医学遗传学笔记考研.pdf
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1、医 学 遗 传 学 Medical genetics第 一 章 绪 论 遗 传 现 象(遗 传 基 础 问 题)先 天 禀 赋、其 子 类 父、男 女 同 姓、其 生 不 蕃；一 母 生 九 子、连 娘 十 个 样。古 希 脂 亚 里 斯 多 德 一 一“类 生 类”。英 皇 维 多 利 亚 家 族(X R),皇 室 病 一 一 即 血 友 病。第 二 章 人 类 基 因第 三 章 基 因 突 变第 四 章 单 基 因 遗 传 及 遗 传 病 由 系 谱 分 析 判 断 遗 传 方 式 及 估 计 发 病 风 险单 基 因 遗 传 病 概 念：指 一 对 同 源 染 色 体 单 个 基 因 或
2、 一 对 等 位 基 因 发 生 突 变 所 致 的 疾 病。分 类：分 子 病 和 先 天 性 代 谢 缺 陷.第 一 节、分 子 病 指 基 因 突 变 使 P r的 分 子 结 构 或 合 成 的 量 产 生 异 常而 导 致 机 体 的 功 能 障 碍。主 要 分 为：血 红 Pr病(Hb)血 浆 Pr、受 体 病 膜 转 运 Pr病 一、血 红 Pr(Hb)病：指 Hb分 子 合 成 异 常 引 起 的 疾 病，通 常 又 分 为 Hb病 和 地 中 海 贫 血，现 在 通 称 为 Hb病。全 世 界 1.5亿 人 为 携 带 者，其 主 要 分 布 在 非 洲 和 地 中 海 地
3、区，中 国 在 西 南 方。机 理：1)血 红 Pr病 是 Hb分 子 的 珠 Pr肽 链 结 构 异 常，影 响 Hb的 溶 解 度 和 稳 定 性。2)地 中 海 贫 血 是 珠 Pr肽 链 合 成 速 度 降 低 导 致 a 链 和 非 a 链 合 成 不 平 衡，表 现 为 溶 血 性 贫 血。以 上 两 种 病 分 子 基 本 是 共 同 的,都 是 珠 Pr基 因 突 变 或 缺 陷 所 致。3、珠 Pr基 因 突 变 的 类 型：单 个 碱 基 替 换、移 码 突 变、密 码 突 变、无 义 突 变、终 止 密 码 突 变、基 因 缺 失 等。4、常 见 的 Hb病：1)镰 状
4、细 胞 贫 血(AR)患 者。珠 Pr基 因 第 6 位 密 码 子 由 正 常 的 GAG突 变 为 GTG,即 由 谷 aa变 成 级 aa。患 者 红 C 成 镰 刀 状，不 易 通 过 毛 细 管，挤 压 破 裂，导 致 溶 血。2)血 红 PrM病(AD)：HbM病，又 称 高 铁 Hb症，由 于 珠 Pr链 与 铁 原 子 连 接 的 aa发 生 替 代，导 致 血 红 素 的 Fe?-Fe”形 成 高 铁 血 红 Pr,影 响 携 氧，使 氧 供 应 不 足。3)地 中 海 贫 血：如 前 所 述，由 于 某 种 原 因 使 Pr链 合 成 速 率 降 低，造 成 一 些 肽 链
5、 缺 乏，另 一 些 肽 链 相 对 过 多，出 现 肽 链 数 量 不 平 衡，导 致 溶 血 性 贫 血 称 地 中 海 贫 血”。1)a 地 中 海 贫 血：AD,又 分 为.a 珠 Pr链 合 成 减 缺。2)。地 中 海 贫 血：AR,B 珠 Pr链 合 成 减 缺(重 型、中 间、轻 型)二、血 浆 P r病 指 遗 传 性 凝 血 功 能 障 碍，它 们 都 是 血 浆 中 凝 血 因 子 缺 乏 所 致。类 型：1)血 友 病 A(XR)：血 浆 中 缺 凝 血 因 子 VIII,又 称 皇 室 病，2)血 友 病 B(XR)：血 浆 中 缺 乏 凝 血 因 子 IX。3)血
6、友 病 C(AR)：血 浆 中 缺 乏 凝 血 因 子 XI三、结 构 蛋 白 缺 陷 病 指 构 成 细 胞 基 本 骨 架 的 结 构 Pr发 生 遗 传 缺 陷。类 型：1)胶 原 Pr病(也 称 结 缔 组 织 病)：胶 原 Pr约 占 人 体 Pr20%以 上，主 要 由 成 纤 维 C、平 滑 肌 C、成 骨 C、软 骨 细 胞 以 及 某 些 上 皮 C 分 泌：如：成 骨 不 全 AD：患 者 骨 质 疏 松，易 骨 折、骨 骼 畸 形。该 类 病 又 分 为：【型 和 n 型。其 n 型 比 I型 严 重 的 多，患 者 一 般 为 死 胎 或 早 期 死 亡。又 如：EDS
7、综 合 症 AD2)肌 营 养 不 良 XR：患 者 3-5岁 发 病，起 初 爬 梯 困 难，12岁 左 无 法 行 走,20岁 左 右 死 于 呼 吸 衰 竭 和 心 力 衰 竭。四、受 体 P r病 如 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症，LDL受 体 缺 乏 导 致 血 液 中 胆 固 醇 增 高。五、膜 转 运 P r病 由 于 膜 转 运 Pr的 遗 传 缺 乏 导 致 的 疾 病 称“膜 转 运 Pr病”。种 类：1)胱 aa尿 症 AR：肾 小 管 及 小 肠 粘 膜 上 皮 C 的 膜 转 运 Pr缺 陷，使 肾 小 管 对 胱 aa、赖 aa、精 aa和 鸟 aa的 重 吸
8、 收 障 碍，患 者 血 浆 中 这 四 种 aa含 量 偏 低，而 尿 中 含 量 偏 高 导 致 尿 路 结 石，引 起 尿 路 感 染 和 绞 痛 等 症 状。2)囊 性 纤 维 样 变：此 病 主 要 涉 及 肺、胰 腺 等 器 官，最 后 因 肺 功 能 衰 竭、感 染 和 营 养 不 良 而 死 亡。3)先 天 性 G、半 乳 糖 吸 收 不 良 症 AR：患 者 小 肠 上 皮 C 转 运 G、半 乳 糖 的 膜 载 体 Pr异 常，致 使 G、半 乳 糖 吸 收 障 碍，患 者 肠 道 内 渗 透 压 改 变 而 使 肠 液 增 加，出 现 水 样 腹 泻。第 二 节、先 天
9、性 代 谢 病：指 由 于 基 因 突 变 而 造 成 的 酶 Pr分 子 结 构 或 数 量 异 常 所 引 起 的 疾 病，亦 称 遗 传 性 酶 病。从 分 子 水 平 看:一 是 由 于 编 码 酶 Pr的 结 构 基 因 发 生 突 变，引 起 酶 Pr结 构 异 常 或 缺 失；二 是 调 控 基 因 发 生 异 常，使 酶 合 成 过 少 或 过 多，引 起 代 谢 紊 乱。共 同 特 点：1、酶 缺 陷 与 酶 活 性 程 度 降 低 2、底 物 堆 积 和 产 物 缺 乏 3、先 代 病 多 为 AR,少 为 XR。类 型：糖 代 谢 病、氨 基 酸 代 谢 病、脂 代 谢
10、病、核 酸 代 谢 病 等。1、糖 代 谢 缺 陷：(1)半 乳 糖 血 症 AR患 儿 对 乳 糖 不 耐 受，哺 乳 后 呕 吐、腹 泻、继 而 出 现 白 内 障，肝 硬 化、黄 疸、腹 水、智 力 发 育 不 全 等。(2)G-6-P脱 氢 酶 缺 乏 症(XD)简 称 G-6-PD,常 见 的 溶 血 性 贫 血。(3)糖 原 贮 积 症 AR罕 见 的 遗 传 代 谢 病：由 于 酶 缺 乏，使 糖 元 在 肝、肌 肉、肾、肠 粘 膜 中 积 累，患 者 出 现 低 血 糖，肝 肾 肿 大 等 症 状，严 重 是 会 发 生 酸 中 毒。分 为 I型(如 上 所 述)和 II型(在
11、 溶 酶 体 内 糖 原 堆 积)。(4)粘 多 糖 贮 积 症 XR AR2、aa代 谢 缺 陷：指 参 与 aa代 谢 的 酶 的 遗 传 缺 陷，使 aa代 谢 异 常 而 产 生 的 代 谢 缺 陷 病。(1)苯 丙 酮 尿 症(PKU)AR：患 者 尿 中 大 量 排 泄 苯 丙 酮 酸，由 于 肝 内 苯 丙 氨 酸 羟 化 酶(PAH)缺 乏，苯 丙 氨 酸 不 能 转 变 为 酪 aa,而 转 化 为 苯 丙 酮 酸 和 苯 乙 酸，并 随 尿 排 除，临 床 上 表 面 为 精 神 发 育 迟 缓，皮 肤、毛 发 和 红 膜 色 素 减 退，头 发 呈 赤 褐 色、癫 痫、湿
12、 疹，特 殊 的 鼠 样 嗅 味 尿，严 重 的 智 力 发 育 不 全。白 化 病 AR(3)尿 黑 酸 症(黑 尿 酸 症)AR：患 者 尿 中 含 有 尿 黑 酸，曝 光 后 可 变 为 黑 色 物 质，儿 期 可 表 现 出 来，成 年 时 由 于 尿 黑 酸 大 量 沉 积 于 关 节 与 婴 软 骨 外，使 关 节 变 性，一 般 无 明 显 临 床 表 现。3、核 酸 代 谢 缺 陷：由 于 核 酸 代 谢 酶 的 缺 陷 所 致，常 见 的 有：1 着 色 性 干 皮 病 AR：此 病 由 于 体 内 缺 乏 核 酸 内 切 酶，患 者 皮 肤 对 阳 光 过 敏，日 照 后
13、出 现 红 斑、水 肿、色 素 沉 着、干 燥、角 化 过 度 及 萎 缩 等 皮 损，有 此 病 人 智 能 落 后，感 音 神 经 性 耳 聋 及 共 济 失 调，易 患 基 底 细 胞 癌、鳞 癌、恶 性 黑 色 素 瘤 等，均 伴 有 免 疫 系 统 异 常。2 次 黄 喋 吟 鸟 噂 吟 核 糖 核 酸 转 移 酶 缺 乏 症 XR,简 称(HGPRT),患 者 均 为 男 性，患 儿 多 表 现 自 残 行 为，如 咬 伤 指 尖、口 唇 等。第 七 章 人 类 染 色 体（Chromosome Chr）本 节 内 容 与 细 胞 生 物 学-细 胞 核 染 色 体 部 分 完 全
14、 重 合 染 色 体 是 遗 传 物 质（基 因）的 载 体，主 要 由 DNA和 P r构 成，具 有 储 存 和 传 递 遗 传 信 息 的 作 用。第 一 节、人 类 染 色 体 的 基 本 特 征 一、染 色 质 和 染 色 体：（一）、关 系：染 色 质 和 染 色 体 是 同 一 物 质 在 细 胞 周 期 中 的 不 同 的 存 在 形 式：染 色 质（间 期）一 一 染 色 体（分 裂 期）（二）、染 色 质 和 染 色 体 的 组 成 成 份：组 蛋 白：组 蛋 白 是 真 核 细 胞 中 特 有 的 成 分,属 碱 性 蛋 白，其 含 有 较 多 的 碱 性 氨 基 酸,如
15、 精 氨 酸,赖 氨 酸 等,且 含 量 恒 定；组 蛋 白 的 合 成 与 DNA复 制 同 步 进 行，只 在 S 期 合 成；组 蛋 白 带 有 大 量 的 正 电 荷；组 蛋 白 可 与 带 有 负 电 荷 的 DNA分 子 紧 密 结 合；组 蛋 白 可 分 为 核 心 组 蛋 白 与 连 接 组 蛋 白；核 心 组 蛋 白（core histone）:也 称 核 小 体 组 蛋 白，如 H2A,H2B,H3,H4;特 性：高 度 保 守；连 接 组 蛋 白（1 inker histone）:如 H1;特 性:进 化 上 不 保 守，与 染 色 质 高 级 结 构 的 构 建 有 关
16、；非 组 蛋 白：非 组 蛋 白 为 一 类 酸 性 蛋 白，含 天 冬 氨 酸,谷 氨 酸 等 酸 性 氨 基 酸；非 组 蛋 白 与 组 蛋 白 相 比,数 量 少 而 种 类 多；非 组 蛋 白 从 功 能 上 可 分 为 结 构 蛋 白（维 持 染 色 质 结 构）和 调 控 蛋 白（少 量 作 为 组 织 特 异 性 的 调 节 蛋 白）；含 有 较 多 的 天 门 冬 氨 酸，谷 氨 酸,带 负 电 荷,属 于 酸 性 蛋 白 质；在 整 个 细 胞 周 期 都 可 以 合 成；能 识 别 特 异 性 的 DNA序 列；（三）、染 色 质:染 色 质 是 间 期 细 胞 核 中 伸
17、 展 开 的 DNA-Pr纤 维，根 据 其 螺 旋 化 程 度 和 功 能 状 态 的 不 同，分 为 常 和 异 两 类。1、常 染 色 质：间 期 螺 旋 化 程 度 低，呈 松 散 状、染 色 浅、均 匀，有 转 录 活 性，位 于 核 中 央。2、异 染 色 质：间 期 核 中 螺 旋 化 程 度 高，呈 凝 集 状 态、染 色 深、位 于 核 模 内 缘，DNA复 制 较 晚，含 重 复 DNA,很 少 或 无 转 录 活 性，有 三 个 特 点；间 期 处 于 凝 缩 状 态，只 含 有 不 表 达 基 因，是 遗 传 惰 性 区，复 制 晚，1）、结 构 异 染 色 质（或 称
18、 专 性）是 异 染 色 质 的 主 要 类 型，是 高 度 重:复 DNA序 列，没 有 转 录 活 性，处 于 凝 缩 状 态，主 要 存 在 于 染 色 体 的 着 丝 粒 区，端 粒 区、次 溢 痕，以 及 Y 染 色 体 长 臂 远 端 2/3处。2）、兼 性 异 染 色 质（亦 称 功 能 性）这 类 染 色 质 在 特 定 的 细 胞 或 一 定 发 育 阶 段 由 常 染 色 质 凝 缩 转 变 而 成，当 浓 缩 时 基 因 失 去 活 性，无 转 录 功 能；当 处 于 松 散 时 又 能 变 为 常 染 色 质，恢 复 其 转 录 活 性，如 X-染 色 质。（四）、性
19、染 色 质:指 X 染 色 体 和 Y 染 色 体 在 间 期 核 中 显 示 出 来 的 一 种 特 殊 结 构，包 括 X、Y染 色 质。1、X 染 色 质：雌 猫 N 元 中 发 现 浓 缩 小 体。即 在 正 常 女 性 的 间 期 C 核 中 紧 贴 核 模 内 缘 有 一 个 染 色 较 深、大 小 直 径 约 lum的 椭 圆 小 体，称“X 染 色 质”。1）、LYON 假 说：、女 性 的 两 条 X 染 色 体，其 中 一 条 是 失 活 的，无 转 录 活 性，呈 异 常 固 缩 状 态。X 染 色 质 A、B、C、I）、E：分 别 为 含 0、1、2、3、4 个 X 染
20、 色 质、失 活 发 生 在 胚 胎 早 期（人 类 在 晚 期 囊 胚 期）。、X 染 色 体 的 失 活 是 随 机 的，异 固 缩 X 染 色 体 可 来 自 父 方，也 可 来 自 母 方。、失 活 是 永 久 的 和 克 隆 式 繁 殖：即 一 旦 某 一 X 染 色 体 失 活，那 么 由 此 而 增 殖 的 所 有 子 代 细 胞 也 总 是 这 个 X染 色 体 失 活，X 染 色 质 的 繁 殖 是 克 隆 式 的。2）、Y染 色 质：指 正 常 男 性 的 间 期 C 用 荧 光 染 料 染 色 后，在 细 胞 内 可 出 现 一 强 荧 光 小 体，直 径 为 0.3um
21、左 右，称“Y 染 色 质”，实 验 中 Y 染 色 体 长 臂 远 端 部 分 为 异 染 色 质，可 被 荧 光 染 料 染 色 后 发 出 荧 光，这 是 男 性 C 中 所 特 有，女 性 不 存 在。核 小 体 结 构 模 型：I、核 小 体：】）、核 心 部 分（八 聚 体）：由 H2A、H2B、H3、H4各 2 分 子 组 成，它 们 先 由 4 分 子 组 成 四 聚 体，两 个 四 聚 体 合 并 成 八 聚 体，DNA围 绕 在 八 聚 体 的 外 围 1.75圈，约 140bpo2）、连 接 部:Hl、60bp2、由 核 小 体 螺 线 管：H 1 在 核 小 体 组 装
22、 成 螺 线 管 中 起 重 要 作 用，它 附 着 连 接 在 两 个 相 邻 核 小 体 的 DNA双 链 表 面，将 相 邻 两 个 核 小 体 核 心 部 交 联 在 一 起。通 常 螺 线 管 的 外 围 有 6 个 核 小 体 围 成 一 个 螺 线 管 基 本 单 位：核 小 体 核 小 体：四 种 组 蛋 白（H2A、H2B、H3、H4）构 成 八 聚 体，外 面 围 绕 1，周 的 核 心 DNA（每 圈 80个 碱 基,共 140个 碱 基）;连 接 区：相 临 两 个 核 小 体 由 60bp的 DNA和 H1相 连,形 成 串 珠 样 结 构 一 螺 线 管；四 级 结
23、 构：由 超 螺 线 管 在 缠 绕 折 叠 一 一 中 期 染 色 体（两 条 染 色 单 体）（直 径 1400nm,4-5）三 级 结 构：螺 线 管 进 一 步 折 叠 螺 旋 化 一 一 超 螺 线 管（直 径 0.4 um,4-40）二 级 结 构：串 珠 进 一 步 螺 旋 化，每 6个 核 小 体 一 个 螺 旋 一 一 螺 线 管（直 径 30nm,+6）一 级 结 构：无 数 个 核 小 体 通 过 一 条 DNA分 子 串 联 起 来 一 一 串 珠 状 纤 维（+7）三、人 类 染 色 体 的 数 目 不 同 种 的 生 物 的 染 色 体 数 目 是 各 不 相 同
24、的，每 一 种 物 种 的 染 色 体 数 目 是 相 对 恒 定 的。数 目：1、人 类 染 色 体 数（体 细 胞）为 46条 23对。2、正 常 人 的 生 殖 细 胞（配 子）含 有 23条 染 色 单 体，称 为 一 个 染 色 体 组，上 面 所 含 的 全 部 基 因 称 为 一 个 基 因 组。一 个 染 色 体 组 的 细 胞 称“单 倍 体”，用“n”表 示，具 有 2 个 染 色 体 组 的 细 胞 称“二 倍 体”，用 2n表 示。四、Chr的 结 构 和 形 态：1、姐 妹 染 色 单 体：每 条 染 色 体 由 两 条 染 色 单 体 组 成，互 称 为“姐 妹 染
25、 色 单 体”。2、着 丝 粒：两 条 单 体 之 间 由 着 丝 粒 相 连，着 丝 粒 凹 陷 部 位 称 初 级 缢 痕，也 称 主 缢 痕。着 丝 粒 表 面 称“动 粒”是 纺 锤 丝 附 着 的 地 方，与 细 胞 分 裂 有 关，失 去 着 丝 粒 的 染 色 体 片 段 不 能 均 等 分 配 到 两 个 子 细 胞 中 去。通 常 主 缢 痕 由 三 个 区 域 构 成：1、动 粒 结 构 域：位 于 表 面 分 为 内、中、外 三 层，外 层 捕 获 从 纺 锤 体 伸 出 的 微 管，形 成 侧 位 连 接。2、中 心 结 构 域：位 于 动 粒 的 内 面，含 高 重
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- 医学 遗传学 笔记 考研
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