非霍奇金淋巴瘤诊疗指南精选文档.ppt

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1、非霍奇金淋巴瘤诊疗指南非霍奇金淋巴瘤诊疗指南本讲稿第一页，共六十四页NHL发病率SEER NHL incidence by age,1975SEER NHL incidence by age,19751977 and 19981977 and 199820002000(male,all races)(male,all races)Age at diagnosis(years)Age at diagnosis(years)0 020 2040 4060 6080 80100 100120 120140 140 5 55 5 9 910 10 14 1415 15 19 1920 20 24 24

2、25 25 29 2930 30 34 3435 35 39 3940 40 44 4445 45 49 4950 50 54 5455 55 59 5960 60 64 6465 65 69 6970 70 74 7475 75 79 7980 80 84 84 85 851998 1998 2000 20001975 1975 1977 1977No.per No.per100,000 100,000Ries LAG,et al.(eds).SEER Cancer Statistics Review,2003.NCI Web site.本讲稿第二页，共六十四页概述lNHL分类以形态学、自然

3、病史、免疫表型和分子标志为基础l最新的WHO分型结合了免疫表型和细胞遗传学特征，还包括了近来确定的一些新的亚型，是对国际工作分型的补充本讲稿第三页，共六十四页组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究lDLBCL 31l滤泡性 22l小淋巴细胞（CLL型）6l套细胞型 6l周围T细胞 6l边缘区B细胞MALT型 5l余下各亚型均 2本讲稿第四页，共六十四页NHL的分类 工作分类低度恶性 A 小淋巴细胞性 B 滤泡型小裂细胞为主性 C 滤泡型小裂细胞和 大细胞混合性 中度恶性 D 滤泡型大细胞为主性 E 弥漫型小裂细胞性 F 弥漫型小和大细胞混合性 G 弥漫型大细胞性 高度恶性 H 免

4、疫母细胞性 I 淋巴母细胞性 J 小无裂细胞性小淋巴细胞性+浆细胞样滤泡型（套细胞）弥漫大B WHO分类本讲稿第五页，共六十四页主要惰性NHL种类滤泡型淋巴瘤（FL）小细胞淋巴瘤（SLL）淋巴结边缘带淋巴瘤（MZL）结外边缘带淋巴瘤（MALT）脾边缘带淋巴瘤（SMZL）淋巴浆细胞样淋巴瘤（LPL）本讲稿第六页，共六十四页概述为得到明确的病理诊断，推荐行淋巴结活检NCCN临床治疗指南主要针对常见的NHL组织学类型 间变性T细胞性、周围T细胞性淋巴瘤同侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案本讲稿第七页，共六十四页慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL本讲稿第八页，共六十四页诊断 CLL/SL

5、L典型的免疫表型是：CD5+、CD19+、CD20 弱阳性、CD23+、CD43+/-、CD10-、cyclinD1-CLL/SLL和套细胞淋巴瘤均是CD5+的B细胞肿瘤，cyclinD1-是鉴别它们的重要依据 为确定其系列和克隆来源：对有白血病细胞负荷的患者行包括/在内的流式细胞术 对石蜡包埋标本行免疫组化检查本讲稿第九页，共六十四页诊断有重要的预后价值 的标志：荧光素原位杂交(FISH)检测11q、13q、+12和17p(TP53)FISH检测t(11;14)有助于鉴别套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 CD38和/或Zap70的表达提示存在突变 本讲稿第十页，共六十四页分期期 累及1个淋巴

6、结区()或局限累及1个结外器官或部位(E)。期 累及横膈同侧2个或更多的淋巴结区()；或局限累及1个相关的结外器官或部位及其区域淋巴结（S），伴或不伴横膈同侧其它淋巴结区受累(E)。注:累及淋巴结区的数目用下标的形式标明(如3)。期 累及横膈两侧的淋巴结区()，伴随1个相关的结外器官或部位的局限受累(E)，脾脏受累(S),二者皆有受累(E+S)。期 1个或多个结外器官弥漫性（多部位）累及，伴或不伴相关的淋巴结受累；或孤立结外器官受累伴远处(非区域)淋巴结受侵。A 无系统症状。B 不能解释的发热38，盗汗，体重下降 10%Ann Arbor 分期本讲稿第十一页，共六十四页分期 分期 特点 危险度

7、0淋巴细胞增多，外周血1.5109，骨髓40低危0期伴淋巴结增大中危0期伴脾和/或肝肿大中危0期伴贫血（Hb110g/L，或HCT33）高危0期伴血小板减少（PLT100109）高危Rai分期标准本讲稿第十二页，共六十四页检查 免疫球蛋白定量测定 骨髓活检 Zap或FISH检测 2微球蛋白 CT扫描或者超声检查 网织红细胞计数、直接Coombs试验本讲稿第十三页，共六十四页治疗 局限期(Ann Arbor分期 期)：局部照射/观察 进展期(Ann Arbor分期 期)：治疗指征包括出现明显症状 反复感染血细胞减少 合并巨块重要脏器受累 病情持续进展组织学类型转化 患者有治疗的意象本讲稿第十四页

8、，共六十四页治疗 CLL按Rai分期：低危和中危的患者可行随访观察，除非达到上述标准之一。高危者一经诊断就应该接受治疗。一线治疗包括：嘌呤类似物美罗华：氟达拉宾美罗华 单用烷化剂：苯丁酸氮芥 以烷化剂为基础的联合化疗：环磷酰胺（苯丁酸氮芥）强的松和CVP方案(包括环磷酰胺+长春新碱+强的松)FCR(氟达拉+宾环磷酰胺美罗华)姑息性放射治疗 本讲稿第十五页，共六十四页治疗 二线治疗用于复发和难治的病例，包括：阿仑单抗 喷司他丁+环磷酰胺美罗华(PCR)前述的化疗方案美罗华/阿仑单抗 静脉滴注免疫球蛋白：对反复感染的患者，尤其是荚膜菌感染和低免疫球蛋白血症者本讲稿第十六页，共六十四页治疗 自身免疫

9、性血细胞减少 自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少性紫癜(ITP)：1.甾体激素2.免疫球蛋白3.美罗华4.脾切除术Q 纯红再障：免疫抑制药（如强的松、环孢素和抗胸腺细胞球蛋白）本讲稿第十七页，共六十四页滤泡性淋巴瘤Follicular Lymphoma（FOLL）本讲稿第十八页，共六十四页诊断 滤泡性淋巴瘤有特征性的免疫表型，包括CD10+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20、cyclinD1-和bcl-2+(90%)。罕见病例可能出现CD10 和bcl-2-90的病例有染色体移位t(14;18)，使得bcl-2基因与免疫球蛋白重链位点并列本讲稿第十九页，共六十四页

10、检查 大多数表现为弥漫性病变，要特别注意有无骨髓受累，双侧骨髓活检能增加诊断的准确性 滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)和GELF(Groupe dEtude des Lymphomes Folliculaires)标准有助于决定治疗方式 常规行胸、腹和盆腔的CT检查。对部分患者可行67Ga扫描，尤其是有助于发现组织学类型转化的部位。正电子发射计算机体层显像(PET)有助于发现潜在的病变本讲稿第二十页，共六十四页治疗 1、2期滤泡性淋巴瘤（WHO分类）的治疗取决于确诊时病变的受累范围 3期滤泡性淋巴瘤(WHO/REAL分类)通常参照弥漫性大B细胞淋巴瘤的方案治疗本讲稿第二十一页，共六十四页

11、治疗 未合并巨块的局限期(Ann Arbor分期)FOLL 局部照射（30 36Gy）Q化疗Q扩大照射 本讲稿第二十二页，共六十四页治疗 合并腹部巨块的期，、期FOLL出现明显症状 反复感染继发于淋巴瘤的血细胞减少重要脏器受累 病情持续进展巨块压迫 患者有治疗的意象治疗模式：Q局部照射Q单药或联合化疗Q临床试验本讲稿第二十三页，共六十四页治疗 一线治疗 美罗华 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 CVPR F R(氟达拉宾美罗华)FNDR(氟达拉宾、米托蒽醌、地塞米松美罗华)CHOPR（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松美罗华）本讲稿第二十四页，共六十四页治疗 随访：取得缓解的患者应当定期随访以及时发现复发

12、：第一年每3个月一次，以后每3 6个月一次 当患者出现以下情况时要考虑复发：LDH水平升高 病变迅速增长 结外病变进展 出现新的B组症状本讲稿第二十五页，共六十四页治疗 复发时应当再次活检以排除病理类型转化，活检应当在Ga聚集的部位取材 若患者组织学类型转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤且初始治疗强度较低可选择：含蒽环类药物的化疗放疗 化疗美罗华 大剂量化疗支持的自体或异体干细胞移植本讲稿第二十六页，共六十四页治疗 二线治疗：放射免疫治疗(90Y标记的替伊莫单抗/131I标记的 托西莫单抗)自体移植 异体移植 化疗-免疫治疗本讲稿第二十七页，共六十四页边缘区淋巴瘤Marginal Zone Lymph

13、oma（MZL）本讲稿第二十八页，共六十四页概述 临床和遗传学特征表明边缘区淋巴瘤(MZL)是一组异质性疾病，包括：粘膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤：胃和非胃MALT淋巴瘤 结性边缘区淋巴瘤 脾边缘区淋巴瘤 结性MZL的治疗与其它的全身性惰性淋巴瘤相似（参见滤泡性淋巴瘤）胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌(H.pylori)感染有关本讲稿第二十九页，共六十四页诊断 MZL典型的免疫表型是CD5-、CD10-、CD20+、CD23-/+、CD43-/+、cyclin D1-、bcl-2 滤泡-胃MALT淋巴瘤还应行幽门螺杆菌检测 用检测分子标记、细胞遗传学、荧光素原位杂交的方法检测t(11;18

14、)形成的API2和MALT1融合基因，后者与胃MALT淋巴瘤的耐药有关本讲稿第三十页，共六十四页胃MALT淋巴瘤 本讲稿第三十一页，共六十四页检查 内镜下直接镜检胃肠道和检测肿瘤标本是否感染H.pylori 影像学检查：包括胸、腹和盆腔的CT检查 骨髓活检 超声内镜检查 本讲稿第三十二页，共六十四页治疗 E期，H.pylori阳性：若病变局限于胃：抗菌治疗，治疗结束3个月后复查内镜 如检测到t(11;18)染色体易位的证据抗H.pylori治疗可能无效，应行侵犯野照射 E期，H.pylori阴性 或 期：经验性抗菌治疗，治疗后3个月后复查内镜 侵犯野照射(3036Gy)，尤其是检测到t(11;

15、18)染色体异位者 化疗：若放疗无效，应行单药或联合化疗 手术切除：病变局限，对治疗无反应者本讲稿第三十三页，共六十四页抗菌治疗后内镜的复查 随访应在治疗结束后3个月复查内镜，出现微生物和肿瘤完全缓解者应继续随访观察 抗菌治疗后H.pylori阳性，淋巴瘤缩小或稳定者应以二线抗菌药物治疗 抗菌治疗后H.pylori阴性，但淋巴瘤持续存在或复发者：局部照射，未接受过放疗者 单药或联合化疗，放疗无效者 手术切除，病变局限，对治疗无反应的患者本讲稿第三十四页，共六十四页治疗 期：对病变弥漫的患者，其治疗与其它类型的进展期惰性淋巴瘤的治疗相似 治疗可采用单药或联合化疗、局部照射（参见滤泡性淋巴瘤部分）

16、治疗指征包括：出现症状（如早饱感）反复感染胃肠道出血 巨块压迫重要脏器受累 病情持续进展患者有治疗的意象本讲稿第三十五页，共六十四页非胃MALT淋巴瘤(NGMLT)本讲稿第三十六页，共六十四页非胃MALT淋巴瘤可累及许多部位，如皮肤、肺、唾液腺（包括腮腺）、结膜、前列腺、卵巢、小肠和结肠本讲稿第三十七页，共六十四页治疗 E期和期患者：局部照射（剂量为20 30Gy）Q手术切除：某些特定部位的病变（如肺、皮肤、甲状腺、结肠、小肠和乳腺）Q对于原发于乳腺的淋巴瘤，常在术后行放疗Q对于进展期的患者，行局部照射或参照滤泡性淋巴瘤QMALT淋巴瘤合并大细胞淋巴瘤则是侵袭性的组织学类型，应参见弥漫性大B细

17、胞淋巴瘤治疗本讲稿第三十八页，共六十四页随访与复发 随访：取得缓解的患者应当定期随访以及时发现复 发：第一年每3个月一次，以后每3 6个月一次 局部复发：放疗 按进展期的滤泡性淋巴瘤处理 全身复发：按进展期的滤泡性淋巴瘤处理本讲稿第三十九页，共六十四页脾边缘区淋巴瘤 本讲稿第四十页，共六十四页诊断 脾大 外周血流式细胞术检测出单克隆B细胞群 骨髓受累 与CLL的鉴别主要在本组CD5、CD20 强阳性、CD23-/+部分病例可在循环中发现绒毛状淋巴细胞 脾切除术对诊断有决定性的意义，也是治疗的方法本讲稿第四十一页，共六十四页治疗 对合并丙型肝炎者应当考虑抗病毒治疗 对丙肝阴性或不适合抗病毒治疗的

18、患者仅需观察 若有全血细胞减少或出现消瘦、早饱感和腹痛的症状应行脾切除术 若疾病进展，应参照进展期滤泡性淋巴瘤治疗本讲稿第四十二页，共六十四页套细胞淋巴瘤Mantle Cell Lymphoma（MANT)本讲稿第四十三页，共六十四页诊断 依赖于组织学检查和免疫组化检查，其特征是CD5+、CD10-/+、CD20+、CD23-/+（阳性罕见）、CD43+和cyclinD1+FISH检测t(11;14)：染色体易位使cyclinD1位点与IgH位点相连 几乎均表现系统性疾病 本讲稿第四十四页，共六十四页检查 外周血涂片和骨髓细胞学检查（常累及）应常规行胸、腹和盆腔CT扫描 结肠镜检查 上消化道内

19、窥镜 PET扫描 母细胞样变型的患者应行腰穿，以了解脑脊液有无受累 本讲稿第四十五页，共六十四页治疗 局限期(Ann Arbor分期 期)，极罕见：参与临床试验 联合治疗 放疗（30 36Gy）进展期(Ann Arbor分期 期)：参与临床试验 化疗美罗华本讲稿第四十六页，共六十四页治疗 一线治疗：R-强化CVAD（美罗华、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松），交替应用甲氨喋呤、阿糖胞苷 R-CHOP R-EPOCH（美罗华VP-16CHOP）一线巩固治疗：自体干细胞移植 参与临床试验后行移植（清髓或非清髓）本讲稿第四十七页，共六十四页治疗 二线治疗 FC（氟达拉宾、环磷酰胺）R（美罗华）P

20、CR（喷司他丁、环磷酰胺、美罗华）Cladribine FCMR（氟达拉宾、环磷酰胺、米托蒽醌美罗华）Bortezomib 美罗华沙立度胺 本讲稿第四十八页，共六十四页弥漫性大B细胞淋巴瘤Diffuse Large B-Cell Lymphoma（DLBCL）本讲稿第四十九页，共六十四页概述 成人最常见的淋巴组织肿瘤，可与任何惰性淋巴瘤共存 有显著的异质性 间变性大细胞淋巴瘤和外周性T细胞淋巴瘤的治疗参照DLBCL的方案，但不包括应用利妥昔单抗 滤泡性淋巴瘤3级的治疗参照DLBCL的方案本讲稿第五十页，共六十四页诊断 典型的免疫表型是CD20+，CD45+和CD3-常用以下的免疫表型标记将DL

21、BCL和其他的淋巴瘤鉴别开来：T细胞标记（外周T细胞淋巴瘤）CD30（间变性大细胞淋巴瘤）TdT和CD79a（淋巴母细胞淋巴瘤）本讲稿第五十一页，共六十四页检查 Ga和PET扫描：有助于明确DLBCL分期和治疗后随访，以及鉴别纤维化的残留肿块和仍存活的病灶-2-微球蛋白 以下部位受累的患者需行腰穿：副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、椎旁、骨髓（有大细胞的患者）本讲稿第五十二页，共六十四页检查 判定预后的危险因素包括：年龄（60岁和60岁），疾病分期（临床分期-期和临床分期-），血清乳酸脱氢酶（LDH）水平（正常和高于正常1倍），体能状态（ECOG0-1级和ECOG2-4级），结外病变的

22、数目（1处和2处）。这些因素构成了国际预后指标（IPI）国际预后指标（IPI）：低危0或1低中危2高中危3高危4或5本讲稿第五十三页，共六十四页检查 经年龄效正的国际预后指标：60岁的患者：经年龄效正的国际预后指标：期 低危0血清LDH水平高于正常1倍低中危1体能状态 高中危2高危3本讲稿第五十四页，共六十四页治疗 无巨块的局限期患者：不合并危险因素（如LDH水平升高、期、年龄60岁、ECOG体能状况2级）：短疗程（34个疗程）的 CHOP R 侵犯野照射（3040Gy）Q合并以上提及的任一危险因素：68个疗程的CHOPR辅助照射治疗（3036Gy）合并巨块（10cm）或局限性结外病变的患者：

23、应更积极地以足疗程（68个疗程）的CHOPR侵犯野照射治疗（3040Gy）本讲稿第五十五页，共六十四页一线方案QCHOP美罗华QEPOCH美罗华（VP-16CHOP）本讲稿第五十六页，共六十四页重新评估接受诱导治疗的患者，在进行了3 4个疗程的化疗后，应复查影像学检查。若诱导治疗完成后的功能成像（Ga或PET扫描）提示仍有残留病灶存在，应再次活检本讲稿第五十七页，共六十四页重新评估 对达到CR或CRu的患者：-期CR的患者，计划的治疗就已完成-期CR的患者，应完成总共6 8个疗程的CHOP方案化疗 对达到PR的患者：Q-期PR的患者，建议考虑自体干细胞移植或完成治疗后再接受大剂量（40 45G

24、y）放疗Q-期PR的患者，应完成总共6 8个疗程的CHOP方案化疗Q对所有PR的患者均适合参与临床试验 如患者治疗后未缓解或进展，应按照复发治疗 本讲稿第五十八页，共六十四页二线方案 二线治疗：CR1后复发或难治和准备进行大剂量化疗者，应选择无交叉耐药的联合化疗方案，以争取CR2 ICER（异磷酰胺、卡铂、依托泊甙）DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）MINE（米托蒽醌、异磷酰胺、美司钠、依托泊甙）ESHAP（甲基强的松龙、依托泊甙、阿糖胞苷、顺铂）miniBEAM（卡莫司汀、依托泊甙、阿糖胞苷、美法仑）取得CR2的患者应进一步行强化治疗（大剂量化疗干细胞回输解救）本讲稿第五十九页，共六十四页

25、高度进展淋巴瘤 High Aggressive Lymphomas本讲稿第六十页，共六十四页概述 Burkitts淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤都以指数式生长，都有播散到骨髓和脑膜的趋势，且均具备急性淋巴细胞白血病的特征。Burkitts淋巴瘤是侵袭性B细胞肿瘤，有典型的结外病变 绝大多数（90）的淋巴母细胞淋巴瘤是T细胞恶性肿瘤，青年男性易患，常累及纵隔 本讲稿第六十一页，共六十四页诊断 典型的免疫分型如下：Burkitts：slg+、CD10+、CD20+、TdT-、Ki67+(100%)、bcl-2-淋巴母细胞性B细胞（LBL-B)：slg-、CD10+、CD19+、CD20-/+、TdT+（

26、除BL和ALL-L3外）淋巴母细胞性T细胞(LBL-T)：slg-、CD1a+/-、CD2+、CD3-/+、CD4/8+/+、CD7+、CD19/20-、TdT+本讲稿第六十二页，共六十四页诊断 Burkitts淋巴瘤典型的细胞遗传学标记是累及8号染色体的易位：t（8；22）；t（2；8），t（8；14）淋巴母细胞淋巴瘤有多种细胞遗传学改变 骨髓象活检，腰穿，HIV、LDH本讲稿第六十三页，共六十四页 高度进展恶性淋巴瘤治疗，CHOP不适宜 CODOX-M/IVAC CTX+VCR+ADM+HDMTX/IFO+VP-16+HDAra-C HyperCVAD+MTX+Ara-C美罗华（CTX+VCR+ADM+DXM)椎管内化疗 别嘌呤醇 ALL方案，异体或自体干细胞移植本讲稿第六十四页，共六十四页