医学专题—第六章-解热镇痛药和非甾类抗炎药4646.ppt

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1、解热解热(ji r)(ji r)(ji r)(ji r)镇痛药和非甾类抗镇痛药和非甾类抗炎药炎药第一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物章节章节(zhngji)(zhngji)(zhngji)(zhngji)目录目录解热解热(ji r)(ji r)镇痛药镇痛药 非甾类抗炎药非甾类抗炎药第二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物解热解热使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常 镇痛镇痛对慢性钝痛有良好对慢性钝痛有良好(lingho)(lingho)的作用的作用常常见见的的牙牙痛痛、头头痛痛、神神经经

2、痛痛、肌肌肉肉痛痛、关关节痛等节痛等解热解热(ji r)(ji r)(ji r)(ji r)镇痛药的作用镇痛药的作用第三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作作用用于于下下丘丘脑脑的的体体温温(twn)(twn)调节中枢调节中枢使使发发热热的的体体温温降降至至正正常常对正常的体温无影响对正常的体温无影响解热解热镇痛药的作用镇痛药的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)部位部位第四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作用于作用于外周外周抑制环氧酶抑制环氧酶对对牙牙痛痛、头头痛

3、痛、神神经经痛痛、肌肌肉肉(jru)(jru)痛痛、关关节节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用痛等常见的慢性钝痛有良好的作用解热解热镇痛镇痛药的作用药的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)部位部位第五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：作用机理：抑制抑制Prostaglandine 的生物合成的生物合成 实验依据：实验依据：体外有抑制体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用环氧酶的作用 解解热热镇镇痛痛(zhn tn)作作用用与与抑抑制制环环氧氧酶酶

4、的的活活性性相相平行平行 作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)靶点靶点第六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前前列列环环素素及及血血栓栓素素的的生生物物(shngw)合合成成作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)靶点靶点第七页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用 只对慢性只对慢性(mn xng)(mn xng)钝痛有良好的作

5、用钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性无成瘾性解热解热(ji r)(ji r)(ji r)(ji r)镇痛药与镇痛药镇痛药与镇痛药比较比较第八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水杨酸类水杨酸类 （阿司匹林（阿司匹林*）苯胺类苯胺类 （对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类吡唑酮类 （安乃近）（安乃近）发现发现(fxin)(fxin)都较早都较早临床上应用的时间较久临床上应用的时间较久 分类分类(fn li)(fn li)(fn li)(fn li)（结构）（结构）第九页，共一百三十二页

6、。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Aspirin乙酰水杨酸乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxy benzoic acid结构结构(jigu)和化学名和化学名阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在在公公元元前前十十五五世世纪纪Hippoc

7、rates描描述述了了咀咀嚼嚼柳柳树树皮皮可可以以(ky)减轻疼痛减轻疼痛 发现发现(fxin)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1838年年Salicylic Acid首次首次(shu c)从植物提取从植物提取出来出来 发现发现(fxin)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物18601860年年KolbeKolbe合成合成

8、水杨酸水杨酸开辟开辟(kip)(kip)了工业生产的道路了工业生产的道路发现发现(fxin)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物不久不久(bji)Salicylic Acid的衍生物在临床上使的衍生物在临床上使用用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床 发现发现(fxin)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十五页，共一百三十二页。药物化

9、学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物乙酰水杨酸于乙酰水杨酸于18531853年被合成年被合成(hchng)(hchng)18991899年开始药用年开始药用发现发现(fxin)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合成合成(hchng)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十七页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物未反应的原料未反应的原料 产品储存

10、水解产生产品储存水解产生(chnshng)Salicylic Acid检查法检查法用铁盐产生紫堇色用铁盐产生紫堇色 合成合成(hchng)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第十八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合成中可能有合成中可能有乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 生成生成 可引起过敏反应可引起过敏反应含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时，则无）时，则无影响影响限量限量(xinling)检查检查 合成合成(hchng)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p l

11、n)第十九页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药典药典(yodin)(yodin)规定应检查碳酸钠中不溶物规定应检查碳酸钠中不溶物 酯类杂质酯类杂质合成合成(hchng)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水解及产物的变化水解及产物的变化氧化氧化(ynghu)(ynghu)鉴别鉴别 理化理化(lhu)性质性质阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十一页，共一百三十二

12、页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水解生成水解生成Salicylic Acid Salicylic Acid较易氧化较易氧化 酚羟基酚羟基被氧化成醌型有色物质被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进促进(cjn)反应进行反应进行理化理化(lhu)性质性质阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇

13、痛药和NSAIDs药物药物理化理化(lhu)性质性质阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Aspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后与与三氯化铁三氯化铁溶液溶液(rngy)反应，呈紫堇反应，呈紫堇色色 理化理化(lhu)性质性质阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放

14、冷后与稀硫酸反应与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸析出白色沉淀，并发出醋酸(c sun)臭臭气气 理化理化(lhu)性质性质阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物肾脏肾脏(shnzng)(shnzng)排出体外排出体外 代谢代谢(dixi)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药

15、和NSAIDs药物药物阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)代谢代谢(dixi)第二十七页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物有效的解热镇痛药有效的解热镇痛药 广广泛泛用用于于治治疗疗(zhlio)(zhlio)伤伤风风、感感冒冒、头头痛痛、神神经经痛痛、关关节节痛痛、急急性性和和慢慢性性风风湿湿痛痛及及类类风风湿湿痛痛等等 作用作用(zuyng)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSA

16、IDs药物药物不不可可逆逆的的花花生生四四烯烯酸酸环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 抑抑制制血血小小板板中中血血栓栓素素A2（TXA2）的的 合合 成成(hchng)具具有有强强效效的的抗抗血血小小板板凝聚作用凝聚作用作用作用(zuyng)靶点靶点阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第二十九页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用最近研究还表明：对结肠癌有预防作用(zuyng)(zuyng)其应用范围不断被拓展其应用范

17、围不断被拓展 阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第三十页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对胃粘膜的刺激作用对胃粘膜的刺激作用可引起可引起(ynq)胃及十二指肠出血等症胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在游离羧基存在 将将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）制成前药（盐、酰胺或酯）不良反应不良反应阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第三十一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物贝诺酯贝诺酯Aspirin衍生物

18、衍生物阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第三十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物羧基阴离子是活性的必要结构羧基阴离子是活性的必要结构酸酸性性降降低低，保保持持镇镇痛痛作作用用，但但抗抗炎活性减少。炎活性减少。换换成成酚酚羟羟基基可可影影响疗效和毒性。响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位羧基与羟基的位置必须是邻位构效关系构效关系(gun x)阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)(s p ln)(s p ln)第三十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和

19、NSAIDs药物药物Paracetamol扑热息痛扑热息痛对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第三十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物N-（4-羟基羟基(qingj)苯基）乙酰胺苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第三十五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在在1886年发现年发现乙酰苯胺乙酰苯胺具具很很强强的的解解热热镇镇痛痛作作用用，称称退退热热冰冰并并在在临床临床(ln chun)上使用上使用毒性太大毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致

20、出现高铁血红蛋白和黄疸 临床上已不用临床上已不用 发现发现(fxin)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第三十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对对氨氨基基酚酚的的羟羟基基被被醚醚化化后后，药药理理作作用用增增强强而而毒性降低毒性降低(jingd)在在1887年合成年合成非那西汀非那西汀（Phenacetin）对对头头痛痛、发发热热、风风湿湿痛痛、神神经经痛痛及及痛痛经经等等效效果显著果显著 广泛用于临床广泛用于临床 发现发现(fxin)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第三十七页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物

21、药物70年代年代 非那西汀非那西汀对肾有持续性的毒性对肾有持续性的毒性可导致肾脏和膀胱癌可导致肾脏和膀胱癌对视网膜产生毒性对视网膜产生毒性 各国陆续废弃各国陆续废弃(fiq)使用使用 发现发现(fxin)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第三十八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Paracetamol 18931893年上市年上市 良好的解热镇痛良好的解热镇痛(zhn tn)(zhn tn)作用作用临临床床上上用用于于发发热热、头头痛痛、风风湿湿痛痛神神经经痛及痛经等痛及痛经等 毒性低于毒性低于Phenacetin Phenacetin 发现发现(fx

22、in)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第三十九页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物上上市市50年年后后发发现现是是Phenacetin和和Acetanilide的体内活性代谢产物的体内活性代谢产物(chnw)在非那西汀被撤消后，成为主要用药在非那西汀被撤消后，成为主要用药 发现发现(fxin)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第四十页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合成合成(hchng)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第四十一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药典药典

23、(yodin)(yodin)规定应检查规定应检查对氨基酚对氨基酚 对对氨氨基基酚酚可可与与亚亚硝硝酰酰铁铁氰氰化化钠钠试试液液作作用呈色用呈色合成合成(hchng)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第四十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物稳定性稳定性水解性水解性鉴别鉴别(jinbi)(jinbi)反应反应理化理化(lhu)性质性质对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第四十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在空气在空气(kngq)(kngq)中稳定中稳定 水溶液中的稳定性水溶液中的稳定性与溶液的与溶液的pHpH

24、值有关值有关对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚理化理化(lhu)性质性质第四十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在酸性在酸性(sun xn)(sun xn)介质中水解生成对氨基介质中水解生成对氨基酚酚 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚理化理化(lhu)性质性质第四十五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水溶液与水溶液与三氯化铁三氯化铁溶液溶液(rngy)反应，呈蓝反应，呈蓝紫色紫色 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚理化理化(lhu)性质性质第四十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NS

25、AIDs药物药物其其稀稀盐盐酸酸溶溶液液与与亚亚硝硝酸酸钠钠反反应应(fnyng)(fnyng)后后，再与碱性再与碱性-萘酚反应，呈红色萘酚反应，呈红色 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚理化理化(lhu)性质性质第四十七页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢(dixi)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第四十八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚代谢代谢(dixi)第四十九页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物解热镇痛作用解热镇痛作用(

26、zuyng)与与Aspirin相当相当无抗炎作用无抗炎作用 对对Aspirin有有过过敏敏的的患患者者，对对Paracetamol有很好的耐受性有很好的耐受性 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第五十页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物章节章节(zhngji)(zhngji)(zhngji)(zhngji)目录目录解热解热(ji r)(ji r)镇痛药镇痛药 非甾类抗炎药非甾类抗炎药第五十一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物机体对感染的一种机体对感染的一种(y zhn)(y zhn)防御机制防御机制主要

27、表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等炎症炎症(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)第五十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前前列列环环素素及及血血栓栓素素的的生生物物(shngw)合合成成作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)靶点靶点第五十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物 治疗胶原组织治疗胶原组织(zzh)(zzh)疾病疾病 如如风风湿湿、类类风风湿湿性性、关关节节炎炎、风风湿湿热热、骨骨关关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病节炎

28、、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病抗炎药物的作用抗炎药物的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)第五十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物始始于于19世世纪纪末末水水杨杨酸酸钠钠的的使使用用，Aspirin一一直作为抗炎药物在临床上使用直作为抗炎药物在临床上使用 从从20世世纪纪40年年代代(nindi)起起抗抗炎炎药药物物的的研研究究和和开发得到迅速发展开发得到迅速发展 简介简介(jin ji)(jin ji)(jin ji)(jin ji)第五十五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAI

29、Ds药物药物甾体抗炎药甾体抗炎药简介简介(jin ji)(jin ji)(jin ji)(jin ji)第五十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基邻氨基(nj)(nj)苯甲酸类苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类其它其它分类分类(fn li)(fn li)(fn li)(fn li)第五十七页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Oxyphenbutazone羟基羟基(qingj)保泰松保泰松羟布宗羟布宗第五十八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热

30、镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物4-丁丁基基-1-（4-羟羟基基(qingj)苯苯基基）-2-苯苯基基-3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione羟布宗羟布宗第五十九页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1884年年合合成成(hchng)安安替替比比林林（Antipyrinee）研研究究奎奎宁宁类类似似物物的的过过程程中中偶偶然然发发现现的的具有解热镇痛作用的药物具有解热镇痛作用的药物 羟布宗羟布宗发现发现(fxin)第六十页，共一百三十

31、二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Antipyrinee分子中引入分子中引入二甲氨基二甲氨基 氨基比林氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发(qf)解热镇痛作用比解热镇痛作用比Antipyrinee优优但作用稍慢但作用稍慢 羟布宗羟布宗发现发现(fxin)第六十一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物氨基比林氨基比林曾广泛用于临床曾广泛用于临床镇镇痛痛、解解热热和和抗抗风风湿湿效效果果与与Aspirin和和水水杨杨酸钠相似酸钠相似 Antipyrinee和和Aminophenazone都

32、都可可引引起起(ynq)白细胞减少及粒细胞缺乏症等白细胞减少及粒细胞缺乏症等 淘汰淘汰 羟布宗羟布宗发现发现(fxin)第六十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在在Aminophenazone的的分分子子中中引引入入水水溶溶性性基基团亚甲基磺酸钠，得到团亚甲基磺酸钠，得到安乃近安乃近主要用于解热主要用于解热(ji r)毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性水溶性大，可以制成注射剂大，可以制成注射剂 羟布宗羟布宗发现发现(fxin)第六十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NS

33、AIDs药物药物1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的结构的保泰松保泰松 作用类似作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象对肝脏及血象(xuxing)有不良的影响有不良的影响 羟布宗羟布宗发现发现(fxin)第六十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1961年年发发现现Phenylbutazone体体内内(t ni)的

34、的代代谢物谢物羟布宗羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小毒性低，副作用小 羟布宗羟布宗发现发现(fxin)第六十五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物羟布宗羟布宗安替比林安替比林(n t b ln)氨基氨基(nj)比林比林安乃近安乃近保泰松保泰松羟布宗羟布宗发现发现(fxin)第六十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸性酸性(sun xn)(sun xn)鉴别鉴别理化理化(lhu)性质性质羟布宗羟布宗第六十七页，共一百三十二页。药物化

35、学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物3，5-吡吡唑唑烷烷二二酮酮类类药药物物的的抗抗炎炎作作用用(zuyng)与与化合物的酸性有密切关系化合物的酸性有密切关系 二羰基增强二羰基增强4-位的氢原子酸性位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 理化理化(lhu)性质性质羟布宗羟布宗第六十八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸水解酸水解(shuji)(shuji)后重排，呈后重排，呈芳伯氨芳伯氨反应反应与亚硝酸钠试液作用生成与亚硝酸钠试液作用生成(shn chn)(shn chn)黄色重氮盐黄色重

36、氮盐再与再与-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀理化理化(lhu)性质性质羟布宗羟布宗第六十九页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物构效关系构效关系(gun x)羟布宗羟布宗第七十页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢(dixi)羟布宗羟布宗第七十一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Mefenamic Acid甲芬那酸甲芬那酸2-（2，3-二二甲甲基基苯苯基基(bn j)）氨氨基基苯苯甲甲酸酸 2-（2，3-Dimethylpheny

37、l）aminobenzoic acid 第七十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物采用采用生物电子等排原理生物电子等排原理设计设计(shj)以以氮氮原原子子取取代代Salicylic acid中中氧氧原原子子的的衍衍生物生物 较较Salicylic acid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点 发现发现(fxin)甲芬那酸甲芬那酸第七十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物传统的电子等排方法的发展传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数不仅具有相同总数(zngsh)(zngsh)的的“外

38、层电子外层电子”很多方面存在相似性很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布构象、电子分布脂水分配系数、脂水分配系数、p pKaKa化学反应活性和氢键形成能力等等化学反应活性和氢键形成能力等等甲芬那酸甲芬那酸第七十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物苯环苯环(bn hun)(bn hun)与邻氨基苯甲酸与邻氨基苯甲酸不共平面不共平面由于位阻由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求可能更适合于抗炎药物受体的要求 甲芬那酸甲芬那酸第七十五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热

39、镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物氮氮 原原 子子 若若 以以 O，S，CH2，SO2，NCH3或或COCH3置换，活性降低。置换，活性降低。若将氨基若将氨基(nj)移到羧基的对位或间位，移到羧基的对位或间位，与与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失。结构相似性降低，活性消失。构效关系构效关系(gun x)甲芬那酸甲芬那酸第七十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢(dixi)甲芬那酸甲芬那酸第七十七页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟

40、芬那酸氯芬那酸氯芬那酸同类同类(tngli)药物药物甲芬那酸甲芬那酸第七十八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约抗炎活性约Phenylbutazone的的1.5倍倍 Meclofenamic acid作用作用(zuyng)为为Mefenamic acid的的25倍倍 临床临床(ln chun)作用作用甲芬那酸甲芬那酸第七十九页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Indometacin消炎痛消炎痛吲哚吲哚(yn du)(yn du)(y

41、n du)(yn du)美辛美辛第八十页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1-（4-氯氯苯苯甲甲酰酰基基）-5-甲甲氧氧基基-2-甲甲基基-1H-吲哚吲哚(yn du)-3-乙酸乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第八十一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物5-羟色胺羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质）为炎症的化

42、学致痛物质 5-HT的的体体内内生生物物来来源源与与色色氨氨酸酸（Tryptophan）有有关关发发现现(fxin)风风湿湿患患者者体体内内Tryptophan代代谢谢水水平平较较高高 吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛发现发现(fxin)第八十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约约300多个多个(du)吲哚类衍生物中得到吲哚类衍生物中得到Indometacin 吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛发现发现(f

43、xin)第八十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物不能拮抗不能拮抗5-HT5-HT，不能纠正，不能纠正(jizhng)(jizhng)色氨酸的异常代色氨酸的异常代谢谢偶然性偶然性 吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛发现发现(fxin)第八十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛合成合成(hchng)第八十五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药

44、物药物酸性酸性水解水解(shuji)(shuji)性性鉴别反应鉴别反应理化理化(lhu)性质性质吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第八十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物 pKa=4.5几乎几乎(jh)不溶于水，可溶于氢氧化钠溶不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液液理化理化(lhu)性质性质吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第八十七页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解 水溶液在水溶液在pH

45、 28时较稳定时较稳定室温空气中稳定，但对光室温空气中稳定，但对光(du gung)敏敏感感 理化理化(lhu)性质性质吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第八十八页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物脱羧生成脱羧生成(shn chn)5-甲氧基甲氧基-2，3-二甲二甲基吲哚基吲哚 可以被氧化成有色物质可以被氧化成有色物质 理化理化(lhu)性质性质吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第八十九页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药

46、物本本品品的的氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液与与重重铬铬酸酸钾钾溶溶液和硫酸液和硫酸(li sun)(li sun)反应，呈紫色反应，呈紫色 与与亚亚硝硝酸酸钠钠和和盐盐酸酸反反应应，呈呈绿绿色色，放置后渐变黄色放置后渐变黄色 理化理化(lhu)性质性质吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第九十页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物口服吸收迅速口服吸收迅速23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值(fn zh)与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（酸性物质（pKa=4.5）代谢失活代谢失活大约大约5

47、0%为去甲基衍生物为去甲基衍生物 10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合吸收吸收(xshu)与代谢与代谢吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第九十一页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物强力的镇痛消炎药强力的镇痛消炎药 药效约为药效约为Phenylbutazone的的25倍倍 解热解热(ji r)作用强于作用强于Aspirin和和Paracetamol 镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的10倍倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重毒副作用较严重 作用作用(zuyng)吲哚吲

48、哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第九十二页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Indometacin的作用机理不是对抗的作用机理不是对抗5-羟色胺羟色胺 而是抑制而是抑制Prostaglandins的生物的生物(shngw)合成合成 作用作用(zuyng)机理机理吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第九十三页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物齐多美辛（齐多美辛（Zidometacin）为为Indometacin中氯原子以叠氮基取

49、代的化合物中氯原子以叠氮基取代的化合物 动动物物实实验验(shyn)显显示示比比Indometacin的的抗抗炎炎作作用强，且毒性较低用强，且毒性较低同类同类(tngli)药物药物吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛美辛第九十四页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Ibuprofen异丁苯丙酸异丁苯丙酸布洛芬布洛芬-甲基甲基-4-（2-甲基丙基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸-Methyl-4-（2-methyl propyl）benzene acitic acid第九十五页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛

50、药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物研究某些植物生长刺激素时研究某些植物生长刺激素时发现吲哚发现吲哚(yn du)(yn du)乙酸和苯乙酸等乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化芳基乙酸化合物合物具有抗炎作用具有抗炎作用 发现发现(fxin)布洛芬布洛芬第九十六页，共一百三十二页。药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸（IbufenacIbufenac）首先应用）首先应用(yngyng)(yngyng)于临床于临床 发现发现(fxin)布洛芬布洛芬第九十七页，共一百三十二页