条款初步解读 确认与验证.pptx

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1、会计学 1条款初步解读 确认与验证新版GMP 第七章第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。n n 完善条款 完善条款n n 提出确认与验证的 提出确认与验证的 概念 概念。n n 增加验证的 增加验证的 目的阐述 目的阐述，确定验证范围和程度的，确定验证范围和程度的 确定方法 确定方法。第1 页/共22 页第一百三十九条 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工 仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程

2、和检验方法进行生产、操作和检验，艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持 并保持 持续的验证状态 持续的验证状态。n n 完善条款 完善条款n n 根据 根据98 98 版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出 版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出 验证状 验证状态保持的理念。态保持的理念。n n 验证状态保持的 验证状态保持的 主要手段 主要手段 有：有：一预防性维护保养（设备）一预防性维护保养（设备）一校验（设备）一校验（设备）一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）一变更控制（质量保证）一变更控制（质量保证）一

3、产品年度回顾（质量保证）一产品年度回顾（质量保证）一再验证管理（质量保证、验证管理）一再验证管理（质量保证、验证管理）第2 页/共22 页第一百四十条 第一百四十条 应当建立确认与验证的 应当建立确认与验证的 文件和记录 文件和记录，并能，并能以文件和记录 以文件和记录 证明达到以下预定的目标 证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合 合预定用途和本规范要求；预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安 安装符合设计标准；装符合设计标准；（三）运

4、行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合 合设计标准；设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在 正常操 正常操作 作方法和工艺条件下 方法和工艺条件下 能够持续符合标准；能够持续符合标准；（五）（五）工艺验证 工艺验证 应当证明一个生产工艺按照规定的工 应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。n n 完善条款 完善条款n n 在 在98 98 版规范第五十七条款的基础上进行了细化，版规范第五十七条款的基础上

5、进行了细化，突出验 突出验证 证 生命周期 生命周期 的概念与要求。的概念与要求。第3 页/共22 页第一百四十一条 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用 应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产 规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。出符合预定用途和注册要求的产品。n n 新增条款 新增条款n n 强调前验证的发起的 强调前验证的发起的 时机 时机，一采用新的产品处方 一采用新的产品处方 一采用新生产 一采用新生产 工艺 工艺n n

6、 并提出工艺验证的 并提出工艺验证的 目标 目标：生产的适用性 生产的适用性。第4 页/共22 页第一百四十二条 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如 当影响产品质量的主要因素，如原辅料 原辅料、与药品直接接触的包装材料 与药品直接接触的包装材料、生产设备 生产设备、生产环境（或 生产环境（或 厂房 厂房）、）、生产工艺 生产工艺、检验方法 检验方法 等发 等发生 生 变更 变更 时，应当进行确认或验证。必要时，还应 时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。当经药品监督管理部门批准。n n 完善条款 完善条款n n 依据 依据 维护验证状态 维护验证状态 的管理原

7、则，完善 的管理原则，完善 当发生变更时 当发生变更时 需要 需要进行确认或验证的要求；进行确认或验证的要求；n n 提出必要时 提出必要时 经过药品监督管理部门批准 经过药品监督管理部门批准 的要求。的要求。第5 页/共22 页第一百四十三条 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 清洁方法应当经过验证，证实其，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁 清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁 验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回 剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限

8、度、残留物检验方法的 收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。灵敏度等因素。n n 完善条款 完善条款n n 对清洁程序提出明确的 对清洁程序提出明确的 验证要求 验证要求；n n 详细规定了 详细规定了 清洁验证的 清洁验证的 要点和技术要求 要点和技术要求。第6 页/共22 页第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。n n 完善条款 完善条款n n 根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调 根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调

9、 定期 定期进行再验证 进行再验证。n n 结合验证状态维护的理念，强调通过 结合验证状态维护的理念，强调通过 产品质量回顾分析 产品质量回顾分析作为工艺再验证的 作为工艺再验证的 发起时机 发起时机。n n 对于产品有风险 对于产品有风险 的生产设备、工艺应定期进行再验证。的生产设备、工艺应定期进行再验证。第7 页/共22 页第一百四十五条 第一百四十五条 企业应当制定 企业应当制定 验证总计划 验证总计划，以文件，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。形式说明确认与验证工作的关键信息。n n 新增条款 新增条款n n 提出验证总计划的概念。提出验证总计划的概念。总计划 总计划 是验证主计

10、划为公司的整 是验证主计划为公司的整个验证工作的实施 个验证工作的实施 提供政策、导向 提供政策、导向 以及 以及 公司生产、设施、公司生产、设施、系统和质量计划的 系统和质量计划的 总体情况 总体情况。其目的包括：。其目的包括：保证 保证 验证方法 验证方法 的一致性和合理性。的一致性和合理性。界定工艺、设备，使其处于 界定工艺、设备，使其处于 受控状态 受控状态。是 是 制定 制定 验证程序、草案及报告的 验证程序、草案及报告的 基础 基础。为验证的 为验证的 有效实施 有效实施 提供保证。提供保证。作为相关人员的 作为相关人员的 培训工具 培训工具。第8 页/共22 页第一百四十六条 验

11、证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。n n 新增条款 新增条款n n 规定验证总计划文件的 规定验证总计划文件的 主要内容 主要内容。验证总计划。验证总计划 适用于 适用于 公 公司内所有与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实 司内所有与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。验室设备、清洁方法和检验方法的验证。第9 页/共22 页第一百四十七条 应当确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确责任。n n 完善条款 完善条款n n 对 对98 9

12、8 版规范第五十九条款的 版规范第五十九条款的 内容补充 内容补充，在验证前增加，在验证前增加 审 审核批准 核批准 的要求；的要求；n n 强调 强调 规定各部门在验证工作中 规定各部门在验证工作中 具体的职责 具体的职责。第10 页/共22 页第一百四十八条 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案 批准的方案 实施，并有 实施，并有 记录 记录。确认或验证工作完。确认或验证工作完成后，应当写出 成后，应当写出 报告，并经审核、批准 报告，并经审核、批准。确认或。确认或验证的 验证的 结果和结论（包括评价和建议）应当有记 结果和结论（包括评价和建

13、议）应当有记录并存档。录并存档。n n 完善条款 完善条款n n 对 对98 98 版规范第六十条款进行补充，增加要求验证应 版规范第六十条款进行补充，增加要求验证应 按照 按照预先 预先 确定和批准的方案实施 确定和批准的方案实施 的控制要求。的控制要求。第1 1 页/共22 页第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。n n 新增条款 新增条款n n 强调 强调 工艺验证报告 工艺验证报告 与工艺规程和相关操作规程一致性，与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的 确保工艺验证的状态的 有效控制 有效控制。第12 页/共22 页新版新版GMPGMP原料药附录原料药

14、附录“验证”条款的解读第13 页/共22 页原料药：附录n n 第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。n n 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。（来源）第14 页/共22 页原料药：附录n n 第二十一条 第二十一条 验证应当包括对 验证应当包括对 原料药质量 原料药质量（尤其是（尤其是 纯度和杂质 纯度和杂质 等）等）有重要影响的 有重要影响的 关键操作 关键操作。n n 第二十二条验证的方式：第二十二条验证的方式：n n（一）原料药生产工艺的验证

15、方法一般应为（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为 前验证 前验证。因原料药不。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以 难以 从原料药 从原料药的重复性生产 的重复性生产 获得现成的数据 获得现成的数据 时，可进行 时，可进行 同步验证 同步验证。第15 页/共22 页原料药：附录n n（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：n n 1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；n n 2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；n n 3.除操

16、作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；n n 4.已明确原料药的杂质情况。第16 页/共22 页原料药：附录n n（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第17 页/共22 页第二十三条 验证计划：n n（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别 决定工艺验 决定工艺验证的运行次数 证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的。前验证和同步验证通常采用连续的 三个合格批次 三个合格批次，但在某些情

17、况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如 但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如 复 复杂 杂 的原料药生产工艺，或 的原料药生产工艺，或 周期很长 周期很长 的原料药生产工艺）。的原料药生产工艺）。n n（二）工艺验证期间，应当对（二）工艺验证期间，应当对 关键工艺参数进行监控 关键工艺参数进行监控。与。与 质量无 质量无关的参数 关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工 无需列入工艺验证中 艺验证中。n n（三）工艺验证应当证明每种原料药中的（三）工艺验证应当证明每种原料药中的 杂质都在规定的限度内 杂质都在规定的限

18、度内，并与 并与 工艺研发阶段确定的杂质限度 工艺研发阶段确定的杂质限度 或者关键的临床和毒理研究批 或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据 次的杂质数据 相当 相当。第18 页/共22 页第二十四条 清洁验证（7 条）n n（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有 污染物、所用物料对原料药质量有 最大风险的状况及工艺步骤 最大风险的状况及工艺步骤。n n（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一

19、设备生产，且采用同一操作规程 多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有 进行清洁的，则可选择有 代表性的中间产品或原料药作为清洁验 代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物 证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来 度来 选择清洁参照物 选择清洁参照物，而，而 残留物的限度 残留物的限度 则需根据活性、毒性和稳 则需根据活性、毒性和稳定性确定。定性确定。第19 页/共22 页第二十四条 清洁验证（7 条）n n（三）（三）清洁验证方案 清洁验证方案 应当详细描述需清洁的对象、清洁 应当详

20、细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数 操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微 以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设 专用生产设备 备 且 且 产品质量稳定 产品质量稳定 的，可采用 的，可采用 目检法 目检法 确定可接受限度 确定可接受限度。n n（四）取样方法包括（四）取样方法包括 擦拭法、淋冼法 擦拭法、淋冼法 或其它方法 或其它方法（如直（如直接萃取法），接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验

21、。以对不溶性和可溶性残留物进行检验。n n（五）应当采用（五）应当采用 经验证的灵敏度高的分析方法 经验证的灵敏度高的分析方法 检测残留 检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能 物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当 检测残留物或污染物的限度标准。应当 确定分析方法可 确定分析方法可达到的回收率 达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理 据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组 或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。分来确定。第20 页/共22 页第二十四条 清洁验证（7 条）n n（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。（如：ATP、cAMP、CTP药品均有细菌内毒素的要求）n n（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。第21 页/共22 页