国家药品标准(化药)复核技术要求4323.pptx

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1、药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求内容内容n 概述概述n 技术要求技术要求n 方法学验证方法学验证第一页，共八十八页。原料药品生产过程n终点控制终点控制n产品性质为根底、结合原料和生产过程产品性质为根底、结合原料和生产过程药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述概述第二页，共八十八页。标准的建立标准的建立质量标准质量标准 科学性科学性 适用性适用性 可操作性可操作性 最终目标：设定的工程、方法与限度指标能最终目标：设定的工程、方法与限度指标能够控制药品的质量够控制药品的质量药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述概述第三页，共八十八页。标准的复核标准的

2、复核质量标准质量标准工程设置的完整性工程设置的完整性方法的可操作性方法的可操作性限度的合理性限度的合理性 药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述概述第四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述标准组成药品名称中文名?中国药品通用名称?汉语拼音英文名国际非专利药名结构式WHO推荐的“药品化学结构式书写指南分子式与分子量最新国际原子量表第五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述标准组成来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定?有机化学命名原那么?处方制法第六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复

3、核技术要求 概述概述标准组成标准组成性状性状鉴别鉴别检查检查含量或效价测定含量或效价测定第七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述概述标准组成标准组成类别类别规格规格贮藏贮藏制剂制剂第八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求内容内容n 概述概述n 技术要求技术要求n 方法学验证方法学验证第九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核文字审核工程顺序现行版?中国药典?国家药品标准工作手册?第四版 第十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核文字审核如：“用定量稀释制

4、成每1ml中约含mg的溶液，或“用 稀释制至刻度，不用“加如：连续加多种试液时，两种试液间用“与，不用“和与“及如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶液后用“；，不用“。第十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核文字审核如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量防止用分数，宜采用小数。如：表示偏差范围的数值用“。表示参数范围的数值之间可分别用“或“至如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如10cm20cm 第十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核实验复核 关注点：工程全？方法可行？限度合理？第十三

5、页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核性状外观色的描述 与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质根底的相关性 “或还是“至 臭本身固有、味特殊味觉；毒、剧、麻，不予记述 第十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核性状引湿性风化遇光变质分解 称量/操作、枯燥失重/水分、含量、贮藏 第十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求技术要求复核性状溶解度(水，毒害、昂贵溶剂)溶解度大小依次排列 极性大小依次排列 允许使用热水或热乙醇不用其他的热溶剂 酸或碱性溶液要指明名称、浓度第十六页，共八十八页。

6、药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求技术要求复核性状相对密度、折光率、比旋度、黏度温度馏程、熔点200以上、熔融分解且不易判断、凝点吸收系数E1%1cm为100以上，3%，采用E1%1cm 值法测含量的原料药酸值、皂化值、羟值、碘值 检测3批样品的数据，考察与标准中的限度是否一致不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不能照抄 第十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别真伪鉴定注意与结构确证、纯度评价的区别总原那么专属性空白、同类药物灵敏度易于区分重现性 操作性简便、快速一般24条即可化学反响、色谱、紫外、红外、盐基或酸根 第十

7、八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别化学反响沉淀、呈色、气体供试品和试剂、试药的取用量或浓度毒、麻或贵重药品所需的器皿、温度条件等是否适宜供试品处理方法是否合理、简便第十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别化学反响沉淀、颜色、气体是否有假阳性干扰辅料对反响的影响 注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除 第二十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别薄层色谱系统适用性试验同类药物，斑点的别离度、可辨识度供试品/对照品的取样量

8、/浓度、配制方法固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法供试品和对照品的色谱特征是否一致斑点位置、颜色辅料、溶剂第二十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别气相/液相色谱系统适用性试验别离度专属性辅料、溶剂考察供试品制备方法是否合理供试液进样量、色谱条件(色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)方法的耐用性主成分峰的保存时间是否适宜第二十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别紫外光谱供试品/对照品的取用量/浓度鉴别参数(最大/最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比值等)确定是否合理2

9、3个特征吸收，从小到大排列专属性辅料、溶剂 注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长测定范围推荐第二十三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别红外光谱组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采用多晶药物标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品光谱比较未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶应规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性第二十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别红外光谱制剂的红外光谱辅料、晶型样品处理方法对图谱重现性的影响特征波长或特征波长范围

10、选择的合理性35个特征谱带，0.5%?药品红外光谱集?收载的，一般采用对照图谱法考察不同批次/企业产品图谱的一致性第二十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别X-射线衍射晶型控制考察不同批次/企业产品特征谱线的重现性考察前处理方法研磨衍射角测定范围一般为040参数图谱一致、特征谱线第二十六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别离子反响为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别常见的反响已收载在?中国药典?附录“一般鉴别试验中某一盐基或酸根有多种鉴别反响，假设不是全适用，标准中应注明选用某一试验方法需前处理的，方法要详

11、细列出第二十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查内容原料药有效性试验粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、制酸力、含氟/氯/氮量酸碱度溶液的澄清度与颜色无机阴离子不溶物有机杂质与有关物质残留溶剂枯燥失重/水分炽灼残渣金属离子或重金属硒或砷盐组分测定生物平安性异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度生物活性检查第二十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查内容制剂pH值或酸度、碱度及酸碱度颜色或溶液的颜色有机杂质与有关物质枯燥失重或水分粉针重金属静脉输液渗透压含量均匀度溶出度/释放

12、度生物平安性异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度第二十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查总原那么有特殊限量规定和通那么外检查工程的按标准草案方法进行试验方法的科学性可操作性限度的合理性其余按?中国药典?(二部)附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性复核结果应在限度范围内第三十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有效性试验粒度或粒度分布难溶性药物结晶性是否为晶体晶型多晶型药物异构体手性/几何异构药物制酸力抗酸药的主要质量指标含氟/氯/氮量限度第三十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求

13、药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查酸度、碱度及酸碱度以水为溶剂，制成溶液或混悬液1050mg/ml 允许510%的偏差 注意点：盐类、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或碱处理的药品第三十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查溶液的澄清度与颜色通常以水为溶剂或其他适当溶剂考察溶液的浓度是否适宜10100mg/ml允许510%的偏差器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管限度颜色：有色或可能的有色降解产物澄清度：液体制剂澄清 固体制剂可有一定程度的浊度注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性第三十三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品

14、标准化药复核技术要求 技术要求复核检查无机阴离子氯化物、硫酸盐方法可引用?中国药典?附录前处理正文中要明确标准液取用量:氯化物宜为5.08.0ml 硫酸盐宜为2.08.0ml硫化物、氰化物方法可引用?中国药典?附录前处理正文中要明确标准液取用量:硫化物为1.0ml，供试品取样量应与限度匹配 第三十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查无机阴离子磷酸盐、亚磷酸盐无统一方法，一般为钼蓝法比色前处理、所用试剂等正文中要明确碘化物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、铵盐等第三十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技

15、术要求复核检查X X中不溶物水中不溶物乙醇中不溶物酸中不溶物 注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有少量不溶物第三十六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有关物质标题确实定对象明确为某一物质时对象不能明确为某一物质、而仅知为某一类物质时u检测方法检测方法TLCHPLCGCSEC CE紫外吸光度紫外吸光度显色反响显色反响容量法容量法重量法重量法易炭化物易炭化物XX中溶解物中溶解物第三十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有关物质供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来用于

16、制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的005能够被检出)第三十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有关物质色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，别离结果的重现性是否充分考虑了辅料对别离效果及结果判定的影响如采用杂质对照品控制别离度，是否有溶液的配制方法，方法是否适宜第三十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有关物质如采用破坏试验作为别离度溶液，破

17、坏试验的重现性是否良好如采用相对保存时间对特定杂质进行定位，相对保存时间的重现性标准中是否对主成分的保存时间进行描述，且该值是否重现限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理第四十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查残留溶剂工艺中的残留溶剂原料带入的残留溶剂试剂带入的残留溶剂第四十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查残留溶剂供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性如采用直接进样，热降解产物对别离及测定的影响第四十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术

18、要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查残留溶剂色谱条件的重现性灵敏度是否能满足要求限度设置的合理性关注：限度与附录不一致的情况第四十三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查枯燥失重/水分枯燥失重：水及其他挥发性物质水分：吸附水和结晶水 第四十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查枯燥失重/水分考察条件选择的科学性如考察有效成分在枯燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等枯燥失重 烘箱：应注明温度 枯燥器：应注明所用的枯燥剂 减压枯燥：除注明枯燥剂外，还应写明“减压枯燥 恒温减压枯燥：应

19、注明枯燥剂与温度，必要时可以加注压力水分注明第X法需预处理的，须注明第四十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查枯燥失重/水分限度设置的合理性根据药品的物理性质、正常产品的实测数据、并结合对稳定性的影响限度小于2%的，可仅规定一个高限含有结晶水，应制订上下限度的范围注射用无菌粉末或冻干品的枯燥失重/水分问题：真空减压枯燥是否需要枯燥剂？105枯燥要不要开鼓风机？第四十六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查炽灼残渣考察药品中混入的各种无机杂质一般限量为0.1%供试品炭化后，不经硫酸处理，称“灰分，需完全写

20、出第四十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查金属离子/重金属钾或钠盐钾盐四苯硼钠比浊法或AA钠盐AA检测灵敏度干扰因素的排除碱土金属盐镁盐0.5%的太坦黄溶液钙盐草酸铵试液钡盐稀硫酸第四十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查金属离子/重金属铁盐方法可引用?中国药典?附录前处理正文中要明确标准液取用量宜为1.05.0ml 铜、锌、镍、镉或铅盐一般采用比色法、比浊法或AA第四十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查金属离子/重金属重金属方法可引用?中国药典?

21、附录第一法：水溶或醇溶第二法：水或醇不溶，自身有颜色第三法：溶于碱而不溶于酸前处理正文中要明确标准液取用量宜为1.03.0ml静脉输液的重金属检查第五十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查金属离子/重金属硒或砷盐方法可引用?中国药典?附录前处理正文中要明确标准液取用量：5.0ml硒盐；2.0ml砷盐，供试品取样量应与限度匹配注意点根据原材料和生产工艺，制订检查的内容和要求针对某一金属离子的检查，不同于重金属检查，是有针对性的贵重药品且每日剂量在0.5g以下者，可不作本项检查问题：工艺中用到金属催化剂，如钯、镍等，采用重金属法测定？第五十一页，共八十

22、八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查渗透压注射剂、滴眼剂需考虑，并订入质量标准不溶性微粒静脉用注射剂微粒检查用水10m 10粒/10ml25m 2粒/10ml可见异物粉针的溶剂一般为不溶性微粒检查用水，用量为10ml临床使用需适当处理方法如微温使溶、强力振摇假设干分钟等，可相同方法处理后检查可见异物，但必须在标准中明确第五十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查含量均匀度检测对象主药标示量小不大于25mg辅料多主药含量不大于25%剂量单位的量内容物非均一的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂、栓剂复方

23、制剂限度口服固体制剂15%混悬剂，粉雾剂，眼鼻耳用混悬、固体或半固体制剂15%贴剂、栓剂25%检测方法第五十三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查溶出度溶出条件的选择溶出介质的选择水0.01mol/L0.1mol/L的盐酸溶液缓冲液pH值不超过7.6外表活性剂0.5%以下有机溶剂5%以下转速的选择篮法：50100rpm桨法：5075rpm溶出介质体积的选择取样系统的吸附滤膜过滤、离心第五十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查溶出度取样时间点的设置45分钟处方工艺造成临床疗效不稳定的制剂治疗量与中毒量相

24、近的制剂不易释放过快的制剂包括易溶药物限度的设置70%检测方法注意点：片剂、胶囊外，关注颗粒剂、分散片、丸剂等第五十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查释放度缓释或控释制剂缓释制剂至少3个取样点0.52h、中间点、最后点控释制剂至少5个取样点肠溶制剂酸性介质0.1mol/L盐酸，pH值4.04.5缓冲液释放介质：缓冲液pH6.8、缓冲液pH7.58.0透皮贴剂溶出介质温度：320.5第五十六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核含量测定包括分光光度法(紫外一可见分光光度法、原子吸收分光光度法)色谱法(薄层色

25、谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)容量法重量法注意点：原料药以容量分析为首选，剂型标准中的方法应尽量统一第五十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核含量测定紫外一可见分光光度法考察供试品取样量、与稀释倍数是否适宜测定用溶剂、对照品浓度、测定波长、吸光度值(应在0.30.7之间)等是否合理含量限度是否合理第五十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)考察供试品取样量、提取方法等是否适宜对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜色谱柱类型、流动相(组成和比例)

26、、洗脱梯度、检测波长(或其他检测器参数)是否合理第五十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)色谱别离效果是否良好理论板数和别离度等规定的数值是否可行被测成分峰是否受到干扰第六十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)供试品中的被测成分的进样量是否在线性范围内，精度是否能满足要求含量限度是否合理第六十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核含量测定容量法反

27、响是否能够迅速定量完成滴定突跃是否明显滴定度是否正确如采用指示剂法指示终点，应考察终点颜色变化是否明显，制剂中辅料是否干扰终点判断第六十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核含量测定注意点复核试验一般不采用与起草时使用的同一支色谱柱允许选择调整色谱柱商品型号、内径、长度、固定相粒度等允许调整流动相比例、柱温一般情况下进样量以20L为宜复核过程中，同企业同批号样品测定结果如与起草单位测定结果的误差超出正常的允差范围找原因，沟通第六十三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求内容内容n 概述概述n 技术要求技术要求n 方法学验证方法

28、学验证第六十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查有关物质色谱法专属性别离度溶剂、辅料强制降解试验物料平衡起始原料、中间体、副产物粗品第六十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查有关物质色谱法准确度回收率无能看出杂质的，可不进行有能看出特杂，加样回收3个浓度9个测定结果限度为100%的点，如限度为0.2%，那么取0.1、0.2和0.3回收率80120%70130%RSD不大于10%第六十六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查有关物质色谱法精密度考察对象：主成

29、分、能看出杂质重复性相同操作条件下，较短时间间隔 配制6份一般为0.1%供试品溶液，相对标准差应不大于15%中间精密度实验室内的变异性：时间、人员、设备配制6份一般为0.1%供试品溶液两个人员/两台容器，相对标准差应不大于20%第六十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查有关物质色谱法线性研究对象：主成分、能看出杂质至少5个浓度限度浓度为中间浓度 相关系数应0.990以上 截距应在100%相应值的25%以内范围源于线性研究，方法的线性、准确度、精密度须符合规定第六十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查

30、有关物质色谱法检测限与定量限S/N3与10时浓度与限度的关系校正因子0.91.10.81.2第六十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查有关物质色谱法溶液稳定性至少考察8小时主成分的含量变化的绝对值应不大于2%杂质含量的绝对值应不大于0.1%不得出现新的大于报告限的杂质考察8h或以上稳定，一般不提示供试品溶液放置要求考察6h稳定或能接受的范围内，但8h或以上不稳定，那么标准中需要限定测定时间考察4h或小于4h：如不稳定，那么提示临用新配或立即进样、低温进样等条件限制；或限定条件后考察，如避光，控制进样盘温度等考察2h或小于2h不稳定，那么需与申报单

31、位联系，考虑改换溶剂，或更加严格的限定或更加详细的提示 第七十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查有关物质色谱法耐用性流动相：组成梯度缓冲盐pH值0.2缓冲盐浓度 10%柱温5流速 50%进样量检测波长色谱柱3根被仿制药？限度？第七十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查残留溶剂气相色谱法被测定溶剂确实定工艺资料审核，是否有遗漏样品溶解溶剂的选择确保完全溶解未知峰的问题资料审核，复核说明中交代第七十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查残留溶剂气相色谱法前处

32、理不可研磨样品，必须原态取样不可超声、不能加热溶解样品直接进样法样品置顶空瓶中压盖后可以超声、加热测定酯类溶剂时不能采用酸或碱溶液；测定含氮的碱性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性；测定含羧基的酸性溶剂时，供试品溶液应不呈碱性第七十三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查残留溶剂气相色谱法专属性别离度、空白溶剂、基质灵敏度线性至少5个浓度限度浓度为中间浓度 相关系数应0.990以上 截距应在100%相应值的25%以内第七十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查残留溶剂气相色谱法精密度 5%内标法、10%外标法准

33、确度 回收率 QL附近、限度、150%限度 80120%70130%第七十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查残留溶剂气相色谱法耐用性色谱柱：来源批次/供给商 固定相液膜厚度-50%+100%色谱柱尺寸长度：70%；内径：50%流速 50%温度柱温、进样口温度直接进样/顶空进样第七十六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查溶出度药物溶解度药物的稳定性方法的选择篮法、浆法转速选择溶出介质的选择滤膜吸附试验第七十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查溶出度胶囊剂

34、沉降篮的使用溶出曲线的测定现阶段复核重点溶出均一性试验现阶段复核重点溶出时间和限度确实定溶出量测定方法的选择和验证与被仿制药溶出曲线的比对趋势第七十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查含量测定色谱法专属性辅料相邻杂质峰第七十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查含量测定色谱法准确度回收率浓度为80、100和120的供试品溶液各三份，分别测定其含量各浓度下的平均回收率均应在98.0%102.0%之间9个回收率数据的相对标准差RSD应不大于2.0%第八十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药

35、复核技术要求方法学验证复核检查含量测定色谱法精密度重复性 6份相同浓度的供试品溶液，相对标准差应不大于2.0%中间精密度 6份相同浓度的供试品溶液两个人员/两台仪器，相对标准差应不大于2.0%第八十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查含量测定色谱法线性一般在80120的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液相关系数R不得小于0.998Y轴截距应在100响应值的2以内响应因子的相对标准差应不大于2.0%第八十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查含量测定色谱法定量限 S/N10 范围 80120耐用性第八十

36、三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核检查含量测定容量法称取至少7个不同重量供试品点，满足消耗体积为滴定管体积的20%90%以体积对重量进行线性回归，得斜率b和截距a 及体积标准偏差sdvV计算斜率b与滴定度T的相对偏差电位法：不得过0.3%指示剂法：不得过0.5%第八十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核对照品定量用主成分对照品报生产或仿制的药品，如没有中检院或国际上公认的溯源对照品，假设企业能提供无法获得对照品的证明性资料，可按企业提供精制品直接进行检验注册报告表中“检验用标准物质来源栏中直接填报“企业提

37、供，同时在标准复核说明中对对照品来源等信息进行详述生产现场抽样药品，要求提供中检院对照品或国际上公认的来源的溯源对照品；无法获得的要到中检院标定，如中检院受理对照品标定后3个月以上没有反响企业，请企业提供受理通知单及自制工作对照品到我院进行标定，我院按照质量守恒原那么进行标定其他目的检验，均需提供中检院对照品或国际上公认的溯源对照品，或我院标定的工作对照品第八十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求方法学验证复核对照品定量用杂质对照品如无中检院对照品或国际上公认的其他溯源对照品，企业需提供该杂质和结构确证的资料，我院对该杂质进行适当实验复核后使用系统适用性用对照品企业提供后，直接使用第八十六页，共八十八页。？！第八十七页，共八十八页。内容总结药品标准化药复核技术要求。允许使用热水或热乙醇不用其他的热溶剂。特征波长或特征波长范围选择的合理性35个特征谱带，0.5%。颜色或溶液的颜色。X X中不溶物。如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性。恒温减压枯燥：应注明枯燥剂与温度，必要时可以加注压力。治疗量与中毒量相近的制剂。包括分光光度法(紫外一可见分光光度法、原子吸收分光光度法)。样品溶解溶剂的选择确保完全溶解。企业提供后，直接使用第八十八页，共八十八页。