质量风险管理在制药业的应用.pptx

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1、5/12/2023质量风险管理在制药业的应用 华瑞制药 2008-11 马涛0510 8596050515/12/2023提 纲n 基本原理和概念n 背景n 原理和概念n 应用范围n 应用实例n 无菌保证体系n 质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）n 生产计划n 厂房和环境n 供应商审计计划25/12/2023质量风险管理历程和背景n 历程n 2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法n 2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成n 2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件n 背景n 社会对药品安全有效的质量要求不断提高n 药品研发、审批、生

2、产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加n 药监部门拥有的资源有限n 政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念n 工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式35/12/2023历程和背景n ICH（国际人用药品注册技术协调会议）n 国际药品监管和工业的协调沟通机制n 六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)n ICH近年颁布的文件，如 Q8药品开发；Q9质量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管

3、理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化 45/12/2023历程和背景n 传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，GMP）指导思想：强调符合法规和技术指南n 指南体现的新指导思想：n 倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法 n 突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；n 建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、Q8药品开发、Q9质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现药品设计规定的质量。n 这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符

4、合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题 55/12/2023ICH Q9 质量风险管理n 以科学为基础的系统而公开的决策方法n 范围：供工业界和监管部门应用n 以保护公众利益为根本目的n 安全、有效、可获得性n 以科学为基础n 资源投入与风险级别相适应n 通过公开透明的决策过程建立信任65/12/2023质量风险管理的基本概念n 质量风险n 指质量危害出现的可能性和严重性的结合n 质量风险管理n 在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程75/12/2023启动质量风

5、险管理过程 风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风 险评 估风险控制风险回顾不接受质量风险信息交流 质量风险管理过程的结果质量风险管理工具质量风险管理的基本流程85/12/2023重要环节风险评估n 风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果n 风险分析 是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。n 风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。95/12/2023重要环节风险控制n 风险控制 将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：n 质量风险是否在可接受水平之上？n 可采

6、取什么措施来降低或消除质量风险？n 在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？n 在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？n 风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。105/12/2023重要环节风险回顾n 风险回顾评审 对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程 115/12/2023质量风险管理工具n 非正式工具以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：n 质量审计n 投诉处理n 产品质量趋势分析n 偏差处理，CAPAn 正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行

7、风险管理125/12/2023Failure Mode Effects Analysis n FMEA（缺陷模式效应分析）n 通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果n 降低风险的方法针对各种缺陷模式n FMEA依赖对生产过程的深入了解n FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化n FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来135/12/2023质量风险管理的应用范围n 涵盖药品生命周期的全过程n 质量管理体系n 文件n 培训n 质量缺陷n 产品质量回顾n 变更控制n 持续改进/CAPAn 监管n 研发n 设备和设施n 物料管理n 生产及其计划n 实验室管理和稳定性研究

8、n 包装材料和标签145/12/2023应用实例n 无菌保证体系n 质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）n 生产计划n 厂房和环境n 供应商审计计划155/12/2023质量保证体系之无菌保证体系n 无菌保证体系的两大构成部分（潜在风险）n无菌保证工艺n质量管理体系165/12/2023无菌保证体系分解图无菌保证缺陷的模式和原因无菌保证体系灭菌工艺 灭菌前微生物污染灭菌执行过程灭菌工艺验证包装密封性原料与内包材生产过程生产环境至灭菌时间质量管理体系无菌保证工艺设备与清洁175/12/2023F0、污染菌与无菌保证值的关系 n SALF0/D lgN0n SAL:无菌保证值，无菌保证水

9、平（微生物残存概率）的负对数n F0:灭菌工艺的标准灭菌时间n D：121度下污染菌的耐热参数n No：灭菌开始前的污染菌数185/12/2023灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺 灭菌前微生物控制要求 类别过度杀灭F012低，不必每批监控污染菌 最终灭菌工艺，无菌保证值6残存概率F08高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F08很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），每批监控灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证值3195/12/2023 实际问题复方氨基酸注射液无菌保证风险管理205/12/2023灭菌工艺的风险评估 n 灭菌

10、工艺 121，F0 值12(8-16)n 风险因素：灭菌程序的F0值偏低、二次污染n 缺陷后果：灭菌不彻底n 措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理和维护 n 水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止二次污染n 验证热穿透标准 8 F0平均3SD F0平均3SD 16n 温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透n 微生物挑战试验体现最差条件n 每天监测灭菌冷却水n 每3个月热交换器检漏215/12/2023水循环喷淋灭菌柜纯化水或注射用水作传热介质-过热水灭菌加热时开工业蒸汽冷却时，可用冷冻水或自来水冷却受热均匀软袋灭菌时，用过热水较多，但需加压缩空气225/12/2023n 质量风险

11、评价n 灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12n 微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值1分钟时，无菌保证水平10-6n 不会发生二次污染n 风险水平：可以接受灭菌工艺的风险评估 235/12/2023灭菌前微生物控制原料和内包材的风险评估 n 缺陷模式n 微生物质量失控n 后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控n 缺陷的原因n 供应商质量保证不完善污染不均匀n 常规取样检验不能保证发现缺陷245/12/2023原料和内包材的风险评估n 管理措施n 采购标准控制原辅料微生物限度n 供应商均按SOP规定经

12、过严格筛选和检验n 每批检查微生物含量，严格管理仓储条件n 输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染n 对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施n 风险水平：通过年度质量回顾数据证明255/12/2023灭菌前各工序风险评估n 缺陷模式：灭菌前微生物失控n 后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底n 原因：n 设备清洁、消毒不当n 包装容器清洗不当n 生产环境和操作人员引入n 关键设备偏差n 残留微生物在适宜的条件下繁殖n 生产安排不恰当265/12/2023n 管理措施监控n 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准n 经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法n SOP保证

13、样品的代表性n 进行年度样品结果回顾以反映整体状况灭菌前各工序风险评估275/12/2023灭菌前各工序风险评估n 管理措施（设备清洁）n 设备的状态管理（计算机管理，人工管理）n 经验证的CIP和SIP程序n 控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等n SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期285/12/2023灭菌前各工序风险评估n 管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）n 洁净区的动态监控n 备料和配液为C级n 灌装为C级背景下的局部A级n 压盖为C级n A级下连续微粒监测，C级区每周监测n HVAC系统由计算机控制的恒风

14、量送风n 每年2次DOP测试n 计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会295/12/2023灭菌前各工序风险评估n 管理措施（工艺和关键设备偏差）n 控制各步骤的时限n 选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证n 发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品n SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。n 洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。n 规定洗瓶水过滤器最长使用时间305/12/2023实例：生产安排不恰当n 2007年某肠内营养乳剂产品n 批量：5000Ln 灭菌柜次

15、：10次n 配制到最后柜次开始时限为18小时n 等待灭菌时存放温度20 以下n 偏差现象n 第9、第10柜产品出现絮凝315/12/2023实例：生产安排不恰当n 偏差调查：实验室、生产过程、生产安排n 发现嗜冷微生物大量繁殖n 当天第2批，两批间只进行批间淋洗n 结论：n 原料中偶染嗜冷微生物n 已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染n 在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变325/12/2023实例：生产安排不恰当n 风险评估n 原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制n 批量过大，每天2批的生产安排不恰当n 措施n 每天生产一批，完成后作彻底清洁n 未来考虑增加UHT设备

16、，在线灭菌配制好的药液n 风险回顾：无类似偏差发生335/12/2023灭菌前各工序风险评估n 风险评价n 对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制n 生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好n 关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差n 根据实践针对性地制定、修订相关SOPn 灭菌前各工序风险可以接受345/12/2023灭菌工序的风险评估n 缺陷模式n 灭菌不完全或过度灭菌n 二次污染n 已灭菌产品和未灭菌产品混淆n 后果：达不到无菌保证的要求n 原因n 记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真n 热交换器泄漏，导致热传递介质染菌n 管理不当355/12

17、/2023灭菌工序的风险评估n 管理措施n 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。n 灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。n 每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。365/12/2023灭菌工序的风险评估n 管理措施（防止混淆）n 整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离n 采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。n 待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。n 在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。n 灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。n

18、严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。375/12/2023灭菌工序的风险评估n 风险评价n 从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。n 从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。n 灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。n 风险水平评级：可以接受。385/12/2023灯检与包装工序风险评估n 缺陷模式：存在极少密封破坏的产品n 后果：个别产品污染微生物n 原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温等395/12/2023灯检与包装工序风险评估n 管理措施n 对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除n 产

19、品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除n 灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。n 灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟n 灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。405/12/2023灯检与包装工序风险评估n 风险评估n 已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市。n 市场投诉率可以接受n 风险可以接受415/12/2023产品密封系统的风险评估n 缺陷模式n 产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性 n 后果：产品无菌得不到保证n 原因：包装密封材料和密封方法设计不合理 425/12/2023产品密封系

20、统的风险评估n 管理措施n 胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。n 抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。n 符合国际标准的胶塞瓶口密封系统设计n 在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。n 密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求n 风险评估：可以接受435/12/2023无菌保证体系分解图无菌保证体系灭菌前微生物取样微生物检查方法供应商审计偏差管理变更控制CAPA无菌保证工艺质量管理体系质量评价培训445/12/2023生产过程微生物质量监控n 缺陷模式质量监控失败n 样品缺乏代表性n 检测结

21、果不科学n 后果n 造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。n 产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市 455/12/2023生产过程微生物质量监控n 原因n 检测方法不科学n 取样方案不科学，使得样品不具有代表性n 管理措施n 在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验n 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证465/12/2023生产过程微生物学质量监控n 风险评估n 检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性n 风险水平评级：可以接受475/12/2023管理和操作人员的风

22、险评估n 缺陷模式：各种人为差错（有章不循）n 后果：各种偏差n 原因：培训，经验，责任心，工作强度n 管理措施n 严格的招聘制度和多层次的培训计划。n 20年来符合国际先进GMP的无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定n 对关键作业实行双重复核机制。n 足够的人员？n 风险评估：可以接受485/12/2023质量评价程序的风险评估 n 缺陷模式：遗漏关键控制点n 后果n 对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。n 无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市 n 原因n 缺乏科学合理的质量评价程序。n 对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性 495/12/2023质量评

23、价程序的风险评估n 管理措施n 严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础之上，QA质量评价员、质量管理室主任对批生产、中控和检验记录进行双重审核。n 设计了科学合理的批评价记录表n 质量评价人员有足够的资质和经验505/12/2023产品质量回顾PQRn 质量风险管理的形式之一n 通过年度质量回顾评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定的CAPAn 生产企业专人撰写，企业QP和MT批准，上级QM批准515/12/2023产品质量回顾报告主要内容n 生产情况统计n 质量综述n 原料和包装材料：各物料接受、放行和使用情况；供应商变更、重大偏差；

24、供应风险评估n 关键中间控制IPC和成品检验结果统计n 灭菌前微生物计数结果统计专题报告n 灭菌前微生物耐热性测试n 无菌检查结果统计专题报告，OOS调查报告525/12/2023产品质量回顾报告n 质量综述IPC和成品检验结果统计n 各项理化检验结果统计n 趋势分析n 与上年度数据比较，结论n 报废批次及偏差综述n 偏差综述报告，偏差调查报告n 工艺和检验方法变更n 药品补充申请n 上市后稳定性试验（On-going stability study)n 稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势n 质量相关投诉、退货和召回统计及分析535/12/2023产品质量回顾报告n 质量综述n 上年度

25、纠正措施落实情况及效果评估n 对新获上市许可证的特别承诺落实情况n 验证n 关键工艺和设备再验证情况n 公用工程和关键介质情况n 空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析n 总体质量风险评估、CAPA建议、结论n 报告分发名单545/12/2023偏差管理质量风险管理的应用n 偏差管理基本流程部门偏差报告QA 登记微生物主管与微生物相关微生物调查报告QA 偏差报告CAPA 程序产品决定是结束QA重要偏差确认部门偏差报告CAPA 程序结束否是否555/12/2023偏差管理质量风险管理的应用n 微生物偏差调查报告n 原因调查n 污染原因分析n 产品质量风险评估与放行n 纠偏措施565/12/20

26、23实例：无菌过滤前微生物超标n 原因调查n 生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）n 设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期）n 人员和防护（手套）n 生产过程（原料准备、配制的细节）n 样品代表性（取样容器及准备、取样过程）n 检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境）n 原料（配制用水和原料含菌量）n 配制过程验证、取样瓶密封完整性验证575/12/2023实例：无菌过滤前微生物超标n 污染原因分析n 来源于原料的概率较高n 产品质量风险评估n 过滤膜完整性n 过滤膜微生物截留量估算n 产品无菌检查

27、和细菌内毒素检查n 纠偏措施585/12/2023变更控制n 基本流程提出申请微生物室主管意见QA 总监审查申请是否需要申报 注册部意见总经理部意见验证主管确认/验证文件管理室审核文件注册部 SFDA微生物主管确认/验证结论QA 总监批准文件分发提交相关资料注册批复文件是否595/12/2023工艺变更中的质量风险管理n 变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，F0范围不变n 变更理由：清洁生产的建议，可降低破损率，延长设备使用寿命n 微生物主管风险评估n 缺陷模式为灭菌不彻底n 原因为热穿透不均匀n 建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准605/12/2023n 质量总监意见

28、：值得开展验证，为非注册变更n 验证经理n 设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格n 实施了验证，结论250ml规格能符合 8 F0平均3SD F0平均3SD 12，但500ml规格超出此范围n 微生物主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加n 质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请工艺变更中的质量风险管理615/12/2023生产及其计划变更氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时n 微生物风险分析发生变化的工艺步骤潜在风险的来源 拟采取的风险控制方法风险受控程度灌装机淋洗时限可能造成灌装机内出现微生物

29、繁殖，增加灭菌前微生物含量.药液在灌装前经2个0.22m过滤器过滤，自身带菌量很低.发生连续停机超出2小时的情况下，仍对灌装机进行淋洗高灌装设备周边环境的消毒频率导致灌装设备周边环境消毒频率下降，可能造成灌装机周边环境恶化淋洗后每24小时内短时间停机1次，对灌装设备周边外部环境进行消毒高终端过滤器冲洗及完整性检测频率终端过滤器冲洗及完整性检测频率从原先的24小时降低到48小时，增加了因过滤器完整性检测不合格而受影响的生产批数药液在灌装前经2个0.22m过滤器过滤，同时出现完整性检测不合格的可能性很低高625/12/2023氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时n 验证n 对变更后工艺

30、所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。n 由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测n 监控灌封间层流台n 年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾635/12/2023质量风险管理指导纠正和预防措施法定检查 内外审计 各类偏差 投诉 稳定性考察 PQR 其他信息 偏差信息 CAPA 风险评估645/12/2023n 偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。n 原因和污染途径：n 包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌n 使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室

31、内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室n 风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢质量风险管理指导纠正和预防措施655/12/2023质量风险管理指导纠正和预防措施n 纠正（Correction）n 更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面n 评估手套和环境监控结果偶有检出n 增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟n 评估手套和环境监控结果恢复正常n 纠偏措施（Corrective Action)n 使用进口多层密封包装无菌手套n 验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果n 预防措施（Preventive

32、Action）665/12/2023药品监管应用质量风险管理n 有针对性地制定检查方案n SMFn PQRn 有重点地实施检查n 偏差处理报告n 变更控制n 验证n 运用质量风险管理概念分析判断具体问题n 科学为基础，不一刀切675/12/2023厂房设施和设备n 为什么无菌灌装工艺要在B级背景下的A级环境内进行？n 为什么欧盟规定无菌灌装产品的压盖要在无菌条件或A级送风的条件下完成？n 为什么在欧盟最终灭菌产品的灌装环境逐渐不采用单向流，而仅采用C级？685/12/2023无菌灌装产品的质量风险n 无菌保证水平n 灌装容器数不低于3000，结果应当是没有微生物生长（WHO 1992)n 95

33、%置信限下，污染概率小于0.1%（欧盟1997，2003）n 灌装容器数5000以下时，结果应当是没有微生物生长（美国FDA，欧盟 2008）n 无菌保证取决于n 包装材料和生产设备的灭菌（污染概率10-6)n 药液除菌过滤（微生物截留率107/cm2）n 无菌生产环境n 无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程n 生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素695/12/2023无菌灌装药品生产环境特殊性特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求n 创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人员活动产生的污染n 环境洁净标准和HVAC系统设计都以此为目标705/12/2023国际上无菌制剂洁净度要求的演变n W

34、HO GMP 1992（静态）洁净级别 空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度0.5-5m 5m CFU/m3A(层流台)3500 0 1B 3500 0 5C 350000 2000 100D 3500000 20000 500715/12/2023WHO GMP 2002 级别静态 动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0m5.0m 0.5-5.0m5.0mA 3 500 0 3500 0B 3 500 0 350 000 2 000C 350 000 2 000 3 500 00020 000D 3 500 00020 000 不作规定不作规定725/12/2023WH

35、O GMP 1992n 层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。n 为达到B、C和D级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于20次/小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器(高效空气粒子过滤器)。n 最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流A级条件下进行。n 非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级/B级背景，或B级/C级背景进行处理和灌装。After sterile filtration,the product must be handled and dispensed into containers under

36、 aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.735/12/2023WHO GMP 2002（动态）级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4 小时c接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A 3 3 3 3B 10 5 5 5C 100 50 25 D 200 100 50 745/12/2023WHO GMP 最新更新（动态）级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4 小时c接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A 1 1 1

37、 1B 10 5 5 5C 100 50 25 D 200 100 50 755/12/2023WHO GMP 最新n 层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520m/s(指导值)n B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境 n 为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通常至少每小时换气20次，气流形式良好，并配有合适的高效过滤器。n 无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在B级区内局部A级条件下进行。765/12/2023欧盟GMP（1997,2003)n 空气微粒标准与WHO GMP 相同2002，但

38、2003版增加了A级区空气微粒连续监控的要求级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4 小时c接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A 1 1 1 1B 10 5 5 5C 100 50 25 D 200 100 50 775/12/2023欧盟GMP（1997,2003)n 层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520m/s(指导值)n B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境 n 为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,C区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器。n 2003版比1997版增加了A级区连续空

39、气微粒监测的要求，并建议对B级区也进行连续监测。785/12/2023FDA无菌生产指南 2004只有动态标准，无静态标准795/12/2023FDA 2004n 无菌操作区为ISO5n 与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7。（等同于动态的B级）805/12/2023趋 势n B级区污染风险太高否定了B级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念n 对无菌操作的保护的要求越来越强化n 动态标准、监控取代静态标准n 充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响。n 未完成压盖的产品，其密封是不完整的。n 对最终灭菌产品

40、的环境要求弱化n 欧洲制袋/灌装连续化，暴露时间很短，A 级条件为过度保护815/12/2023结 论n 欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。n 良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。n 实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准825/12/2023物料管理中的应用n 欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划n 政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式n 目的：减少资源浪费n 限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署 QP Declaration835/12/2023年度原料

41、供应商GMP评估表分值 得分生产工艺关键性 无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵 3有机合成或从生物原料中萃取 6无机合成 9成盐沉淀 12上次审计情况 过去2 年内进行过审计 20过去3 年内进行过审计 16从未审计 0CAPA 情况 未纠正的重要缺陷：0 5未纠正的重要缺陷：1 或2 3未纠正的重要缺陷：3 或4 1未纠正的重要缺陷：5 或更多 0845/12/2023年度原料供应商GMP评估表（续）分值 得分原料质量检验 无OOS 10OOS 率0.5%7OOS 率1%0GMP 和其他质量认证 官方GMP 证 10ISO 9001 证 5US-FDA EIR 5DMF，COS 或CEP 20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高，则需安排审计得分低于40:GMP状态不好，需安排审计855/12/2023总 结质量风险管理n 欧美药品质量保证、科学监管的基石之一n 以保护公众利益为根本目的n 达到质量期望和成本的合理平衡n 降低风险的措施落实到每个环节865/12/2023谢谢！87