 N-ALP N-ALP 正常正常正常正常BM-BM-增生度增生度增生度增生度 正常正常正常正常粒系粒系粒系粒系 同血片同血片同血片同血片 同血片同血片同血片同血片 粒增，粒增，粒增，粒增，正常正常正常正常 乏乏乏乏B B、E E 核左移核左移核左移核左移 Ph

12、1 Ph1 （-）95%95%阳性阳性阳性阳性（-）（-）组织浸润组织浸润组织浸润组织浸润 成熟粒成熟粒成熟粒成熟粒 幼粒幼粒幼粒幼粒 无无无无 无无无无CGL、aCML、CMML的临床特征的临床特征分类分类 年龄年龄 肝肝 脾大脾大 WBC WBC形态形态 BM细胞细胞 BM幼幼RBC BM细胞细胞 Bmb网染网染 中位生存期中位生存期 转归转归CGL 中老中老 大大 巨大巨大 幼粒幼粒 粒系增粒系增 15%基本基本 -/+差于差于 AL 生为主生为主 正常正常 CMMLCMML 中老中老 大大 巨大巨大 幼粒幼粒 粒系增粒系增 15%基本基本 -/+6-36月月 AL 生为主生为主 正常正

13、常CGL、aCML、CMML外周血的鉴别标准外周血的鉴别标准分类分类 年龄年龄 肝肝 脾大脾大 WBC 嗜硷嗜硷 单核单核 粒系病态造血粒系病态造血 未成熟粒未成熟粒 原始细胞原始细胞CGL 中老中老 大大 巨大巨大 0.02 0.2 0.02aCML 中老中老 大大 巨大巨大 0.02CMML 中老中老 大大 巨大巨大 0.02 一般一般0.10FAB Galton（1993年年FAB在在Gatton分析分析87例具有分子生物学基础上提出的）例具有分子生物学基础上提出的）CGL的危险度划分的危险度划分危险度划分的方法与程序：危险度划分的方法与程序：危险度划分的方法与程序：危险度划分的方法与程

14、序：确定观察指标确定观察指标确定观察指标确定观察指标多因素分析求确定的危险因素多因素分析求确定的危险因素多因素分析求确定的危险因素多因素分析求确定的危险因素计算预后指数计算预后指数计算预后指数计算预后指数据生存期差异确定危险指数据生存期差异确定危险指数据生存期差异确定危险指数据生存期差异确定危险指数209209例例例例CMLCML观察指标对生存期的预后意义观察指标对生存期的预后意义观察指标对生存期的预后意义观察指标对生存期的预后意义观察指标观察指标 单变量分析单变量分析(P)多变量分析多变量分析(P)COX回归系数回归系数脾脾(10cm)0.001 0.7494 0.0631肝肝(2cm)0.

15、012 0.6659 0.1002HB(g/L)0.003 0.1097 0.0067PLT(10300 9/L)0.043 0.3844 0.1644外周血原始细胞外周血原始细胞(%)0.000 0.0007 0.1723外周血早幼粒细胞外周血早幼粒细胞(%)0.000 0.0014 0.0708外周血幼稚细胞外周血幼稚细胞(%)0.006 0.8595 0.0013外周血有核红细胞外周血有核红细胞(%)0.000 0.0359 0.4399 骨髓原始细胞骨髓原始细胞(4%)0.000 0.0187 0.6198 骨髓嗜碱细胞骨髓嗜碱细胞(3%)0.002 0.7605 0.0650中科院血

16、研所中科院血研所预后指数预后指数预后指数预后指数0.1723*PB-0.1723*PB-原始细胞原始细胞原始细胞原始细胞()0.0708PB-0.0708PB-早幼粒细胞早幼粒细胞早幼粒细胞早幼粒细胞(）0.4399PB-0.4399PB-有核红细胞有核红细胞有核红细胞有核红细胞(无为无为无为无为0,0,有为有为有为有为1)1)0.6198BM-0.6198BM-原始细胞原始细胞原始细胞原始细胞(4.0%(4.0%为为为为0,0,4.0%4.0%为为为为1)1)*回归系数回归系数回归系数回归系数预后危险指数预后危险指数预后危险指数预后危险指数 中位数中位数中位数中位数0.61(0-3.18)0

17、.61(0-3.18)，应用最小，应用最小，应用最小，应用最小P P值法划分：值法划分：值法划分：值法划分：0.5=1.3=1.3=高危组高危组高危组高危组 (n46)(n46)中位生存中位生存中位生存中位生存31.531.5月月月月 CML的预后危险因素积分的预后危险因素积分 Sokal EUROAge 0.0116(age 43.4)0.6666 when age50岁 Spleen(肋下-CM)0.0345(-7.51)0.042SpleenPlatelet109/L 0.188(-0.563)1.0956 when 1500Myeloblasts in PB(%)0.0887(-2.1

18、)0.0584myeloblastsEosinophils in PB(%)0.0413eosinophilsBasophils in PB(%)0.2039 when basophils 3%Relatine risk 总指数 总指数1000低度危险 0.8 780中危 0.8-1.2 781-1479高危 1.2 1480危险度与治疗反应的关系危险度与治疗反应的关系医科院血研所医科院血研所209例例CML高、中、低危组高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较生存曲线比较化疗效果与化疗效果与CML危险变的关系危险变的关系IFNIFN的疗效与的疗效与的疗效与的疗效与CMLCML危险度

19、的关系危险度的关系危险度的关系危险度的关系危险度危险度危险度危险度 血液学血液学血液学血液学CRCR 主要遗传学反应主要遗传学反应主要遗传学反应主要遗传学反应 3 3年生存年生存年生存年生存低危低危低危低危 60 6090 2090 204040 100 100中危中危中危中危 62 20 75 62 20 75高危高危高危高危 60 10 4260 10 42Glivec的疗效与的疗效与Sokal危险性的关系危险性的关系危险性（危险性（Sokal评分）评分）Glivec IFN+Ara-C (n=383)(n=394)完全血液学反应完全血液学反应 低危低危 95%61%中度中度 99%57%

20、高危高危 92%41%主要细胞遗传学反应主要细胞遗传学反应 低危低危 88%27%中度中度 84%27%高危高危 63%11%CML个体危险因素的积分个体危险因素的积分特征特征 积分积分A 供者类型供者类型 血缘相关血缘相关HLA相合相合 0 无关供者或无关供者或HLA不全相合不全相合 1B CML的状态的状态 慢性期慢性期 0 加速期加速期 1 急变期急变期 2C 年龄年龄 20岁岁 0 2040岁岁 1 40岁岁 2D 供受者性别供受者性别 其它其它 0 F M 1E 从诊断到移植的时间从诊断到移植的时间12 月月 012 月月 1Euro Group for Blood and marr

21、ow TransptantationEG BMTEG BMT危险因素积分对危险因素积分对危险因素积分对危险因素积分对31423142例例例例CMLCML患者患者患者患者HSCTHSCT生存的影响生存的影响生存的影响生存的影响慢性粒细胞白血病的慢性粒细胞白血病的治疗研究及其新进展治疗研究及其新进展怎样才能治愈慢粒？怎样才能治愈慢粒？Ph-positivePh-negativeOptimal therapy(complete cytogenetic response)Suboptimal therapy(hematologic response only)当前主要的治疗方法当前主要的治疗方法l l

22、化疗长期随访与评价化疗长期随访与评价化疗长期随访与评价化疗长期随访与评价l lHSCTHSCT大系列总结影响长生存的因素大系列总结影响长生存的因素大系列总结影响长生存的因素大系列总结影响长生存的因素l l生物治疗生物治疗生物治疗生物治疗 IFN IFNl l基因靶向治疗基因靶向治疗基因靶向治疗基因靶向治疗STI-571STI-571CGLCGL的化学药物治疗的化学药物治疗常用的化学药物常用的化学药物Bu 甲异靛甲异靛Hu 异靛甲异靛甲Ara-c 联合化疗联合化疗6-mp/6-TG 二溴甘露醇二溴甘露醇医科院血研所医科院血研所CGL高、中、低危组高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较

23、生存曲线比较Seminar Heatol 1988高三尖杉酯硷高三尖杉酯硷 CGL晚期晚期+-IFN无效无效 CGL-CP早期早期 HHT HHT+LD-Ara-c HHT+-IFN HCR 67%72%-MCR 15%15%27%CGR 33%32%-HHT剂量：剂量：4mg/日，日，VD，2w/M 5azacytidine/5-aza-2-deoxycytidine剂量剂量50100mg/m2 VD6h,1/125天天CML-AP 9/17(53%)有效有效 BP 8/31(26%)有效有效三氧化二砷三氧化二砷l体外促进体外促进CGL细胞凋亡细胞凋亡l体内治疗体内治疗CML-CP，少部分有

24、效，少部分有效造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗CGLCGLHSCT治疗治疗CGL的机制的机制l通过大剂量化疗消灭通过大剂量化疗消灭Ph+克隆克隆l利用利用GVL作用清除残留病变作用清除残留病变Auto-HSCT治疗治疗CMLl lCPCP期生存略长于化疗，复发率很高期生存略长于化疗，复发率很高期生存略长于化疗，复发率很高期生存略长于化疗，复发率很高 用用用用CPCP期的期的期的期的HSCHSC在在在在BPBP时移植，时移植，时移植，时移植，CP2CP2仅仅仅仅4 4月，生存月，生存月，生存月，生存1 1年年年年3030l l细胞遗传学反应率细胞遗传学反应率细胞遗传学反应率细胞遗传学反应率1

25、5-4015-40l lAuto-HSCTAuto-HSCT后后后后 IFN 500 IFN 500万万万万u u 最大耐受量，最大耐受量，最大耐受量，最大耐受量，中位疗程中位疗程中位疗程中位疗程6.56.5月，月，月，月，1010年总生存年总生存年总生存年总生存5555，自诊断始，自诊断始，自诊断始，自诊断始CMLCMLCPCP中位数时间中位数时间中位数时间中位数时间9 9年。年。年。年。Hematologica 2001Hematologica 2001不同不同HSCT方式治疗方式治疗CGL的的5年生存率年生存率CMLstate CP%AP%BP%Related 60-80 40-50 1

26、0-20URD 50-80 20-40 5-20Autologous 40-70 不适用不适用 不适用不适用Non-myeloablative 27例进展状态，例进展状态，1年生存年生存32%具有具有具有具有REDRED者何时者何时者何时者何时HSCTHSCT？EPH 2002年龄、预处理方年龄、预处理方年龄、预处理方年龄、预处理方案对案对案对案对HLAHLA相合的相合的相合的相合的HSCTHSCT？EPH 2002RelatedRelated与与与与URD1URD11年年年年HSCTHSCT的区别的区别的区别的区别？The l BMTR experience of CGL-CP patien

27、ts具有具有具有具有URDURD患者何进患者何进患者何进患者何进HSCTHSCT？EPH 2002CGL个体危险因素的积分个体危险因素的积分特征特征 积分积分A 供者类型供者类型 血缘相关血缘相关HLA相合相合 0 无关供者或无关供者或HLA不全相合不全相合 1B CML的状态的状态 慢性期慢性期 0 加速期加速期 1 急变期急变期 2C 年龄年龄 20岁岁 0 2040岁岁 1 40岁岁 2D 供受者性别供受者性别 其它其它 0 F M 1E 从诊断到移植的时间从诊断到移植的时间12 月月 012 月月 1Euro Group for Blood and marrow Transptanta

28、tionEG BMTEG BMT危险因素积分对危险因素积分对危险因素积分对危险因素积分对31423142例例例例CGLCGL患者患者患者患者HSCTHSCT生存的影响生存的影响生存的影响生存的影响HLA不合不合MUDT治疗治疗CGL的失败率的失败率HLAHLA相合度相合度相合度相合度 N N 移植失败移植失败移植失败移植失败N(N()匹配匹配匹配匹配 146 3 146 3（2 2）1 50 11 50 1（2 2）1 31 91 31 9（2929）1 24 01 24 01 7 01 7 0 不合不合不合不合 34 4 34 4（1212）Seminar Hematol,2001其它因素其

29、它因素l移植方式：血缘相关无关供者移植方式：血缘相关无关供者(5y生存生存60-80:40-60)Auto-HSCTl移植前应用移植前应用IFN：尚有争议：尚有争议l去去T细胞移植易复发细胞移植易复发l移植前骨髓网硬蛋白移植前骨髓网硬蛋白造血重建延迟造血重建延迟 930天内网硬蛋白天内网硬蛋白 重度重度GVHD发生率发生率Allo-HSCTAllo-HSCT在在在在CGLCGL中的治疗地位中的治疗地位中的治疗地位中的治疗地位IFNIFN治疗治疗CGLCGLIFN治疗治疗CGL的作用机制的作用机制l l对对CML细胞负调控细胞负调控l l抑制异常基因表达抑制异常基因表达(C-myc)和基因蛋白产

30、和基因蛋白产物酶的活性物酶的活性l l抑制细胞集落形成抑制细胞集落形成不同不同IFN剂量与遗传学反应剂量与遗传学反应 -IFN剂量 n 主要细胞遗传学反应 5年生存Schofield et al,1994 2 41 17%62%Benelux,1998 3/body 100 16%54%Kloke et al,2000 4/m2 71 30%60%ICSG on CML,2001 5/m2 263 18%65%ICSG on CML,2001 5/m2+275 28%68%Ara-C20mg/m2 IFN IFN联合联合联合联合LDLDAra-CAra-C治疗治疗治疗治疗CMLCML的疗效的疗

31、效的疗效的疗效 法国研究(n=721)P值 意大利研究(n=538)IFN-+LD-Ara-C IFN-IFN-+LD-Ara-C IFN-P第6月时HCR 66%55%0.003 62%55%0.11第12月时Ph(-)35%21%0.001 21%13%0.012 66-100%第24月时Ph(-)未报 未报 0.001 28%18%0.003 66-100%5年生存 70%62%0.02 68%65%0.77 *MD,Ardson 90例CML，HHT+IFN，6月后HCR 92，细胞遗传学反应60，CR27，认为比单-IFN治疗明显优越，同时可降低HCR后IFN的维持剂量。IFNIFN

32、的疗效与的疗效与的疗效与的疗效与CMLCML危险度的关系危险度的关系危险度的关系危险度的关系危险度危险度危险度危险度 血液学血液学血液学血液学CRCR 主要遗传学反应主要遗传学反应主要遗传学反应主要遗传学反应 3 3年生存年生存年生存年生存低危低危低危低危 60 6090 2090 204040 100 100中危中危中危中危 62 20 75 62 20 75高危高危高危高危 60 10 4260 10 42长效长效IFN聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）干扰素）干扰素用法：用法：6ug/kg.w(相当于常规相当于常规IFN 1500万万u/m2/d),H结果：结果：细胞遗传学细胞遗传学CR 32

33、7，PR 327 6例对常规例对常规IFN不能耐受者能够耐受不能耐受者能够耐受优点：优点：半衰期长，副作用明显半衰期长，副作用明显 停停 IFN的指征的指征意大利协作组：意大利协作组：IFN半年无半年无HCRl1年年Ph(-)细胞细胞35l2年后年后Ph(-)细胞细胞65或未达或未达CRl无细胞遗传学反应无细胞遗传学反应l分子生物学定量检测微小残留病消失分子生物学定量检测微小残留病消失IFN治疗治疗CML小结小结（一）单一应用（一）单一应用（一）单一应用（一）单一应用IFNIFNl l适应症：低危、慢性早期适应症：低危、慢性早期适应症：低危、慢性早期适应症：低危、慢性早期l l剂量剂量剂量剂量

34、:从从从从300300万万万万u/mu/m2 2/d-500/d-500万万万万u/mu/m2 2/d/d或能耐受剂量或能耐受剂量或能耐受剂量或能耐受剂量l l疗效：疗效：疗效：疗效：CHR30CHR307070，一般需用，一般需用，一般需用，一般需用10101616周周周周 主要遗传学反应主要遗传学反应主要遗传学反应主要遗传学反应3030 （化疗仅（化疗仅（化疗仅（化疗仅5 5）Ph+30-50 Ph+30-50至少需要至少需要至少需要至少需要4 46 6月月月月 Ph+0%Ph+0%至少需要至少需要至少需要至少需要1212月月月月l l影响因素：低危、初治、慢性早期佳、有量效关系影响因素：

35、低危、初治、慢性早期佳、有量效关系影响因素：低危、初治、慢性早期佳、有量效关系影响因素：低危、初治、慢性早期佳、有量效关系（二）（二）（二）（二）IFNIFN化疗化疗化疗化疗l l适应症：中、高危、单使用适应症：中、高危、单使用适应症：中、高危、单使用适应症：中、高危、单使用IFN6IFN6月无月无月无月无Ph1Ph1变化者变化者变化者变化者l l方案：方案：方案：方案：IFNIFNAra-C/+Hu/+Bu+6mp/+DOAP/HAra-C/+Hu/+Bu+6mp/+DOAP/Hl l疗效；有协同作用，疗效；有协同作用，疗效；有协同作用，疗效；有协同作用，HCRHCR和遗传学反应率优于和遗传

36、学反应率优于和遗传学反应率优于和遗传学反应率优于单用单用单用单用IFNIFN（三）（三）（三）（三）IFNIFN的不良反应的不良反应的不良反应的不良反应l l发热、流感样症状最常见，多在一周内耐受发热、流感样症状最常见，多在一周内耐受发热、流感样症状最常见，多在一周内耐受发热、流感样症状最常见，多在一周内耐受l l干扰素综合症：严重肌肉、关节酸痛，干扰素综合症：严重肌肉、关节酸痛，干扰素综合症：严重肌肉、关节酸痛，干扰素综合症：严重肌肉、关节酸痛，WBCWBCl l产生抗体：产生抗体：产生抗体：产生抗体：1010，产生时间：，产生时间：，产生时间：，产生时间：IFNIFN后后后后4.2-4.2

37、-20.4(12.8)20.4(12.8)月月月月l lPEGPEGIFNIFN能明显减少副作用能明显减少副作用能明显减少副作用能明显减少副作用l l不能耐受不能耐受不能耐受不能耐受23-36.5%23-36.5%（四）（四）（四）（四）IFNIFN能否治愈能否治愈能否治愈能否治愈CMLCML？CMLCMLCPCP应用应用应用应用IFNIFN：l l总计：总计：总计：总计：1010年生存率年生存率年生存率年生存率4040（化疗为（化疗为（化疗为（化疗为5 51010）l l完全细胞遗传学反应者：完全细胞遗传学反应者：完全细胞遗传学反应者：完全细胞遗传学反应者：1010年生存率年生存率年生存率年

38、生存率8080l l达细胞遗传学达细胞遗传学达细胞遗传学达细胞遗传学CRCR者停者停者停者停IFNIFN治疗有复发治疗有复发治疗有复发治疗有复发l l治愈治愈治愈治愈CMLCML的标准？的标准？的标准？的标准？停停停停 IFN7IFN7年，疾病无复发，治愈？年，疾病无复发，治愈？年，疾病无复发，治愈？年，疾病无复发，治愈？基因靶向治疗药物的应用基因靶向治疗药物的应用l lGlivecl lPD17l lPD16GlivecGlivec化学结构化学结构化学结构化学结构正式品名：甲磷酸伊马替尼正式品名：甲磷酸伊马替尼正式品名：甲磷酸伊马替尼正式品名：甲磷酸伊马替尼商品名：格列卫、商品名：格列卫、商

39、品名：格列卫、商品名：格列卫、GlivecGlivec、GliveecGliveec当前当前当前当前FDAFDA批准的适应症：批准的适应症：批准的适应症：批准的适应症：l l2001.52001.5：CML-APCML-AP、BPBP对对对对IFNIFN耐药或不适应的耐药或不适应的耐药或不适应的耐药或不适应的CPCPl l20022002年获准用于新诊断的年获准用于新诊断的年获准用于新诊断的年获准用于新诊断的CML-CPCML-CPl l2002.12002.1：胃肠道间质肿瘤：胃肠道间质肿瘤：胃肠道间质肿瘤：胃肠道间质肿瘤l l未批准，但已有用于未批准，但已有用于未批准，但已有用于未批准，但

40、已有用于AMLAML酪氨酸磷酸化过程及其作用酪氨酸磷酸化过程及其作用ATPATPADPADP酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶 高度高度高度高度 亲合亲合亲合亲合 受体：受体：受体：受体：C-Kit C-Kit、PDGFPDGF Flt3 Flt3、FmsFms促进细胞增殖、凋亡促进细胞增殖、凋亡促进细胞增殖、凋亡促进细胞增殖、凋亡P Pbcr/ablbcr/abl单单-Glivec-Glivec治疗治疗CGLCGLGlivecGlivec与与与与IFN+Ara-cIFN+Ara-c治疗新诊断治疗新诊断治疗新诊断治疗新诊断CMLCML的比较的比较的比较的比较l国际

41、多中心协作（国际多中心协作（16个国家，个国家，177个中心）个中心）l2000-62001-1，CML-CP，1106例病例病6月月l随机分组：随机分组：Glivec组组553例，例，IFN+Ara-c组组553例例l治疗过程中出现无效，治疗过程中出现无效，WBC升高迅速，不能耐升高迅速，不能耐受任何之一者可在组间相互意义受任何之一者可在组间相互意义l随访中位时间随访中位时间12个月个月HCRMCRCCRintoleranceAP/BPDiscontinuationGlivec与与IFN+Ara-c治疗新诊断治疗新诊断CML的比较的比较Oncol news Intern 2002单药单药单药

42、单药GleevecGleevec治疗治疗治疗治疗CMLCML的临床研究的临床研究的临床研究的临床研究 新诊断新诊断 IFN耐药或不耐药或不 CML-CML-CML-CP 耐受耐受CML-CP AP BPN 553 532 235 260剂量剂量mg/d 400 400-800 400-800 400-800至治前中位病程至治前中位病程(月月)3 3结果：HCR 13 20BMCR 20 35BM原始细胞515 20 15CgR%7 20CgPR%7 10N Engl J Med 200158例例Ph+急性白血病应用急性白血病应用Glivec治疗的随访结果治疗的随访结果 CML-ANLL CML

43、-ALL Ph+-ALLN 38 10 10HR 59 70HCR 33 55CCR(d)20%(113)0(80)复发复发()80 100*HCR持续Glivec治疗Seminar Hematol,2001GlivecGlivec治疗治疗治疗治疗7575例例例例CML-BPCML-BP的单中心结果的单中心结果的单中心结果的单中心结果MD Anderson,Blood,2002MD Anderson,Blood,2002 No (%)CML-BP No (%)CML-BP反应类型反应类型反应类型反应类型 Total ANLL ALL Total ANLL ALL治疗治疗治疗治疗 75(100)

44、65(87)10(13)75(100)65(87)10(13)血液学反应：血液学反应：血液学反应：血液学反应：H-CR 16(21)15(23)1(10)H-CR 16(21)15(23)1(10)回到回到回到回到CML-CP 7(9)6(8)1(10)CML-CP 7(9)6(8)1(10)BM-CR,BM-CR,未恢复未恢复未恢复未恢复 20(27)19(29)1(10)20(27)19(29)1(10)BM-PR 8(11)6(9)2(20)BM-PR 8(11)6(9)2(20)遗传学反应：遗传学反应：遗传学反应：遗传学反应：8(11)7(11)1(10)8(11)7(11)1(10)

45、Minor 2(3)2(3)-Minor 2(3)2(3)-Partial 2(3)2(3)-Partial 2(3)2(3)-Complete 4(6)3(5)1(10)Complete 4(6)3(5)1(10)早期死亡早期死亡早期死亡早期死亡 2(3)2(3)-2(3)2(3)-无效无效无效无效 21(28)18(28)3(30)21(28)18(28)3(30)不能评价不能评价不能评价不能评价 5 3 2 5 3 2治疗方法：治疗方法：治疗方法：治疗方法：Glivec 300-1000mg/d,Glivec 300-1000mg/d,中位年龄中位年龄中位年龄中位年龄5353岁，诊断距急

46、变时间岁，诊断距急变时间岁，诊断距急变时间岁，诊断距急变时间1212月月月月23%3623%36月月月月51%51%Blood,2002Blood,20022323例例例例CMLCML，CP9CP9，AP8AP8，BP6BP6，Glivec 400-600mg/d,3Glivec 400-600mg/d,3月后月后月后月后HCRHCR分别分别分别分别9/99/9，6/86/8，2/62/6，MCRMCR分别为分别为分别为分别为9/99/9，6/86/8，0/60/6，网硬纤维蛋白、巨核、，网硬纤维蛋白、巨核、，网硬纤维蛋白、巨核、，网硬纤维蛋白、巨核、粒系、红系恢复正常，粒系、红系恢复正常，粒

47、系、红系恢复正常，粒系、红系恢复正常，Blood,2002Blood,2002单药治疗的副作用单药治疗的副作用与与与与IFN+Ara-CIFN+Ara-C的非血液学毒性比较的非血液学毒性比较的非血液学毒性比较的非血液学毒性比较 所有级别谓 3 or 4级 lmatinib IFN+Ara-C lmatinib IFN+Ara-C%患者 n=551 n=553 n=551 n=553浮肿 53 9 1 1恶心 43 61 1 5肌肉痉挛 33 9 1 1皮疹 32 5 2 2疲劳 31 65 1 24腹泻 30 41 1 3头痛 29 42 1 3关节痛 26 38 2 7肌痛 21 39 2

48、8发热 12 39 1 3抑郁 9 35 1 12寒战 7 34 -1EPH 2002Glivec治疗治疗CML的血液学毒性（国际的血液学毒性（国际II期临床协作）期临床协作）程度 CML-BP CML-AP CML-CP 新诊断新诊断 (n=260)(n=235)(n=532)CML-CP粒细胞 3 16%24%25%553 4 46%34%8%11%血小板 3 27%30%16%2%4 31%12%1%7%贫血 3 40%31%4%0.5%4 10%5%1%-被迫终止治疗 5%2%7(1%)0.7%3:ANC1.0109/L,Plt50109/L,Hb g/L4:ANC0.5109/L,P

49、lt10109/L,Hb1000mg/dGlivecGlivec联合治疗联合治疗CGLCGLGlivec联合联合IFN-的的II期临床研究期临床研究l l2001,122002.12l l49例例CML-CP，其中诊断后病程，其中诊断后病程6月月32例例l l中位年龄中位年龄52.5yl lGlivec 400mg/d 2周后并用：周后并用：PEGintro 3mu/d(0.25-0.5ug/kg/wk)H6MEPH 2002 结果：结果：lMCR 76%lCCR 44%l1月内月内3/4ANC，30/49例，主要见于例，主要见于Glivec 400mg/d+PEGintro 0.5ug/kg

50、/wk组。组。l减减PEG intro至至0.25ug/kg后常见以下轻度副作用：后常见以下轻度副作用：流感样症状流感样症状 45%SGPT 55%骨骼肌痛骨骼肌痛 39%水肿水肿 33%头痛头痛 33%恶心恶心 33%轻轻ANC，关节肌肉痛，关节肌肉痛 6%EPH 2002Glivec联合联合Ara-c的的I期临床研究期临床研究22例例IFN治疗失败的治疗失败的CML-CPGlivec 400-600mg/dAra-c 20mg/m2,d14-28,每每28天重复天重复1疗程疗程结果：结果：能耐受：能耐受：Glivec 400mg/d+Ara-c 20mg/m2/d14天天 不能耐受：不能耐