医学专题—抗炎抗免疫药修改16527.ppt

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1、n n 概述概述n n 非甾体抗炎免疫非甾体抗炎免疫(mi(mi ny)ny)药药n n 疾病调修药疾病调修药n n 甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药第一页，共七十四页。1第一节第一节 概述概述(i sh)i sh)炎症与免疫炎症与免疫(mi(mi ny)ny)是一个问题的两个方面！是一个问题的两个方面！徐叔云教授徐叔云教授第二页，共七十四页。2n n既往观点认为既往观点认为(rnwi)(rnwi)，炎症与免疫是疾病过，炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程，我国学者近年提程中两个独立的过程，我国学者近年提出，炎症与免疫是疾病的两个侧面，相出，炎症与免疫是疾病的两个侧面，相互重叠不可分割互重叠不可分

2、割。n n由此提出抗炎免疫药理学的新观点。由此提出抗炎免疫药理学的新观点。第三页，共七十四页。3n n炎症和免疫反应两者互相重叠炎症和免疫反应两者互相重叠(chngdi)(chngdi)，又不，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。合称为抗炎免疫药。n n不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理选于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。导意义。第四页，共七十四页。4抗炎免疫药物(yow)(yow

3、)的分类按药理作用特点按药理作用特点(tdi(tdi n)n)将抗炎免疫药分为将抗炎免疫药分为n n非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药n n甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 n n疾病调修药疾病调修药 第五页，共七十四页。5n n非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs)非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病疾病(jbng)(jbng)的对症治疗。的对症治疗。第六页，共七十四页。6n n甾体抗炎免疫甾体抗炎免疫(mi(mi ny)ny)药药(steroid anti

4、-inflammatory-immunity drugs，SAIDs)：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。作用和一定的免疫抑制作用。第七页，共七十四页。7n n疾病调修药疾病调修药 (disease modifying drugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有(jy(jy u)u)治疗作用。疾病调修药中根据药物的性治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物质不同又分为化学药物、中

5、药和天然药物以及生物制剂等。以及生物制剂等。第八页，共七十四页。8第第2节节 非甾体抗炎免疫非甾体抗炎免疫(mi(mi ny)ny)药药第九页，共七十四页。9引言引言历史历史(lsh(lsh)回顾回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制非甾体抗炎药的不良反应及其机制选择性选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究抑制剂安全性的相关研究 及展望及展望合理选用药物及安全监测合理选用药物及安全监测第十页，共七十四页。10一、引言一、引言(y(y nyn)nyn)n n人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾

6、体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDsdrugs,NSAIDs）已有）已有）已有）已有100多年的历史；多年的历史；n n全球每天约有全球每天约有3 3千万人使用千万人使用NSAIDsNSAIDs，仅美国每年就有，仅美国每年就有，仅美国每年就有，仅美国每年就有71010亿张亿张亿张亿张NSAIDsNSAIDs处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感销量仅次于抗感销量仅次于抗感销量仅次于抗感染药，位居第二；染药，位

7、居第二；染药，位居第二；染药，位居第二；n nNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，有关药物不良反应的报道中，有关药物不良反应的报道中，有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占占25。预防预防NSAIDs NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药医药(yyo)(yyo)工作者共同关注的课题！工作者共同关注的课题！第十一页，共七十四页。11二、非甾体抗炎免疫二、非甾体抗

8、炎免疫(mi(mi ny)ny)药（药（NSAIDs）的历史回顾）的历史回顾n n古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症病症病症病症n n17631763年：年：年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟n n18381838年：从柳树皮中提取得到水杨酸年：从柳树皮中提取得到水杨酸年：从柳树皮中

9、提取得到水杨酸年：从柳树皮中提取得到水杨酸n n18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸n n18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸n n19521952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDsNSAIDs名称名称名称名称 n n19641964年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛（消炎痛）上市吲哚美辛（消炎痛）

10、上市吲哚美辛（消炎痛）上市吲哚美辛（消炎痛）上市(shng sh)(shng sh)n n19711971年：年：年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制抑制抑制COXCOX，使，使，使，使PGsPGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡

11、罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。n n 19911991年：年：年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两有两有两有两 种同工酶种同工酶种同工酶种同工酶第十二页，共七十四页。12n n1998199819981998年：根据年：根据年：根据年：根据COXCOXCOXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性COX-2COX-2COX-2CO

12、X-2抑制抑制抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络 n n2004200420042004年年年年9 9 9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布血管疾病，默沙东公司宣布血管疾病，默沙东公司宣布血管疾病，默沙东公司宣布(xunb)(xunb)(xunb)(xun

13、b)在全球范围内撤回在全球范围内撤回在全球范围内撤回在全球范围内撤回 万络万络万络万络 第十三页，共七十四页。13三、非甾体抗炎药的作用(zuyng)(zuyng)机制第十四页，共七十四页。14n n膜磷脂膜磷脂(ln zh)(ln zh)(ln zh)(ln zh)的代谢途径的代谢途径n n环氧酶（环氧酶（环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制）的作用机制）的作用机制 n nNSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs对对对对COXCOXCOXCOX的选择性作用的选择性作用 n n对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 n n对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与

14、氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用第十五页，共七十四页。15（一）膜磷脂的代谢（一）膜磷脂的代谢(dixi)(dixi)途径途径细胞膜磷脂(ln zh)花生(hu shn)四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2 PGH2PGI2血栓素TXA2（一）（一）（一）（一）磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDs环氧酶环氧酶环氧酶环氧酶COXCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒张血管促进血小板凝集 血管收缩使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛PGE2第十六页，共七十四页。16（二）环氧酶（二）环氧酶（COX）的作用机制）的作用机制COX-1COX-

15、1和和COX-2COX-2的特性的特性n nCOX是一个位于(wiy)(wiy)细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；n n两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；n n最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。第十七页，共七十四页。17表表表表 COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2的特性的特性的特性的特性(txng)(txng)COX-1COX-1COX-2COX-2生成生成生成生成固有的固有的固有的固有的需经诱导需经诱导需经诱导需经诱导功能功能功能

16、功能生理学：生理学：生理学：生理学：生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PGPG生生生生成增加成增加成增加成增加 保护胃肠保护胃肠保护胃肠保护胃肠病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、PGPG及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引起炎症起炎症起炎症起炎症 调节血小板聚集（调节血小板聚集（调节血小板聚集（调节血小板聚集（TXATXA2 2）调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（PGIPGI2 2）调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（调节肾血流

17、量分布（PGIPGI、PGEPGE）抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 选择性选择性选择性选择性吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林 非选择性非选择性非选择性非选择性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮萘丁美酮第十八页，共七十四页。18第十九页，共七十四页。19（三）NSAIDs 对COX的选择性 NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和COX-2作用(zuyng)(zuyng)的不同可能是其药理作用(zuyng)(zuyng)和不良反应不

18、一致的原理；对对COX-1COX-1COX-1COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2COX-2COX-2COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。第二十页，共七十四页。20IC50（COX-2/COX-1）将将NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1COX-1COX-1和和COX-2CO

19、X-2COX-2COX-2的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱(qin(qin(qin(qin ru)ru)ru)ru)用用用用ICIC5050（COX-2/COX-1COX-2/COX-1）的比值来表示；）的比值来表示；比值越大，说明其对比值越大，说明其对比值越大，说明其对比值越大，说明其对COX-1COX-1COX-1COX-1的选择性抑制作用越强，该的选择性抑制作用越强，该的选择性抑制作用越强，该的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；药的不良反应越大；药的不良反应越大；药的不良反应越大；比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对COX-2CO

20、X-2COX-2COX-2的选择性抑制作用越大，的选择性抑制作用越大，的选择性抑制作用越大，的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。不良反应则较少。不良反应则较少。不良反应则较少。第二十一页，共七十四页。21NSAIDs对COX和COX作用(zuyng)(zuyng)的比较（IC50：molL-1）药药药药 物物物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 6000.0015 0.906 6000.0015 0.906 6000.0015 0.906

21、 600阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 1731.6 277.0 1731.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 680.028 1.680 680.028 1.680 68布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.164.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.250.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25美洛昔康

22、美洛昔康美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.080.214 0.171 0.080.214 0.171 0.080.214 0.171 0.08双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸 1.57 1.10 0.701.57 1.10 0.701.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70萘普生萘普生萘普生萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.589.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.143尼美舒利尼美舒利尼美舒利尼美舒利 10

23、0.07 10 0.07 10 0.07 10 0.07 0.07赛来昔布赛来昔布赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.002715 0.04 0.002715 0.04 0.0027罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 0.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 30 0.007 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示两者比值越小，提示两者比值越小，提示两者比值越小，提示(tsh)(tsh)(tsh)(tsh)疗效越好，不良反

24、应越小。疗效越好，不良反应越小。疗效越好，不良反应越小。疗效越好，不良反应越小。第二十二页，共七十四页。22NSAIDsNSAIDs对对对对COX-1COX-1和和和和 COX-2COX-2不同不同不同不同(b tn(b tn)作用如下图所示作用如下图所示作用如下图所示作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成减少成减少致炎性致炎性PGs合合成减少成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，致诱导酶，致炎作用炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎抗炎不良反应不良反应第二十三页，共七十四页。23（四）对脂氧酶的影响(y(y ngxingxi ng)ng)前列腺素

25、前列腺素PGs生物合生物合成减少成减少花生四烯酸花生四烯酸AA白白 三三 烯烯LTs的的 生生成增多成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路当环氧酶通路(tngl)(tngl)抑制后抑制后,脂氧酶通路脂氧酶通路(tngl)(tngl)将被加强，将被加强，其产物白三烯等作用相应增加其产物白三烯等作用相应增加。第二十四页，共七十四页。24（五）对炎症细胞（五）对炎症细胞(xbo)(xbo)的功能与氧自由基产的功能与氧自由基产生的抑制作用生的抑制作用 NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷

26、脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2A2和磷脂和磷脂酶酶C C以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化抑制中性粒细胞活化抑制中性粒细胞活化抑制中性粒细胞活化(huhu)(huhu)(huhu)(huhu)和和和和T T T T、B B B B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和5 5 5 5羟色胺的释放。羟色胺的释放。第二十五页，共七十四页。25四、非甾体抗炎药的临床(ln(ln chunchun)应用第二十六页，共七十四页。26根据根据(gnj)(gnj)临床对临床对COX1和和COX2的选择性不同，将的选择性不同，将NSAID分为分为4类：类：n

27、 n(1)特异性抑制特异性抑制COX1的的NSAIDNSAID：只针对：只针对(zhndu)(zhndu)COX1而对而对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；n n（2 2）非特异性抑制非特异性抑制COX的的的的NSAIDNSAID：传统：传统：传统：传统NSAID，非选择，非选择性抑制性抑制COX1COX1和和COX2，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道

28、副作用；们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；第二十七页，共七十四页。27n n（3 3）选择性抑制选择性抑制选择性抑制选择性抑制COX COX 的的的的NSAIDNSAID：如美洛昔康、尼美：如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对COX 2COX 2的抑制作用明显强于的抑制作用明显强于的抑制作用明显强于的抑制作用明显强于COX1，用人全血法测定这类药物，用人全血法测定这类药物，用人全血法测定这类药物，用人全血法测定这类药物对对对对COX 2COX 2的选择性比对的选择性

29、比对COX1COX1大大20倍以内。胃肠道的不倍以内。胃肠道的不倍以内。胃肠道的不倍以内。胃肠道的不良反应较少良反应较少良反应较少良反应较少;但当大剂量时，也会抑制但当大剂量时，也会抑制但当大剂量时，也会抑制但当大剂量时，也会抑制COX1，并产生较，并产生较明显的胃肠道不良反应；明显的胃肠道不良反应；n n（4 4）特异性抑制特异性抑制COX 2COX 2的的NSAIDNSAID：目前主要是指塞来：目前主要是指塞来：目前主要是指塞来：目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也昔

30、布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制主要是抑制主要是抑制主要是抑制COX2COX2，而几乎不抑制，而几乎不抑制COX1COX1，体外实验显，体外实验显示示(xi(xi nsh)nsh)，对，对COX2COX2的抑制作用比对的抑制作用比对COX1COX1大大大大100倍以上。倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，但又引发了心血管和肾因此胃肠道的不良反应较少，但又引发了心血管和肾等新问题。等新问题。第二十八页，共七十四页。28抗炎、解热和镇痛(z zh h n n t t n n)作用 n n解热作用解热作用解热作用解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）特点

31、：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制机理：抑制机理：抑制机理：抑制PGPGPGPG合成有关。（合成有关。（合成有关。（合成有关。（PGPGPGPG是致热物质）是致热物质）是致热物质）是致热物质）n n镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用 中中中中等等等等度度度度镇镇镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用，临临临临床床床床主主主主要要要要用用用用头头头头痛痛痛痛(tutng)(tutng)(tutng)(tutng)、牙牙牙牙痛痛痛痛、肌肌肌肌肉肉肉肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌

32、绞痛无效。痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。n n抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎作用 PGPGPGPG既既既既是是是是致致致致痛痛痛痛物物物物质质质质，又又又又是是是是致致致致炎炎炎炎物物物物质质质质，这这这这类类类类药药药药物物物物通通通通过过过过抑抑抑抑制制制制PGPGPGPG合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。第二十九页，共七十四页。29其他方面的临床(l l n n c ch hu u n n)应用 对肿瘤对肿瘤(zhngli)(zhngli)(zhngl

33、i)(zhngli)的防治作用的防治作用 脑和脑和Aizheimer病（阿尔茨海病（阿尔茨海默病）默病）防治心血管疾病防治心血管疾病第三十页，共七十四页。30非甾体抗炎药的临床非甾体抗炎药的临床(ln chun(ln chun)适应证适应证n n（1）各种类型的关节炎，特别是骨关节炎各种类型的关节炎，特别是骨关节炎各种类型的关节炎，特别是骨关节炎各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)、类风湿、类风湿、类风湿、类风湿关节炎关节炎关节炎关节炎(RA)和强直性脊柱炎。和强直性脊柱炎。据统计所有NSAIDsNSAIDs处方中的一半被用于缓解处方中的一半被用于缓解(hu(hu n ji)n ji)与与

34、生理退化有关的疼痛，如骨关节炎，另外约生理退化有关的疼痛，如骨关节炎，另外约15%用于类风用于类风湿关节炎，其他关节炎，如脊柱关节炎、痛风等，占湿关节炎，其他关节炎，如脊柱关节炎、痛风等，占35%35%的用量。第三十一页，共七十四页。31n n（2）各种各种(zh zh n n)软组织风湿病软组织风湿病，如风湿性多肌痛、，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药的适应证。的适应证。n n（3 3）各种疾病所致的疼痛各种疾病所致的疼痛各种疾病所致的疼痛各种疾病所致的疼痛，如牙痛、痛经、感冒头痛，如牙痛、痛经、感冒头痛时，可应用洛

35、索洛芬钠（商品名乐松）能较快的缓时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药止痛、消解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药止痛、消肿。肿。n n（4 4）近年又发现，）近年又发现，）近年又发现，）近年又发现，阿司匹林等阿司匹林等NSAIDsNSAIDs具有预防心、具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病老年痴呆发病等作用。等作用。等作用。等作用。第三十二页，共七十四页。32五、非甾体抗炎药的不良反五、非甾体抗炎药的不良反应及相关应及相关(xinggun)(xinggun)机制机制 第三

36、十三页，共七十四页。33n n胃肠道损害胃肠道损害n n肾损害肾损害n n肝损害肝损害n n变态反应变态反应(bin ti f(bin ti f n yng)n yng)n n其他不良反应其他不良反应第三十四页，共七十四页。341.胃肠道损害胃肠道损害n n传统的非甾体类抗炎药对传统的非甾体类抗炎药对传统的非甾体类抗炎药对传统的非甾体类抗炎药对COX-1COX-1COX-1COX-1和和COX-2COX-2的抑制作用无选的抑制作用无选的抑制作用无选的抑制作用无选择性择性择性择性,如吲哚美辛等即抑制如吲哚美辛等即抑制如吲哚美辛等即抑制如吲哚美辛等即抑制(yzh)(yzh)(yzh)(yzh)CO

37、X-2COX-2，也抑制，也抑制，也抑制，也抑制COX-1COX-1COX-1COX-1，甚至对甚至对COX-1COX-1COX-1COX-1的抑制作用比对的抑制作用比对的抑制作用比对的抑制作用比对COX-2COX-2的抑制作用还要强的抑制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道损伤。许多，因此会引起较严重的肠胃道损伤。第三十五页，共七十四页。35n n有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人中，有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人中，有有12-30%12-30%出现胃溃疡，出现胃溃疡，2-19%2-19%出现十二指肠出现十二指肠溃疡，而原有溃疡病者，症状则会加重。溃疡，而原有溃疡病者，症状则会加

38、重。有些病人无自我症状，可突然出现胃出血有些病人无自我症状，可突然出现胃出血或胃穿孔。因此，或胃穿孔。因此，NSAIDNSAID的胃肠道安全性问的胃肠道安全性问题成了一个广泛关注的话题。题成了一个广泛关注的话题。n n每年因每年因NSAIDs引起引起(y(y nqnq)消化道溃疡而住院消化道溃疡而住院的患者约的患者约11万人，其中死亡万人，其中死亡1.6 万人。万人。第三十六页，共七十四页。36机制：主要是抑制前列腺素的合成机制：主要是抑制前列腺素的合成n n PGPG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复液的产生，减少氢

39、离子反流以及改善粘膜复原的作用原的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)n nPGPG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2A2生成减少，生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血出血第三十七页，共七十四页。37n n白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的相关的粘膜粘膜(zhn m)(zhn m)毒性毒性n nNSAIDs一类弱酸性药物一类弱酸性药物,在以非解离方式透在以非解离方式透入上皮细胞后入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障解离成离子形成为氢离子障(trapping of

40、 hydrogenion),加以内源性的酸、加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。伤、溃疡、出血等并发症。第三十八页，共七十四页。38预防措施预防措施n n针对针对针对针对NSAIDNSAID的不良反应尤其是胃肠道副作用，也采的不良反应尤其是胃肠道副作用，也采取了一些对策。取了一些对策。n n（1）首先首先(sh(sh uxin)uxin)是剂型上的改造是剂型上的改造，如将，如将NSAID改为改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式的改变，设计成局部外用药，如扶他林

41、乳剂，或式的改变，设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生的胃肠道；的胃肠道；n n（2）前体药前体药前体药前体药，如洛索洛芬钠；，如洛索洛芬钠；n n（3）将传统的）将传统的）将传统的）将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成与胃肠道保护剂合成复方制剂复方制剂复方制剂复方制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。的抗关节炎效果，而

42、对胃肠道的副作用减少。第三十九页，共七十四页。392.2.肾损害肾损害n n临床表现临床表现临床表现临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。肾衰和水肿。n n高危因素高危因素高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充充血性心力衰竭血性心力衰竭(xn l shui ji)(xn l shui ji)(xn l shui ji)

43、(xn l shui ji)、使用利尿剂、肝硬化、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。第四十页，共七十四页。40n nNSAIDsNSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药性肾病的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药性肾病的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药性肾病的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。在日常用药偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。在日常用药偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。在日常用药偶有发生，但主要见于长期大剂量用

44、药者。在日常用药中，中，中，中，NSAIDNSAID对肾脏安全性主要在于抑制前列腺素，对肾脏安全性主要在于抑制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作用。因此，对于影响其对肾脏有效血流量的调节作用。因此，对于(duy)(duy)肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎重用药。对于低蛋白血症、老年人等，需要慎重用药。对于(duy)(duy)这类病人，主张选用这类病人，主张选用奈丁美酮奈丁美酮，该药在进入肾脏之前，该药在进入肾脏之前，该药在进入肾脏之前，该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成被转化为

45、非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成较少影响。较少影响。较少影响。较少影响。第四十一页，共七十四页。41n n昔布类药物上市初期，以为昔布类药物上市初期，以为昔布类药物上市初期，以为昔布类药物上市初期，以为(y(y wi)wi)肾脏的前列腺素合成只肾脏的前列腺素合成只肾脏的前列腺素合成只肾脏的前列腺素合成只靠靠靠靠COX-1COX-1，没有，没有，没有，没有COX-2,COX-2,所以误认为昔布类药物具有良所以误认为昔布类药物具有良好的肾脏安全性。好的肾脏安全性。n n经广泛临床应用后发现，使用

46、罗非昔布者水肿的发经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的发生率生率高于高于高于高于传统的传统的NSAIDsNSAIDs。n n部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血压恢部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血压恢复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物在肾脏的复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研究显示，在肾安全性方面，也有一定的问题。已有研究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、肾小管等部位均有脏，尤其是入球和出球小动脉、肾小管等部位均有COX-2COX-2生理表达，昔布类药物过分抑制生理表达，昔布类药物过分抑制COX-2COX-2，而不抑，

47、而不抑，而不抑，而不抑制制制制COX-1，可能导致，可能导致COX-1COX-1和和COX-2的失平衡。的失平衡。的失平衡。的失平衡。第四十二页，共七十四页。423.肝损害肝损害 非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度个别患者会出现轻、中度(zhn(zhn d)d)肝酶升高。肝酶升高。n n大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；肝炎；n n长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。

48、第四十三页，共七十四页。434.4.变态反应变态反应n n主要表现：主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。和哮喘。n n哮喘症状哮喘症状哮喘症状哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的引起不良反应的引起不良反应的引起不良反应的2/32/32/32/3，一般在用药后，一般在用药后，一般在用药后，一般在用药后20min20m

49、in内出现，症状内出现，症状内出现，症状内出现，症状与一般哮喘相同，与一般哮喘相同，与一般哮喘相同，与一般哮喘相同，303050505050岁中年人较易发生，女性岁中年人较易发生，女性岁中年人较易发生，女性岁中年人较易发生，女性(nxng)(nxng)(nxng)(nxng)多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。第四十四页，共七十四页。44六、对选择性六、对选择性COX-2抑抑制剂安全性的相关制剂安全性的相关(xinggun)(xin

50、ggun)研研究究第四十五页，共七十四页。45选择性选择性COX-2抑制剂对抑制剂对胃肠道的安全性只是胃肠道的安全性只是(zh(zh sh)sh)相对的！相对的！注意事项注意事项第四十六页，共七十四页。46n n为了解决为了解决(jiju)(jiju)传统传统NSAID的胃肠道安全问题，的胃肠道安全问题，研制了特异性研制了特异性COX-2抑制剂。自抑制剂。自1999年以来，年以来，第一代特异性第一代特异性COX-2抑制剂抑制剂塞来昔布和塞来昔布和罗非昔布先后在国外和我国上市。具有较罗非昔布先后在国外和我国上市。具有较好的抗炎镇痛作用，对胃肠道的不良反应好的抗炎镇痛作用，对胃肠道的不良反应明显低