骨科用植入物评价技术简介.PPT

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1、骨科用植入物评价技术简介国家生物医学材料工程技术研究中心（四川大学）四川医疗器械生物材料和制品检验中心梁 洁骨科用植入物长干骨骨折示意；From：http:/股骨颈骨折示意：From：http:/四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科用植入物长干骨骨折内固定；From：人工髋关节；From：http:/四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科用植入物-概念v 植入物（植入器械）：通过侵入的方法，全部导入人体，替代组织，或保留在体内操作位置的器械。通过侵入方法，部分导入人体并保留在操作位置至少30d 的医疗器械，也可认作是植入物。v 主要的与骨接触的器械（骨科植入物）：-骨接合植入物：是指提供骨骼

2、、软骨、肌腱或韧带支持的无源外科植入物。(金属接骨板、金属接骨螺钉、金属髓内针、金属矫形用钉、金属矫形用棒等)-骨与关节替代物：替代或部分替代受损的骨与关节组织的植入物。（髋关节假体、膝关节假体、羟基磷灰石人工骨等）四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-评价的原则v 评价的基本原则-评价标准及其体系原则、术语与定义 原则、术语与定义 材料与基本要求 材料与基本要求 具体器械的要求 具体器械的要求原则 基础 应用四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-通用原则性标准YY/T 03402002 外科植入物 基本原则（ISO/TR 14283:1995）GB/T 16886 医疗器械生

3、物学评价（ISO 10993）YY/T 06402008 无源外科植入物 通用要求（ISO 14630:2005）EN 12442-1 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 1 部分：风险分析及管理（ISO 22442-1）EN 12442-2 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 2 部分：资源寻求、收集及操作的控制（ISO 22442-2）EN 12442-3 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 3 部分：病毒及遗传因子去除和（或）灭活的确认（ISO 22442-3）四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-材料与基本要求标准vYY0117.1-2005 外科植入物

4、 骨关节假体锻、铸件Ti6Al4V 钛合金锻件vYY0117.2-2005 外科植入物 骨关节假体锻、铸件ZTi6A14V 钛合金铸件vYY0117.3-2005 外科植入物 骨关节假体锻、铸件 钴铬钼合金铸件vISO 5832 系列标准vYY 0303-1998 医用羟基磷灰石粉料 四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-针对某一器械的专用标准vYY 0118-2005 髋关节假体vYY 0017-2008 骨接合植入物 金属直型接骨板vYY 0018-2008 骨接合植入物 金属接骨螺钉vYY 0019-2002 骨接合植入物 金属髓内针vYY 0119-2002 骨接合植入物 金属

5、矫形用针vYY 0120-2002 骨接合植入物 金属矫形用棒vYY 0345-2002 骨接合植入物 金属骨针vYY 0305-1998 羟基磷灰石生物活性陶瓷 四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-特点与要求v 要求：生物相容 生物安全性符合ISO10993 或GB/T10886 标准 力学相容性弹性模量与骨接近足够的力学强度初始、最终可靠性长期有效经济性不太昂贵其它抗磨损性四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-特点与要求与骨组织的结合：结合类型 结合性质 材料类型 要求形态结合 机械嵌合或锁合 生物惰性材料 紧密配合生物学结合 长入多孔材料的组织 多孔材料 不承受大 与植

6、入体的交联 的切应力生物活性结合 植入体-组织界面化学键合 生物活性材料 磷灰石表面*骨性结合：新骨与植入体间无纤维结缔组织层插入的光学显微镜下的直接接触四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-技术性能要求理化理化基本理化性能：常用控制指标，要求明确，基本理化性能：常用控制指标，要求明确，相对简单有效，举例：材料化学成分，机 相对简单有效，举例：材料化学成分，机械性能，表面性质等；械性能，表面性质等；生物生物生物学评价，遵循 生物学评价，遵循GB/T16886 GB/T16886 系列标准，系列标准，以结果为导向，解决目前科学发展对理化 以结果为导向，解决目前科学发展对理化性质与生物反应

7、之间关系认识不足的问题；性质与生物反应之间关系认识不足的问题；特殊特殊根据植入物的特定预期用途，需特别考虑 根据植入物的特定预期用途，需特别考虑的评价项目；例：骨关节的疲劳和磨损性 的评价项目；例：骨关节的疲劳和磨损性能等；能等；四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-安全性评价要点v 骨科植入物涉及材料：金属、陶瓷、高分子聚合物、人工杂化材料、组织工程材料等。涉及标准体系多而繁杂。v 植入材料属于与人体持久接触的器械，与机体的相互作用复杂，其生物学评价需严格按照GB/T16886.1 标准推荐的项目进行，在需要的时候，应考虑附加的安全性实验。v 对骨科植入物的评价，应尽量在其最终使用状

8、态，并考虑其预期用途的前提下进行。其包装及灭菌使用方式也应该考虑。四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-主要技术性能要求-金属材料材料型号加工条件质量标准 优点 失效 用途不锈钢316L 退火冷加工冷锻ISO5832-1，5832-9ASTMF138，F621，F139，F55，F66力学性能优良价良缝隙腐蚀应力腐蚀骨折和脊柱固定钴合金铸造锻造冷加工ISO5832-4，ASTMF799，YY011T03，ISO5832-7，ASTMF562易加工抗腐蚀力学性能优秀人工髋关节股骨头其他骨科应用钛合金CP-钛（纯钛）Ti-6AL-4V（TC4）ISO5032，ASTMF67，ISO5832

9、-3，ASTMF136，YYO117.1,2优良的生物相容性骨整合，抗腐蚀，良好的力学相容性，足够的强度和韧性缺口或划痕，磨损，V 等离子的析出牙种植体，多孔表面网，骨折，脊柱内固定，人工关节四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科金属材料-材料v 不锈钢高强度和韧性，可耐生理腐蚀，价廉铁碳合金：含Cr,Ni,Mo 及少量Mn,P,S,Si抗腐蚀性：表面钝化的Cr2O3膜低的C 含量：C0.03wt%,避免碳化物偏析，及腐蚀引起的断裂稳定奥氏体：加Ni晶粒尺寸：100 m,凝固过程，热处理，冷加工（形变量30%）腐蚀机理：缝隙腐蚀；应力腐蚀用途：骨折及脊柱固定，可从体内取出四川医疗器械生物材料和

10、制品检验中心骨科金属材料-材料v 钴基合金 优点：易加工性，性能易控，抗腐蚀性抗腐蚀性：表面氧化铬钝化膜 不锈钢铸造钴合金：避免晶粒长大和偏析锻造钴合金：力学性能 铸造型冷加工：立方相六方相，晶粒细化（0.1 m）力学强度：最强的骨科材料用途：人工关节，骨折固定，多孔涂层四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科金属材料-材料v 钛和钛合金优点：高的抗腐蚀性：表面钝化的TiO2膜，不锈钢、Co 合金 优良的生物相容性骨性结合 良好的力学相容性弹性模量低，应力屏蔽作用小缺点：硬度低，较Co 合金低15%，对缺口的敏感性质量关键：低的且适当增加的氧含量 纯钛（IV 级CP）氧：0.4wt%,屈服强度：

11、485MP 0.18wt%,屈服强度：170MP 相组成的相对控制用途：人工关节，骨折及脊柱固定，牙种植体四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科金属材料-材料v 过量的Co、Cr、Mo、V、Ti、Al可溶性离子导致的毒性：Co：红细胞增多，甲状腺功能减退，心脏病，致癌 Cr：肾病，过敏症，致癌 Ni：湿疹，皮疹，过敏，致癌 V：心、肾功能障碍，高血压，抑郁性精神病 Ti：易患肺病，血小板降低 Al：肾衰，贫血，骨软化，神经功能失调-防止措施：生成和保持表面完整的钝化膜；恰当的材质和结构减少磨屑。四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科金属材料-显微组织v 组成和微观结构组成：化学成份（元素）微观

12、结构：晶体结构，相组成，晶粒尺寸与加工工艺密切相关奥氏体及双相不锈钢金相组织 00Cr17Ni14Mo2(316L)四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入体v 主要力学性能参数（机械性能）弹性模量力学相容性屈服强度弹性/塑形转变强度抗拉强度断裂强度断裂韧性破坏材料所需的能量疲劳强度循环加载一定次数（107次）能承受的最大应力。硬度材料的使用性能四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入体v 主要力学性能参数 多向应力状态股骨皮质骨的强度加载方式 最大强度（MPa）长轴方向 拉伸 133 压缩 193 剪切 68 横向 拉伸 51 压缩 133数据来源：Reilly,DT,Burstein

13、AH:The elastic and ultimate properties of compact bone tissue.J Biomech 1975;8;393-405.四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科金属材料v 耐腐蚀性能 恒温水浴筛选、点蚀电位 YY 0341-2002 骨结合用非有缘外科金属植入物通用技术条件；YY/T 1074-2002 外科植入物不锈钢点蚀电位 植入物与人体长期接触，耐腐蚀性实验用于模拟人体环境，但请注意：现有的方法不能完全模拟人体内的真实环境，并且，材料植入体内后，腐蚀现象无时无刻都在发生，其释放的物质可能造成机体组织的损伤，也可能由于腐蚀，导致器械的使用

14、性能发生变化，最终导致植入物失效。四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入体v 表面缺陷 YY 0341-2002,YY/T 0343-2002 骨结合金属植入物表面不得有不连续性缺陷；采用液体渗透检验；v 表面粗糙度 YY 0017,YY 0018,YY 0019,YY 0119,YY 0120,YY 0345,YY 0346;标准块比较法；表面缺陷与表面粗糙度不仅关系着材料的机械性能及耐腐蚀性，也是器械加工质量的标志，也决定了植入后周围组织与器械的反应。v 重要部位尺寸和公差（关节假体尤其重要）决定器械各部分之间，以及器械与器械之间的装配及使用性能；四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科

15、植入体v 消毒灭菌和封装 菌检：消毒灭菌剂残留量：环氧乙烷、微生物和细菌灭活 消毒灭菌导致的性能变化v 产品标记 有可能会影响产品的预期 性能及最终的使用From：四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-生物相容性评价v 评价项目的选择-依据标准：GB/T 16886.1-2001 推荐进行的生物学评价项目：基本评价试验：细胞毒性；致敏（迟发型超敏反应）；遗传毒性；植入；补充评价试验：慢性毒性；致癌性；注意：此选择为制定评价程序的框架，不是核对清单！决定评价项目选择的依据是预期用途以及风险/受益的分析！四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-生物相容性评价v ISO 10993.1

16、-2003基本评价试验：细胞毒性；致敏（迟发型超敏反应）；刺激与皮内反应；急性全身毒性；亚急性或亚慢性全身毒性；遗传毒性；植入；补充评价试验：慢性毒性；致癌性；强调：评价可以基于相应的经验和实际的试验数据。如果材料本身具有明确的，与预期使用用途一致的临床应用历史，得到评价结论可能无需进行实验。由于医疗器械本身的多样性，列表中的试验对某一器械而言可能是不必要的或可操作的。同样，某些没有在列表中的试验在针对某一特定器械时有必要进行的，因此，对医疗器械生物学评价项目的选择需在充分考虑器械的预期用途与特点后由有经验的评价人员进行。四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨科植入物-生物相容性评价v 性能要求

17、 生物相容性：影响因素：生理腐蚀；磨损微粒 淋巴管 血管 近端（局部反应）远端（全身反应）淋巴结坏死，组织细胞病；肝、脾、淋巴肉芽肿，过敏反应，遗传毒性，致癌性刺激，炎症，异物反应 骨丢失From：http:/四川医疗器械生物材料和制品检验中心生物相容性评价v 生物相容性试验和评价 材料/器械在机体中的反应 材料反应：由体液、细胞、酶等机体作用引起的材料降解、生理腐蚀、性能褪变等 宿主（机体）反应：材料/器械引起的机体反应 四川医疗器械生物材料和制品检验中心生物相容性及其检验评价v 反应结果 植入材料或器械被机体接受；由于器械或材料的物理、化学、力学和生物学性能等各方面的性能优良，能被机体所接

18、受，未出现组织反应或只出现轻微的组织反应；植入材料或器械部分被机体组织接受；因材料或器械的某些性能还不能为机体接受而出现一些不良反应；植入材料或器械不能为机体组织接受，因而引起很多不良反应，甚至危及生命四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨结合植入物-概述v 骨接合植入物：主要是临床用于治疗骨折的产品；主要包括：金属接骨板、金属接骨螺钉、金属髓内针、金属矫形用钉、金属矫形用棒等v AO临床骨折治疗4 原则：复位与固定重建解剖关系 根据骨折的特点选择固定方式 细致操作，轻柔复位以保护软组织及血供 全身及患部的早期和安全的活动训练v 决定手术成功的因素：材料系统 植入器械的形态结构设计 生物学环境：

19、手术设计及技术，术后护理和维护 四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨结合材料的失效原因评价v 临床使用中的最大问题-断裂：v 当一个内固定物连接一处很长的缺损并受到不断增加的负荷时（如不断负重），所产生的应力最终会达到强度极限而致内固定物断裂。这种常见的情况被称为“负荷始动断裂”。v 另一种情况存在于骨折高负重区域。当骨折面吸收而间隙加宽时，内固定的应变最终达到了临界极限“形变始动断裂”。有效负荷一定时，钢板的断裂则取决于钢板的厚度和间隙的宽度。一块较厚的钢板在较小的弯曲角度会断裂，这是由于在同样弯曲角度上，较厚的钢板承受着较高的应变。对于内固定物的这种分析很为重要，因为在内固定中“形变始动”

20、的情况很常见。四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨结合植入物的断裂v 目前，无论怎么选择，骨结合植入物所使用的材料与天然的自体骨依然有较大的差距，骨结合植入物只能部分的替代天然骨的功能，同时，由于其没有生命，不能动态的适应机体内的复杂的连续变化，因此，断裂失效的危险只能控制，而无法完全消除。v 长期植入后发生断裂的植入体，因其已经与复杂的体内环境发生了持续的相互作用，以目前的科技水平，尚不能对这些复杂的相互作用进行细致的评价，因此除非是显而易见的制造上的缺陷，追寻其失效的原因是极为困难的。这种情况下对同批生产的未使用的器械进行评价可能会更有价值。四川医疗器械生物材料和制品检验中心骨与关节替代物

21、-概述v 骨与关节替代物：用于骨与骨关节损伤后的替代；v 关节替代物因质量问题引起事故的危害：物理性能不合格，造成关节替代物断裂，致使患者必须进行二次手术；化学性能，生物学性能不合格，植入体内后发生腐蚀，造成不愈性炎症，导致患者残疾；v 髋关节假体：结构分为全髋与半髋关节假体；全髋：髋臼、股骨球头 股骨柄；半髋：股骨球头、股骨柄；固定方式：骨水泥型与非骨水泥性（生物型）；涉及材料类型：金属、高分子聚合物、陶瓷 YY 01182005 髋关节假体v 羟基磷灰石人工骨 ISO13779-1：2000；目前多用于非承重部位的骨替代；四川医疗器械生物材料和制品检验中心人工髋关节主要技术性能要求：YY

22、01182005 髋关节假体骨水泥固定人工关节关节柄：钛合金符合医用钛合金规范，加工精度及表面光洁度关节臼：超高分子量聚乙烯分子量、灰份、强度、辐照灭菌后性能的 变化、加工精度金属杯：钛合金符合医用钛合金标准关节头：Co-Cr 合金，陶瓷 材质、缺陷、表面光洁度、强度、加工精度、与关节柄的配合、灭菌后结构性能的变化（陶瓷）骨水泥：相应的性能规范耐磨性，抗疲劳性；涂层人工髋关节（生物型，无骨水泥固定）涂层厚度、涂层化学组成及结晶度，涂层基体界面结合强度 其它性能同于骨水泥固定人工髋关节 四川医疗器械生物材料和制品检验中心关节假体-针对其特点的评价项目v 疲劳和磨损性能 股骨部件的疲劳性能试验：I

23、SO 7206-4；股骨柄部件的头颈部位疲劳性能：ISO 7206-6；全髋关节置换植入物的磨损特性v 内部质量 铸造合金产品应该进行X 射线检查；锻造合金产品应该进行显微组织检查；From：http:/=909#四川医疗器械生物材料和制品检验中心髋关节的磨损Form 四川医疗器械生物材料和制品检验中心http:/.ear.html http:/四川医疗器械生物材料和制品检验中心羟基磷灰石陶瓷v 羟基磷灰石烧结形成的生物活性陶瓷 生物活性：植入体内后可通过生物化学反应与骨形成化学键性结合v 有多种形态：粉体、颗粒、块状v 主要检测指标 化学分析：钙磷原子比（Ca/P）应为：1.65 Ca/P 1.82 微量元素：金属总量最大允许极限值是 50mg/kg 结晶相含量：应不少于95%抗压强度：1.5MPa四川医疗器械生物材料和制品检验中心