2021制药企业的物料管理.doc

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1、 第 1页共 6页制药企业的物料管理制药企业的物料管理中，对供应商的管理和对物料的检测是两个重要环节。通过风险管理，评估物料对产品质量的影响程度，并进而决定供应商评估要求和检测计划，使得这两个环节提供类似于双重复核的质量保证。FDA在 2002年发布 21世纪药品 cGMP展望之后，连续发布了几个重要的指南，包括质量系统指南和风险管理指南1, 2, 3。然而熟悉质量管理的人看完之后会发现，这几个指南中的基本原理，在朱兰质量手册等著作中早有论述。这几份指南的发表，表明FDA对制药企业质量管理的期望正在从“预防缺陷”发展到“积极质量改进”。应该说这是全世界药管当局的期望，虽然各个国家和地区的进度不

2、同。随着近年来几个质量事件的发生以及药管当局对GMP实施力度的加强，物料管理在制药企业质量管理过程中越来越重要。由于药品生产使用的原材料和包装材料大部分都不是制药企业自己生产的，因此，物料管理的加强意味着制药企业的质量管理向上游的延伸。对供应商的管理和对物料的检测是物料管理的两个重要环节。如何科学设置物料管理的流程，合理分配在这两个环节上的管理投入，使得这两个环节提供类似于双重复核的质量保证，而又不浪费资源，达到法规符合性和经济性的统一，是目前制药企业面对的现实挑战。笔者结合审计实践中的一些发现，讨论制药企业物料管理流程中的一系列关键点。物料的风险管理物料管理的第一步是根据物料的风险进行分级。

3、例如可以将物料分为三类：关键物料；对质量有影响的物料；对质量无影响的物料。在我们的审计实践中，发现对物料进行分级管理的企业的物料管理通常做得较好；而没有分级管理的企业往往会有各种各样的问题。这种情况是可以理解的。如果一个企业有三十种物料，没有分级管理的话，那么这三十种物料的管理规则是一样的，企业往往用最低标准去管理高风险物料，因此法规符合性受到影响。在分级管理的情况下，企业可以集中有限的财力和人力管好关键物料，同时实现法规符合性和经济性。物料的分级应根据一定规则进行。一般而言，对药品安全性和有效性有影响的物料是关键物料，有些企业将影响产率的物料也定为关键物料；只影响药品的某项物理或化学特性的物

4、料是对质量有影响的物料；对最终产品无任何影响的物料是对质量无影响的物料。注意不同的剂型划分标准是不一样的。对于片剂，可能只有活性成分是关键物料，在药物传递系统非常重要的情况下，如缓释制剂，药物传递系统的关键成分也属于关键物料；其它辅料和包装材料属于对质量有影响的物料；其它物料属于对质量无影响的物料。而对于注射剂，在最终产品中的所有活性成分和非活性成分、安瓿、管制瓶、胶塞、甚至除菌过滤用的滤器，料。都属于关键物关键物料的供应商变更，需要通过变更控制程序。 第 2页共 6页供应商评估供应商对于物料风险的影响是显而易见的。从一个长期合作的供应商采购的物料，和从新供应商采购的物料，其风险是不一样的；而

5、同样是长期合作的供应商，经过现场审计的供应商和未经过现场审计的供应商，其风险也是不一样的。评估供应商的风险，构成物料管理的重要组成部分。供应商评估包括两个方面，一是供应商本身质量保证能力的评估，二是供应商过去供货历史的评估。评估供应商本身的质量保证能力有多种方式，主要包括现场审计、书面审计和收集参考客户的反馈。对于关键物料的供应商，应当进行现场审计；在由于特殊情况不能进行现场审计时，当进行书面审计和收集参考客户的反馈。对于对质量有影响的物料，一般进行书面审计和收集参考客户的反馈，条件允许可以进行现场审计。至少应对供应商本身质量保证能力的评估一般每一到两年重复一次，及时发现供应商的各种变化。这也

6、称为维护性评估。现场审计的核心问题包括：第一，供应商的检测体系是否完整可靠；第二，批的均一性是否有保证并且得到确认；第三，供应商内部和外部的质量体系是否有效。如下面表1讨论。表 1现场审计的核心问题及其分解核心问题一：供应商的检测体系是否完整可靠？1是否有足够的经过培训的质量检测人员？2成品放行检测是否包括所有必需指标？3针对每项检测是否有合适的、管理良好并且经过校准的仪器？4取样计划和取样方法是否合理？5检查实际的检测记录，是否完整可靠？6如果出现 OOS或者偏差，调查和处理措施是否合适？核心问题二：批的均一性是否有保证并且得到确认？1正常生产过程如何保证批的均一性？2有没有数据证明批的均一

7、性？3有没有将不同批产品混合的操作？如果有，如何保证混合批的均一性？4在批放行检测或取样时，有没有测试批的均一性？核心问题三：供应商内部和外部的质量体系是否有效？1供应商是否接受过其他机构和客户的审计？结果如何？2供应商内部有何种审查机制？如何保证纠正措施得到落实？3管理层对质量管理的实际参与程度如何？4过去两年有无不合格原料或产品？现场审计是对供应商评估最有效的方式，可以获得其它任何方式都不可替代的质量保证度。因此，有效的现场审计可以为制药企业减少或增加内部控制提供依据。例如减少检测项目或 第 3页共 6页降低检测频率；有一些制药企业内部无法进行的检测试验，可以委托供应商进行；或者增加某些在

8、供应商那里没有进行的控制。但笔者在审计实践中发现，很多制药企业的现场审计缺乏有效性，审计报告大多是企业背景描述和资质复印件，一张简单的调查表，再加上一点现场访问的“流水帐”，但是却很少有具体数据和事实的支持。这种缺乏有效性的现场审计提供的质量保证度有限，虽然比书面审计好一点，但不管是在法规符合性还是经济性上，都缺乏实际效果。现场审计的缺点是比较昂贵，而且对审计员要求较高。有一些占垄断地位或者优势地位的供应商，可能并不愿意接受现场审计。书面审计和收集参考客户的反馈虽然提供的质量保证度有限，但是价格低、速度快、无需培训，因此通常用于对质量有影响的物料的供应商的评估。完成供应商质量保证能力的评估后，

9、结合供应商供货的历史，可以对供应商做一个分级。下面表 2是供应商分级的一个例子。表 2供应商分级举例供应商级别条件优秀供应商已经通过现场审计，并且已稳定供货一年或十批无质量问题。完成书面审计，并且已稳定供货两年或二十批无质量问题。已经通过现场审计或书面审计，并且已经稳定供货三批无质量问题。已经通过书面审计或现场审计，产品试用和检测合格。已收集企业的基本资料，产品试用和检测合格。优选供应商合格供应商另外，企业还应当规定不同级别之间的转换规则，以及这种转换由谁批准。尤其需要注意的是，对于一些贸易商，当他们转换生产厂的时候，实际上相当于新供应商，其级别相应地要进行改变。物料的贮存和标记物料的贮存和标

10、记在GMP和 ICH Q7A中已经有详细描述，制药企业认真执行就可以达到要求。笔者的审计实践中发现制药企业有三点是比较容易忽略的。第一是在有温湿度控制的仓库里，温湿度测量点应当均匀分布，只有一个测量点往往是不够的。第二是户外杀虫剂的使用，应当有使用记录，避免对物料的污染。第三是物料标签、取样标签等应粘贴在供应商标签的旁边，合格证应当部分覆盖待检证。检测计划当供应商评估证明供应商有较强的质量保证能力时，制药企业可以降低内部控制的水平而不会影响整体的质量保证度。因此，有效的供应商评估不仅提高质量保证度，而且降低企业的 第 4页共 6页运营成本。下面表3是检测计划的一个举例。表 3检测计划举例物料级

11、别关键物料供应商类型检测计划优秀供应商每个循环中，头三批全检，确认供应商检测报告（ CofA）的可靠性；此后十批只进行鉴别试验和一项重要性质的检测，并检查供应商的 CofA。随后进入下一个循环。优选供应商和合格供应商优秀供应商每批全检，并检查供应商的CofA。对质量有影响的物料每个循环中，头三批全检，确认供应商检测报告（ CofA）的可靠性；此后十批只进行鉴别试验和一项重要性质的检测，并检查供应商的 CofA。随后进入下一个循环。优选供应商和合格供应商每批全检，并检查供应商的CofA。对质量无影响的物料-CofA，有必要时进行重要只需检查供应商的性质的检测。上表中提到的“重要性质”根据物料的应

12、用而定。例如对于片剂的物料，最重要的性质可能是粒度分布；对于注射剂物料，可能是微生物限度或无菌性。在物料的检测计划管理中，比较容易被忽略的一个部分是物料的取样计划和取样方法。取样计划应有统计学依据，由质量部门审批，其变更应通过变更控制的途径；取样方法应有详细规定；取样记录是批放行时应当审核的一部分。4, 5许多制药企业在按照取样计划取样后有一个合并样品的操作。笔者在审计实践中发现很多企业并不明白合并样品的原理和风险。我们所说的一个“均一”的批，实际上并非绝对的“均一”，而是在一个相对的范围内。例如一个批的密度是1.9 g / cm，实际上各个部分密度的绝对值是不一样3的，可能在 1.89 1.91 g / cm3之间。通过合并从各个部分取到的样品，可以获得有代表性的样品；。应当说合并样品是减少检测工作在理想情况下，合并样品的测定值最接近平均值（群体特征值）的一个有效方法。但合并样品也有两个不可回避的风险，一是无法发现批的不均一性；第二个风险出现在样本合并不充分、而群体特征值又比较接近合格限度的情况下，有可能拒绝合格的批，或者接受不合格的批。