深部真菌感染与抗真菌治疗.ppt

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1、深部真菌感染与抗真菌治疗深部真菌感染与抗真菌治疗深部真菌感染与抗真菌治疗 浅部真菌感染深部真菌感染1、在医院感染中近年发病率2、耐药真菌感染已经出现3、发生真菌感染的危险因素正在增加如免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗菌药物的应用。表表1 1、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）病原体类病原体类别别 病原体分布病原体分布19981998年年19991999年年20002000年年20012001年年合计合计革兰阳性革兰阳性菌菌157157（33.433.48 8）142142（33.933.90 0）181181（37.037.05 5）

2、105105（27.427.49 9）585585（32.32.3030）革兰阴性革兰阴性菌菌251251（53.553.52 2）241241（57.857.88 8）252252（51.451.49 9）218218（57.057.07 7）962962（54.54.7575）厌氧菌厌氧菌3 35 5（1.191.19）6 6（1.231.23）1 1（0.260.26）1515（0.850.85）真菌真菌5050（10.6610.66）2828（6.716.71）5050（10.2410.24）5858（15.1815.18）186186（10.510.59 9）其他病原其他病原体体8

3、81 10 00 09 9（0.510.51）合计合计46946941741748948938238217571757吴安华吴安华,等等.医院内菌血症发病率与病原体分布医院内菌血症发病率与病原体分布.中华医学杂志中华医学杂志,2003;83(5):395-398,2003;83(5):395-398 表表 不同部位医院感染常见病原体分布不同部位医院感染常见病原体分布 感染部位感染部位 常见病原体（构成比，常见病原体（构成比，%）所有部位所有部位大大肠肠杆杆菌菌（9.89.8）、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌（8.48.4）、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌（8.48.4）、表表皮皮葡葡萄萄球球菌菌（8.

4、08.0）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（7.87.8）、）、白色念珠菌（白色念珠菌（6.86.8）、克雷伯菌属（、克雷伯菌属（6.66.6）下呼吸道下呼吸道铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌（11.211.2）、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌（8.78.7）、克克雷雷伯伯菌菌属属（8.58.5）、白白色色念念珠珠菌菌（7.97.9）、）、表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌（5.95.9）、大肠杆菌（）、大肠杆菌（5.05.0）术后伤口术后伤口大大肠肠杆杆菌菌（16.816.8）、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌（11.611.6）、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌（10.010.0）、肠肠杆杆菌菌属属（9.69.6）、表皮葡萄球

5、菌（）、表皮葡萄球菌（5.95.9）、克雷伯菌属（）、克雷伯菌属（6.16.1）泌尿道泌尿道大大肠肠杆杆菌菌（21.521.5）、肠肠杆杆菌菌属属（8.78.7）、白白色色念念珠珠菌菌（5.85.8）、肠肠球球菌菌（5.55.5）、表表皮皮葡葡萄萄球菌（球菌（5.15.1）胃肠道胃肠道白色念珠菌（白色念珠菌（13.613.6）、大肠杆菌（、大肠杆菌（6.96.9）、表皮葡萄球菌（）、表皮葡萄球菌（5.95.9）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（5.25.2）血液血液大大肠肠杆杆菌菌（16.616.6）、表表皮皮葡葡萄萄球球菌菌（11.511.5）、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌（8.38.3）、克克雷雷

6、伯伯菌菌（6.66.6）、铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（5.55.5）皮肤软组织皮肤软组织金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌（20.420.4）、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌（13.213.2）、大大肠肠杆杆菌菌（9.39.3）、肠肠杆杆菌菌属属（8.68.6）、表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌（7.97.9）其他部位其他部位表表皮皮葡葡萄萄球球菌菌（16.916.9）、白白色色念念珠珠菌菌（8.08.0）、大大肠肠杆杆菌菌（7.57.5）、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌（6.96.9）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（6.56.5）吴安华,等.全国医院感染监控网19981999年监测资料分析.中华医院感染学杂志,200

7、0;10(6):401-403深部真菌病的定义除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和黏膜的真菌感染黏膜的真菌感染。深部真菌病的病原学致病性真菌：多为地区性流行，如组织胞桨菌、球孢子菌、类球孢子菌、着色真菌、皮炎芽生菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：医院感染、免疫功能低下感染，毒力较低。念、隐、曲、毛、放、奴卡菌等。各种念珠菌感染所占的比例 1981 1986 1991 19961981 1986 1991 19961981 1986 1991 19961981 1986 1991

8、19960.60.60.60.60.40.40.40.40.20.20.20.20.00.00.00.0每每每每10101010万人中的发病率万人中的发病率万人中的发病率万人中的发病率美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641念珠菌病念珠菌病曲霉菌病曲霉菌病 中性粒细胞减少的病人（化/放疗）器官移植受体（使用抗排斥药物）大型手术后或严重创伤病人（ICU)低体重新生儿念珠菌感染的高危人群深部真菌

9、病的诱因艾滋病中性粒细胞减少或缺乏器官移植（包括骨髓移植）消耗性疾病（如糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤、肝硬化等，大面积烧伤）广谱抗生素糖皮质激素，细胞毒药物，免疫抑制剂、放疗各种留置导管与侵入性操作深部真菌病的发病机制致病性真菌：吸入、皮损、叮咬条件致病性真菌 正常菌群的组成部分，如口咽部、肠道、泌尿生殖道、皮肤等。同时广泛分布于自然界（土壤、水、植物、空气中）。正常情况不致病。免疫功能低下或缺陷时致病，内源性感染与外源性感染。深部真菌感染的临床表现肺部真菌感染（念、曲、隐、组织、球孢子菌）中枢神经系统感染（隐、念、曲）消化道真菌感染（念）泌尿系真菌感染（念、曲）皮肤真菌感染（着色、孢子丝、足分支

10、菌）心血管系统真菌感染（念、曲）骨骼关节真菌感染（放线菌、孢子丝菌皮肤外型眼、耳、鼻 （念、曲、毛）深部真菌感染的诊断加强对真菌感染的认识提高警惕仔细分析认真检查 涂片检查涂片检查 真菌培养真菌培养 病理检查病理检查 X X线检查线检查曲霉菌感染念珠菌感染毛霉菌感染新型隐球菌感染马尔非尼青霉菌感染组织胞浆菌感染细胞壁合成细胞壁合成多氧霉素多氧霉素尼可霉素尼可霉素 PapulacandinsPapulacandinsEchinocandinsEchinocandins麦角固醇合成麦角固醇合成唑类药物唑类药物Allylamines/Allylamines/ThiocarbamatesThiocar

11、bamatesMorpholinesMorpholines细胞核分裂细胞核分裂GriseofulvinGriseofulvinBenomylBenomyl蛋白质合成蛋白质合成BlasticidinBlasticidinSinefunginSinefungin细胞膜功能细胞膜功能多烯类多烯类:两性霉素两性霉素 B,B,制霉菌素制霉菌素代谢抑制剂代谢抑制剂a a-DifluoromethylornithineDifluoromethylornithineCispentacinCispentacin核酸的功能核酸的功能喷他脒喷他脒核酸合成核酸合成5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶甲氧苄啶甲氧苄啶Sulfome

12、thoxazoleSulfomethoxazole抗真菌药物抗真菌药物From M.A.BoogaertsM.A.Boogaerts 抗真菌药物抗真菌药物作用机制作用机制一、破坏真菌细胞膜1、干扰细胞膜脂质合成，影响真菌细胞膜麦角类固醇合成，抑制真菌细胞生长。（1）抑制角鲨烯环氧化酶 萘替芬和特比萘芬，致角鲨烯堆积于膜内，增加膜脆性。（2）抑制细胞色素P450类固醇合成酶，三唑类药物 （3）14-还原酶和7、8-异构酶 阿莫罗芬抗真菌药物作用机制一、破坏真菌细胞膜2、损害膜脂质结构及其功能 麦角类固醇是真菌细胞特有的脂质，胆类固醇是哺乳动物细胞膜内固有的成分。AMB能作用于二者，造成抗真菌作用

13、与不良反应。3、对真菌细胞膜的机械性损伤抗真菌药物作用机制二、破坏真菌细胞壁1、对甘露聚糖与甘露聚糖-蛋白质复合体（真菌胞壁中、外层）的作用 BMY-288642、对几丁质的影响 胞壁主要支架 几丁质合成酶1、2 多氧霉素D、尼克霉素Z、X。3、对葡聚糖合成的抑制 睫状真菌素（LY-121019）抗真菌药物作用机制三、干扰真菌核酸的合成与功能 1、5-FC胞嘧啶脱氨酶5-FU 5-FdUMPdUMP置换DNA上之dTMP,阻止真菌DNA合成。2、5-FdUMPdUDP替代RNA上的三磷酸尿苷，DNA转录错误，形成错误的mRNA，影响蛋白质的合成。伊曲康唑的作用机理伊曲康唑的作用机理羊毛甾醇羊毛

14、甾醇14去甲基羊毛甾醇去甲基羊毛甾醇麦角固醇麦角固醇伊曲康唑阻断去甲基作用伊曲康唑阻断去甲基作用细胞色素细胞色素P450P450去甲基作用去甲基作用抗真菌药物作用机制其他机制 环已吡咯酮乙醇干扰真菌对大分子物质的摄取和储存。不明机制 碘化钾抗深部真菌药物分类分类 上市时间 化学名 商品名 使用多烯类 1958 二性霉素B fungizong IV/ORAL 1995 二性霉素B脂质复合体 abelcet IV 1996二性霉素Bcholesteryl sulfate amphtec IV 1997二性霉素B脂质体 amBsome IV嘧啶类 1972 氟胞嘧啶 ancoban ORAL吡咯类

15、1981酮康唑 nizoral ORAL 1990氟康唑 diflucan IV/ORAL 1992 伊曲康唑 sporanox IV/ORAL白念白念白念白念热带念热带念热带念热带念 近平滑念近平滑念近平滑念近平滑念克柔念克柔念克柔念克柔念平滑念平滑念平滑念平滑念新生隐球菌新生隐球菌新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉烟曲霉烟曲霉毛霉毛霉毛霉毛霉根霉根霉根霉

16、根霉镰刀霉镰刀霉镰刀霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较各种药物的抗真菌谱比较 真菌真菌 AMB FCZAMB FCZ ITZITZ VCZVCZ PCZ PCZ RCZRCZ CFCF MFMF A AF FFrom M.A.BoogaertsM.A.Boogaerts 两性霉素B（AMB）抗真菌作用 真菌真菌 MIC MIC 真菌真菌 MICMIC毛发癣菌毛发癣菌 2.4-14.0 2.4-14.0 镰刀菌镰刀菌 14.7 14.7分支着色真菌分支着色真菌 40.0 40.0以上以上 星形奴卡菌星形奴卡菌 40.0 40.0以上以上两性霉素B药代动力学口服吸收少且不稳定CSF中浓度低（2%-4%

17、血浓度）蛋白结合率91%-95%消除半减期2小时经肾缓排，2%-5%原药肾排，7天排出给药量之40%，停药后至少排泄7周。硷性尿中排泄增加。透析不易出去。两性霉素B临床应用治疗深部真菌病的首选药。mg/kg/d +5-FC（100-120mg/kg/d），2-3个月（必要时延长至6个月），减少复发。2、念珠菌病 皮肤、口腔、阴道黏膜（局部用药）；肺部、泌尿道、血液感染（全身用药）小剂量0.2-0.4 mg/kg,4 周，心内膜炎需配合手术切除病变。两性霉素B 临床应用治疗深部真菌病的首选药3、球孢子菌病的播散型、脑膜感染或慢性球孢子菌病需静脉滴注，最有效药物。4、组织胞浆菌病之全身播散型和慢性

18、进行型。静脉滴注总2-3克，10周以上。5、曲菌病6、毛霉菌病，中线鼻、眼眶、支气管、消化道，与5-FC联合使用7、其他 皮炎芽生菌 孢子丝菌两性霉素B-投药法开始静脉滴注：1-5mg/mg/kg 给药一般治疗剂量：每日或隔日增加5mgmg/kg时暂停。最高单次剂量不超过1mg/kg，每日或隔1-2日给药一次。g，也可延长至6月。对敏感真菌感染用小剂量，成人20-30mg/次，疗程宜长。两性霉素B-投药法鞘内给药 mg，逐渐增加至0.5mg，最大量不超过1.0mg，每周给药2-3次，总量15mg左右。可与氢化可的松或地塞米松同时使用，并用脑脊液反复稀释，边注射边稀释。两性霉素B-投药法使用时注

19、意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄糖溶液稀释，不可用生理盐水，避光滴注，每次滴注时间在6h以上，滴注浓度不能超过10mg/100ml，葡萄糖液pH需在4.2以上。鞘内注射溶液浓度不超过25mg/100ml，并用脑脊液反复稀释。慎用皮下导管（Omaya reservor)脑室内给药。两性霉素B-投药法雾化吸入 以蒸馏水配成0.01%-0.02%溶液，bid/tid 5-10ml。膀胱或皮肤用药 0.2%-0.3%溶液.持续膀胱冲洗每日以5mg加入1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml速度，5-10天。两性霉素两性霉素B不良反应不良反应1、滴注过程中或滴注后发生寒战、高热、严重头痛、恶心

20、、呕吐，甚至可出现BP下降。2、肾损害 尿中出现RBC、WBC、PRO、TUBE，血Bcr、BUN升高，肾小管酸中毒。3、低钾血症，大量排出钾离子。4、正常RBC贫血，血小板减少。两性霉素两性霉素B不良反应不良反应5、肝毒性 6、滴注过快时，心室颤动或心室停搏。7、血栓性静脉炎8、神经系统毒性 鞘内注射严重头疼、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿不出。10、过敏性休克、皮疹等变态反应。两性霉素两性霉素B注意事项注意事项相互作用 与氟胞嘧啶协调作用 增加洋地黄毒性（排钾）与氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药合用增加肾毒性。密切观察不良反应。减少不良反应药物。两性霉素两性霉素B脂质体脂质体两性霉素B脂

21、质复合体（amphotericin B lipid complex)两性霉素B脂质体（liposome amphotericin B）两性霉素B 胆固醇复合体（amphotericin B cholesteryl sulfate）FDA批准两性霉素B脂质体治疗指征深部真菌病，原发性侵入性曲菌病。1、抗真菌治疗中肾功能损害（Bcr大于2.5mg/ml）2、严重或持续性输注反应，用药物不能控制者。3、用普通两性霉素B500 mg以上治疗，感染仍进展两性霉素B脂质体治疗中存在问题1、三种脂质体哪一种最好？2、何时开始用两性霉素B脂质体治疗？3、最佳开始治疗剂量？4、不同剂量之间的差异？5、药物经济学

22、？氟胞嘧啶（fluorocytosine）抗真菌谱 隐球菌、念珠菌属、球拟酵母菌；对着色真菌、少数曲菌有一定效果。抑菌剂，高浓度有杀菌作用。易产生耐药性。孕妇慎用，骨髓抑制，肾损害。可进入脑脊液。可透析。100-150 mg/kg,分2-3次 静脉或口服。联合用药。吡咯类抗真菌药（吡咯类抗真菌药（azoles）咪唑组 imidazoles 酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑三唑组 trizoles 氟康唑、伊曲康唑广谱抗真菌作用，直接损害真菌细胞膜。吡咯类抗真菌药吡咯类抗真菌药存在问题1、药物相互作用多。减低三唑类血清浓度，导致预期外的毒性。2、耐药性，尤其是念珠菌对氟康唑的耐药性。特别是非白色念

23、珠菌。吡咯类抗真菌药吡咯类抗真菌药氟康唑氟康唑曲菌多耐药。体内活性高于体内活性。口服生物利用度高，蛋白结合率低，组织浓度高，可进入脑脊液。原药经肾小球滤过排泄，半减期长27-37小时。可透析除去。吡咯类抗真菌药吡咯类抗真菌药氟康唑氟康唑口服与静脉用药剂量相同 1、口咽部及食道念珠菌感染，200mg一次，再100mg维持，疗程至少2-3周。2、深部念珠菌病，首剂400mg,以后200mg维持，疗程至少4周。肾功能轻度损害，可用全量；中度损害，减半使用；重度损害，用1/4量。氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比较氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比较 氟康唑、伊曲康唑、酮康唑口服生物利用度口服生物利用度 大于大于80

24、 80 大于大于70 75 70 75 蛋白结合率（蛋白结合率（%）11 11 大于大于99 9999 99CSFCSF浓度（浓度（%）大于大于70 70 小于小于1 1 小于小于1010消除半减期（小时）消除半减期（小时）22-35 24-42 7-1022-35 24-42 7-10尿中活性药物（尿中活性药物（%）80 80 小于小于1 2-41 2-4念珠菌对常见抗真菌药物的敏感性 氟康唑 伊曲康唑 氟胞嘧啶 AMB白色念珠菌 S S S S热带念珠菌 S S S S近平滑念珠菌 S S S S光滑念珠菌 SDD-R SDD-R S S-I克柔念珠菌 R SDD-R I-R S-I葡萄牙

25、念珠菌 S S S S-R S-DDS-DD表示剂量依赖型敏感表示剂量依赖型敏感伊曲康唑（斯皮仁诺）的药代动力学特点伊曲康唑（斯皮仁诺）的药代动力学特点斯皮仁诺的药物相互作用斯皮仁诺的药物相互作用 H2 H2 受体抑制剂，受体抑制剂，肝代谢药物的相互作用肝代谢药物的相互作用斯皮仁诺的药物不良反应斯皮仁诺的药物不良反应斯皮仁诺的组织、脓液、支气管分泌物浓度斯皮仁诺的组织、脓液、支气管分泌物浓度较血浓度高，较血浓度高，CSFCSF浓度，唾液浓度，眼浓度，浓度，唾液浓度，眼浓度，尿浓度尿浓度皮肤粘膜念珠菌病的治疗皮肤粘膜念珠菌病的治疗 在皮肤粘膜感染的治疗中吡咯类抗真菌药物居支配地位。IDSA指南中

26、讨论了这些情况下的合理用药策略，以及应考虑到长时间用药耐药性产生的问题。深部（侵袭性）念珠菌病的治疗深部（侵袭性）念珠菌病的治疗 一般来说，两性霉素B和吡咯类药物都具有治疗作用。治疗上选择对某些非白色念珠菌属（如克柔念珠菌）有较强大活性而较少毒性的两性霉素B，以及易于给药的抗真菌药物。氟胞嘧啶对许多白色念珠菌菌株有效但不常用。深部念珠菌病的预防深部念珠菌病的预防 在病人中如果某种疾病导致念珠菌感染危险性明显上升的话，可以采取预防性策略。长时间中性粒细胞减少的治疗的病人（如某些骨髓移植受者）或接受实体器官移植者（如某些肝脏移植受者），有明显的深部念珠菌病的危险而成为预防的理由。念珠菌感染和治疗的

27、流行病学关系念珠菌感染和治疗的流行病学关系 白色念珠菌是口咽部和皮肤念珠菌病最常见的病原菌。非白色念珠菌属正逐步成为深部念珠菌病和鞘膜念珠菌病的病原菌。这是严重威胁生命的深部念珠菌病人的特殊难题。尽管念珠菌的药物敏感性可预示使用正确的抗真菌药物。例如，白色念珠菌通常对大多数药物敏感。艾滋病病人的口咽部念珠菌病反复发作。近年来，耐吡咯类药物菌株现在已有报道，在严重典型的深部念珠菌成人患者中也有个别报道。因此，对念珠菌病患者的治疗，吡咯类药物的敏感性试验日渐重要。大多数念珠菌AMB仍具敏感性，尽管最近有资料显示光滑念珠菌和克鲁斯氏念珠菌可能需要最大剂量的两性霉素B三个口服吡咯类药物，酮康唑、伊曲康

28、唑、氟康唑（三唑类）已成为某些抗真菌治疗时二性霉素B的替代药。吡咯类药物的相对广谱（念珠菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球胞子菌病、副球孢子菌病、曲菌）、使用方便、毒性相对较低均为优点。在口服吡咯类药物时，氟康唑具有最理想的药代动力学特征，包括高生物利用度、高水溶性、低蛋白结合率，在组织和体液（包括CSF）中分布容积广、半衰期长等优点。此外氟康唑与伊曲康唑较酮康唑更有效、更耐受。针针对对念念珠珠菌菌感感染染，两两性性霉霉素素B B脱脱氧氧胆胆酸酸盐盐仍仍然然是是标准药物标准药物。两性霉素B脂质体对难治、不能耐受两性霉素B治疗或有高度危险不能耐受的病人（如继发性肾功能不全或长期使用其他肾毒性药物引起

29、的高危肾毒性（如顺铂、氨基葡萄糖或环胞素）。这些药物的允许范围为5mg/kg/d（ABLC），3-6mg/kg/d（ABCD）和 3-5mg/kg/d（两性霉素B脂质体）。这些复合物治疗严重念珠菌感染的最佳剂量不清楚。这些药物大体上是等效的，3-5mg/kg/d的剂量适合大多数严重念珠菌感染的治疗。念珠菌菌血症和急性血行播散型念珠菌病念珠菌菌血症和急性血行播散型念珠菌病目的 解除菌血症的症状和体征，清除杀灭血液中和其他任何在临床上显示血源性播散的病灶及血源播散的隐性病灶。治疗选择 静脉内两性霉素B，静脉或口服的氟康唑。可联合使用氟胞嘧啶治疗更为严重的感染。如果可能的话，尽量去除血管内导管，尤其

30、在非中性粒细胞减少症病人。念珠菌菌血症念珠菌菌血症与急性血液播散念珠菌病与急性血液播散念珠菌病1、两性霉素B，ivgott。2、氟康唑 iv or oral。3、严重者可联合使用氟胞嘧啶。4、可能情况下去除静脉导管，特别在非WBC减少病人。5、目标消除症状体征，清除菌血症与可能的播散灶，治疗眼的血性播散。6、注意、尽可能清除静脉导管，密切相关的是价值 没有适当的治疗，念珠菌菌血症可并发眼内炎、心内膜炎和其他形式的播散型念珠菌病。考虑到临床上的潜在危险性，针对大多数可能的菌株和对不同药物的敏感性进行经验治疗。作用、副作用和成本 有效的治疗可能挽救生命。两性霉素B引起的肾毒性可能使危重病人的治疗复

31、杂化。主要推荐主要推荐 如如果果可可能能的的话话，最最初初非非药药物物处处理理包包括括尽尽可可能能拔拔除除所所有有的的中中央央静静脉脉导导管管，特特别别是是对对非非中中性性粒粒细细胞胞减减少少症症的的病病人人。在在中中性性粒粒细细胞胞减减少少症症病病人人中中，尸尸体体解解剖剖证证实实肠肠道道作作为为播播散散型型念念珠珠菌菌菌菌血血症症具具有有一一定定的的作作用用。但但对对一一个个刚刚发发生生霉霉菌菌菌菌血血症症的的病病人人来来说说，很很难难确确定定肠肠道道与与血管导管作为菌血症来源的作用。血管导管作为菌血症来源的作用。药药物物治治疗疗的的选选择择基基于于病病人人的的临临床床症症状状和和医医生生

32、对对菌菌种种的的了了解解和和/或或感感染染菌菌株株的的抗抗真真菌菌敏敏感感性性。对对近近来来未未接接受受吡吡咯咯类类药药物物治治疗疗的的稳稳定定的的病病人人，大大多多数数专专家家的的初初始始治治疗疗为为氟氟康康唑唑6 6 mg/kg/dmg/kg/d（如如7676kgkg的的病病人人每每天天使使用用400400mgmg）。）。对临床上不稳定且菌种不明的感染病人，用氟康唑治疗是成功的，但一些作者选择两性霉素B0.7 mg/kg/d。血行播散型念珠菌病新生儿常用两性霉素B治疗，因为它的低毒性和缺乏其他药物的应用经验。白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌可用两性霉素B0.6 mg/kg/d或氟康唑6

33、 mg/kg/d治疗。因为光滑念珠菌常常对吡咯类和两性霉素B的敏感性降低,最佳经验治疗仍有分歧。尽管一些病人用氟康唑6 mg/kg/d治疗成功,但大多数作者推荐用两性霉素B0.7 mg/kg/d作为初始治疗。氟康唑12 mg/kg/d（70kg病人每天用800mg）也可能是合适的，尤其是对危重程度低一些的病人。如果感染菌株是已知的或可能是克柔念珠菌，已有的资料表明两性霉素B允许用量为1.0 mg/kg/d。许多但不是所有葡萄牙念珠菌株对两性霉素B耐药，因此，对这些菌株可选择氟康唑6 mg/kg/d进行治疗。对对发发热热型型非非中中性性粒粒细细胞胞减减少少症症病病人人疑疑有有播播散散型型念珠菌病

34、的经验治疗念珠菌病的经验治疗目的目的 尽早治疗隐性念珠菌感染。尽早治疗隐性念珠菌感染。治治疗疗选选择择 静静脉脉内内两两性性霉霉素素B B，或或静静脉脉或或口口服服氟康唑氟康唑结结果果 退退热热，预预防防显显性性念念珠珠菌菌血血液液感感染染的的发发展展和血行播散型念珠菌并发症。和血行播散型念珠菌并发症。中性粒细胞减少症病人抗菌治疗下长期发热的抗真菌经验治疗目的 尽早治疗隐性真菌感染治疗选择 经验治疗应包括酵母菌和霉菌感染。至今，两性霉素B是唯一有效的广谱药物。伊曲康唑具有广谱抗真菌作用，可作为替换使用，但尚无进一步的资料，需进一步观察，如果使用伊曲康唑，应该采用静脉剂型的初始疗法。伊曲康唑口服

35、剂型的生物活性目前不肯定。因为氟康唑治疗常不合适，因以往使用和它的抗菌谱窄。泌尿系念珠菌病目的 根除泌尿系实质感染相关的体征和症状，对这些病例的治疗可降低上行或血行感染的危险。治疗选择 氟康唑（口服或静脉），两性霉素B（静脉），或氟胞嘧啶（口服）。两性霉素B膀胱冲洗不能有效治疗膀胱水平以上部位的感染。结果 尿中真菌的清除主要推荐 无症状的念珠菌尿症几乎不需要治疗。然而，念珠菌菌尿症可能是血行播散型念珠菌病唯一的微生物证据。有症状的病人，中性粒细胞减少的、低出生体重的、异体肾脏移植病人的和有泌尿系操作史的病人必须进行治疗。不推荐短程治疗。7-14天疗法更可能有效。治疗采用氟康唑200mg/d7-

36、14天，而两性霉素Bmg/kg/d1-7天）。出现肾脏损害时，口服氟胞嘧啶25mg/kg/qid可能对根除念珠菌尿症有效，尤其是对非白色念珠菌属引起的泌尿系感染病人。念珠菌肺炎目的 根除感染和预防肺储量的损失。治疗选择 静脉内两性霉素B或氟康唑。结果 清除局部感染和全身任何部位的感染病灶。依据 观察报告和病例队列研究证实念珠菌肺炎与恶性疾病患者的高死亡率有关。尚无任何特殊治疗的确切资料。胆囊、胰腺和腹膜念珠菌感染目的 清除念珠菌感染和预防念珠菌感染复发。治疗选择 静脉内两性霉素B，口服或静脉用氟康唑。结果 （通过局部症状和体征的消失和培养阴性来判断）念珠菌感染的清除。依据 胰腺和胆管念珠菌感染

37、的治疗，有病例报告和小样本研究，已有两性霉素B或氟康唑都治疗成功的报道。主要推荐 胆管疾病应通过引流的机械恢复联合两性霉素B或氟康唑进行治疗，两种药物均可达到治疗胆汁浓度，不需要局部给药，导管相关性腹膜炎采用拔除导管和全身性使用两性霉素B或氟康唑进行治疗。生殖器念珠菌病目的 迅速而完全解除外阴阴道炎症状和体征，预防复发。治疗选择 局部用药包括吡咯类（依据危险程度，所有药物用17天，克霉唑（非处方药），咪康唑（非处方药），制霉菌素100000 u,每天一次714天，口服吡咯类药（酮康唑500mg bid5天（美国未批准）；伊曲康唑200mg bid1天或200mg qd3天（美国未批准）；氟康唑

38、150mg单剂量用，硼酸（一粒胶囊含600mg，阴道上药，qd14天）也有效。念珠菌脑膜炎念珠菌脑膜炎口咽部和食管念珠菌病口咽部和食管念珠菌病目的 根除疾病的症状和体征，预防复发。治疗选择 口咽部念珠菌病：局部使用吡咯类（克霉唑片剂），口服吡咯类（氟康唑、酮康唑或伊曲康唑），或口服多烯类（如制霉菌素或两性霉素B悬液）常常有效。对难治或复发的感染可采用口腔局部给药和容易吸收的吡咯类（酮康唑、氟康唑或伊曲康唑溶液）、两性霉素B悬液；或静脉内两性霉素B（仅用于吡咯类药物难治性感染）。食管念珠菌病食管念珠菌病：局部治疗无效。吡咯类（氟康唑或伊曲康唑溶液）或静脉用两性霉素B（仅用于吡咯类药物难治的感染）

39、有效。对不能吞食的病人，可采用胃肠外给药方法。食管念珠菌病的有效治疗为全身性治疗。尽管食管念珠菌病症状可能与其他病原体引起的症状相仿，在内窥镜检查之前抗真菌诊断性治疗常是合适的。氟康唑（100mg/d口服）或伊曲康唑溶液（200mg/d口服）治疗1421天有显著疗效。口咽部念珠菌病口咽部念珠菌病 开始阶段采用克霉唑（10mg/片，每天5次）或制霉菌素（可用100000u/ml的悬液，46或200000 u芳香型片剂（12片，每天45次）治疗。因为吸收的原因，酮康唑和伊曲康唑胶囊比氟康唑的疗效差些（AI）。抑制方法对预防感染复发有效（AI），可减少抗真菌药产生耐药性，仅用于频发和不能控制的复发。

40、氟康唑难治性口咽部念珠菌病有23对伊曲康唑（200mg/d，口服，尤其是悬液）有反应。两性霉素B口服悬液（100mg/ml悬液，1ml q.i.d，有时对伊曲康唑治疗无效的病人有效。静脉内两性霉素B（03mg/kg/d）作为难治性感染患者最后的治疗手段常有效。牙托相关性感染要彻底消毒牙托，以达治愈。氟康唑难治性食管念珠菌病应用伊曲康唑溶液（口服200mg/d）治疗（AII）。静脉内两性霉素B（0307mg/kg/d，以保证有效）可用于其他难治性疾病患者n预防性治疗n早期经验性治疗n早期积极治疗n确诊治疗抗真菌治疗策略抗真菌新药Voriconazol伏立康唑Cancidas卡泊芬净学习重点与思考题真菌感染的高危因素与诱因主要抗真菌药物及作用机制两性霉素B、氟康唑的使用方法与不良反应常见真菌感染的治疗伊曲康唑有哪些剂型及使用方法制霉菌素可用于哪些部位真菌感染的治疗