2021年医药mRNA疫苗行业研究报告.pdf

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1、2021年医药mRNA疫苗行业研究报告1、新冠病毒变异逐渐削弱现有疫苗有效保护率变异定义及作用原理：病毒变异指的是部分病毒的遗传信息发生了改变。病毒在感染其他细胞后,将自身的遗传信息（D N A或R N A）注入宿主细胞内，并开始分裂增殖。在分裂增殖的过程中，遗传信息可能会发生随机的“笔误”，导致新的病毒携带了有所不同的遗传信息，这一过程被称为变异。由于变异是随机的，因此有些变异可能会使病毒更易被降解、有些可能会降低传染性，有一些则相反，可能会增强病毒的毒性、传染性。病毒复制频次越高，出现变异的次数也越高。变异次数越高，则发生加强病毒传染性、毒性等危害的变异就有更大可能出现。因此，当病毒流行程

2、度越来越高，出现难缠的变异株的可能性就越大。人体免疫系统可分为固有性和获得性免疫。固有性免疫是人体天生带有的免疫系统，具有非特异性、反应快速等特点。获得性免疫则具有特异性，在首次感染时反应较慢，待首次感染人体产生免疫记忆后，二次感染时特异免疫将能够快速启动清除感染源，此时获得性免疫杀伤效率高于固有免疫。疫苗的作用便是激活获得性免疫，在去除毒性的前提下使人体免疫系统能够形成特异性的免疫记忆。固有免疫和获得性免疫系统INNATE IMMUNITY(rapid response)ADAPTIVE IMMUNITY(slow response)Macrophage(primary white bloo

3、d cell)NaturalKiller CellTCellBCellAntibodies籥 Dendritic cellNeutrophilEosinophilBasophilNatural KillerTCelloTCellCD4+CD8+TCell TCell根据上述介绍，疫苗激活的获得性免疫是特异性的，当病毒抗原发生变化时，人体的免疫记忆和变异病毒的匹配度下降，可能导致免疫系统无法识别变异病毒。因此疫苗应对变异病毒的有效率便会下降。随着病毒变异，任何疫苗种类均会出现类似的免疫逃逸情况，但不同技术路线、不同变异株 免疫逃逸的程度有所不同。在本次新冠疫情中，第一代的原型病毒已逐渐被众多变异

4、株所取代，这也对已上市甚至处于临床阶 段 的 新 冠 疫 苗 带 来 了 不 小 挑 战。2 0 2 1年中C u r e V a c发布的临床数据显示，公 司m R N A疫苗临床 实 验 中，所有感染者中只有1%感染的是第一代原型病毒。同时公司也将临床失败的主要原因归结于变异株的大肆流行，使得原本针对第一代病毒研制的疫苗有效率大幅下降。根 据W H O的信息，各主流疫苗的保护率如下:牛 津/阿 斯 利 康A ZD1222对有症状感染保护率6 3.09%；强 生 的A d26.Co V2.S有症状感染保护率6 6.9%,重症保护率为85.4%,住院保护率为93.1%；摩 德 纳M o de

5、rn a保 护 率 为94.1%；Bi o N Te c h的BN T16 2b 2有症状感染保护率为95%；科兴新冠疫苗有症状感染 保 护 率 为5 1%,重 症 保 护 率 为100%；国药新冠疫苗有症状感染保护率为7 9%o2、刺突蛋白与R B D：新冠疫苗的优秀靶点新型冠状病毒(SA RS-Co V-2)是一种正向单链的R N A病毒。与其他病毒相似，新冠病毒拥有蛋白外壳和被包裹于中央的遗传物质内核。新闻中，我们常常听到某重组蛋白疫苗或核酸疫苗采用了全长S蛋 白 或R B D作为疫苗表达的目标，在此部分，我们简单介绍了 S蛋 白 与R B D的特征以及作用，同时尝试分析不同的选择可能对

6、疫苗产生的影响。2.1 S 蛋白：新冠病毒入侵武器，大范围搜寻半径及灵活性给予强传染性新冠病毒的感染路径依赖于刺突蛋白(S蛋 白)。病毒进入人体后，S蛋白搜寻人体细胞表面的ACE2受体，并与其结合，使病毒的遗传物质得以进入人体细胞，并破坏人体细胞本身的遗传复制，转而大量复制并生产病毒。S蛋白分为两个亚单位部分：S 1和 S2 o S 1包 括 了 受 体 结 合 域(Receptorbinding domain,RBD)。RBD 位于 S 蛋白头部，负责识别人体细胞上的ACE2受体。RBD同时也是中和抗体的一个重要靶点，中和抗体通过与RBD结合，使 其 丧 失 与ACE2受体的结合能力。因此，

7、S 1亚单 位 和RBD是疫苗开发的重中之重。S蛋白结构当S蛋 白 的R B D与人体细胞受体配对后，病毒壳膜与人体细胞膜逐渐融合，使病毒的遗传物质能够自由进入人体细胞，并开始复制繁殖。这一过程就是我们常说的病毒感染。S蛋白具有较链结构，因此非常灵活。S蛋白可 分 为4个部分，3个连接关节：臀 部（h i p）、膝 部（k n ee）、a n k l e（踝部）。连接关节可大角度扭动，使S蛋白头部具有很大的活动空间和方向自由，因此，S蛋白可能拥有更大的搜寻面积。同时，由 于S蛋白可以通过较链调整R B D与受体的连接姿态，因此，病毒蛋白与人体细胞受体连接更为稳固，使病毒能够从容不迫地开始感染过

8、程。粉色三角 结 构 为S蛋白与人体细胞结合区域，黑点为三个可灵活扭动的连接关节，S蛋白可通过连接关节的姿态调整，保持与人体细胞ACE2受体稳定的连接,延长病毒壳膜与人体细胞膜的融合时间窗口。较链结构可能扩大RBD活动范围并增强受体结合稳定性2.2 S蛋白：变异特征新冠病毒基因组稳定性较差，更容易积累变异，其变异积累速率约为每年9.8 X 1 0-4替代/位点。截 至2 02 1年5月初，共 有 约1 4 0万个变异序列被报告并收录至 G l o b a l I n i t i a t i v e o n S h a r i n gAv i a n I n fu en z a Da t a (

9、G I S AI D),其中 39 1 3 个被定义为具有代表性的主要变异基因组。然而，并非所有变异都会造成病毒传染性、传染机理或其他属性的重大变化，所以并非任何变异株都会成为主流株型之一。以目前情况来看，对疫苗或康复者血清的有效性造成重大影响的变异主要发生在刺突蛋白(S蛋 白)。由 于S蛋白是新冠病毒传染机制的重要组成部分，因此，发 生 在S蛋白的突变更有可能造成病毒传染感染属性的改变，更容易使病毒逃脱人体免疫的识别，无论是自然感染产生的特异免疫或是疫苗激活的免疫。S蛋白氨基酸链编码区域对应结构S蛋 白 本 质 是 由1 273个氨基酸组成的多肽。S1与S2的边界位于第6 8 5个氨基酸。R

10、 B D编码区 域 为 第3 3 1至 第5 2 4个氨基酸之间的肽链片段,占S蛋 白 总 长 度 的1 5.2%。截 至20 21年2月3日，G I S AI D记录了 5 1 0 6个不同的氨基酸替代变异,它 们 发 生 在1 26 7个不同位点上。1 26 7/1 273,此数据表明几乎所有的位点都可能会发生变异，且其中不包括插入或删减变异。5 1 0 6个替代变异中，1 6 1个被认为会显著影响血清中抗体对其的识别能力。S蛋白变异发生区域频率上图展示了 S蛋白上各个位点发生变异的频率，变异近乎均匀地分布在1 273个单位的肽链上,N T D区域发生变异的频率略高于其他部分。而RBD区域

11、发生变异的频率并不高，因此，以R B D区域作为靶点的疫苗在面对变异株时应不会出现大量的脱靶案例。如上文所提，变异是一个随机过程，某些变异株能够获得更强的传染性逐渐成为最主流的病毒亚型。由于国内疫情控制较好，样本不足，因此我们以W H O统计的数据详细罗列了最流行的几种变异株。常见变异株W H O及 美 国SARS-C oV-2联合调查组(SIG)对新冠病毒变异株按照流行程度和危害性进行了分类,由轻至重分别为 Variant of Interest(VOI)、Variant of C oncern(VOC)、Variant of HighC onsequence(VOHC)o造成严重后果的的变

12、异株型(V O H C)目前暂未有变异株型被列入VOHC o令人担忧的变异株型(V O C)B.1.1.7/A l p h a首次发现于英国。此变异株型传染性增强50%o可能导致住院率和死亡率上升。未显示对单抗治疗的抵抗或耐药性。未显示会削弱康复者血清或疫苗的中和能力。变 异 位 点:69del,70del,144del,(E484K*),(S494P*),N501Y,A570D,D 614G,P681H,T716I,S982A,D 1118H(K1191N*)B.1.3 5 1,B.1.3 5 1.2,B.1.3 5 1.3 /B e t a首次发现于南非。此变异株型传染性增强50%o此变异

13、株型可明显降低巴尼韦单抗(bamlanivimab)与埃特司韦单抗(etesevimab)联合治疗效果。同时导致康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。变 异 位 点:D 80A,D 215G,241del,242del,243del,K417N,E484K,N501Y,D 614G,A701VB.1.6 17.2,A Y.1-12/D el t a首次发现于印度。此变异株型拥有更强的传染性。可能导致紧急使用(EUA)的单抗治疗方案中和能力下降，疫苗接种后血清中和能力下降。变异位点：T19R,(V70F*),T95I,G142D,E156-,F157-,R158G,(A222V*),(W258

14、L*),(K417N*),L452R,T478K,D 614G,P681R,D 950NP.1,P.1.1,P.1.2/G a m m a首次发现于日本和巴西。此变异株型可明显降低降低巴尼韦单抗(bamlanivimab)与埃特司韦单抗(etesevimab)联合治疗效果，康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。变 异 位 点:L18F,T20N,P26S,D 138Y,R190S,K417T,E484K,N501Y,D 614G,H655Y,T1027I需要关注的变异株型(V OI)C.37 /L a m bda首 次 于2020年1 2月发现于秘鲁。变异位点：G75V,T76I,A 246

15、-252,L452Q,F490S,D 614G,T859NB.1.6 21/M u首 次 于2021年1月发现于哥伦比亚。变异位点：T95I,Y144S,Y145N,R346K,E484K,N501Y,D 614G,P681H,D 950N。此 前 V 0I (现已被降级)B.1.4 27 /E ps il o n首次发现于美国加利福尼亚州。与原型病毒相比，传 染 性 上 升20%；病毒变异株对巴尼韦单抗(bamlanivimab)与埃特司韦单抗(etesevimab)联合治疗的敏感度略微下降，机理未知。康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。因感染比例降低，2021年6月2 9日 由V 0

16、C降 级 为V0I。变异位点：L452R,D 614GoB.1.4 29 /E ps il o n首次发现于美国加利福尼亚州。与B.1.427变异株特性相似。因感染比例降低，2021年6月29日由V 0 C降 级 为V0I。变 异 位 点:S13I,W152C,L452R,D 614G。B.1.5 25 /E t a2020年1 2月，首次发现于英国和尼日利亚。此变异株可能导致紧急使用(EUA)的单抗治疗方案中和能力下降、康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。变异位点：A67V,69del,70del,144del,E484K,D 614G,Q677H,F888LOB.1.5 26 /I o

17、 t a2020年1 1月，首次发现于美国纽约。病毒变异株对巴尼韦单抗(bamlanivimab)与埃特司韦单抗(etesevimab)联合治疗的敏感度略微下降，机理未知。康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。变异位点：L5F,(D 80G*),T95I,(Y144-*),(F157S*),D 253G,(L452R*),(S477N*),E484K,D 614G,A701V,(T859N*),(D 950H*),(Q957R*)。B.1.6 17.1/K a ppa2020年1 2月，首次发现于印度。此变异株可能导致紧急使用（E U A）的单抗治疗方案中和能力下降。疫苗接种后血清中和能力下

18、降。变 异 位 点:（T 9 5 I）,G 14 2D,E 15 4 K,L 4 5 2R,E 4 8 4 Q,D 6 14 G,P6 8 1R,Q107 1HoP.2/Z e t a2020年4月，首次发现于巴西。此变异株可能导致紧急使用（E U A）的单抗治疗方案中和能力下降，康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。变异位点：E 4 8 4 K,（F 5 6 5 L*）,D 6 14 G,V 117 6 FOB.1.617.32020年1 0月，首次发现于印度。此变异株可能导致紧急使用（E U A）的单抗治疗方案中和能力下降，接种疫苗后血清的中和能力下降。变异位点：T 19 R,G 14

19、2D,L 4 5 2R,E 4 8 4 Q,D 6 14 G,P6 8 1R,D 9 5 0N o3、M R N A 新冠疫苗真实世界数据解析：高保护率应证m R N A疫苗的临床运用开始于2020年新冠疫情。辉瑞/复星/B io N T ech联 合 研 发 的B N T 16 2b2,以 及 由M o der n a研 发 的m R N A-127 3是全球最早广泛 使 用 的m R N A疫苗。3.1 in期临床数据展现优秀的有效性2020年1 1月1 8日，辉瑞发布了 B N T 16 2b2的I I I期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率高 达 约9 5%O 2021年3月3 1日

20、，M o der n a发布了 m R N A-127 3的I I I期临床试验结果，结果显示疫 苗 整 体 保 护 率 也 达 到9 4.1%,与B N T 16 2b2的数据非常接近。同时，m R N A疫 苗 在65岁及以上的老年 群 体中的保护率仍旧接近9 0%,能够高效地激发免疫反应。(1)辉瑞/B i o N T e c h m R N A 疫 苗(B N T 162b 2)有效性临床试验数据分为两部分。第一部分，样本人群为在实验前或实验开始时均未感染新冠病毒的人群，本样本人群共有36 5 23人。在 完 成2剂接种7天后，疫苗有效保护率达到9 5.0%o第二部分样本人群包括感染和

21、未感染新冠病毒的人群，样本人数40 1 37人。疫苗有效保护率达到9 4.6%。根据年龄段划分，B N T 1 62b 2对1 6-64岁人群的保护率为9 5.1%,对6 5岁及以上的老年群体保护率则维持在了 9 4.7%。数据显示了 m R N A疫苗在人群中激活免疫系统的能力基本不受接种者年龄的影响。(2)M o d e r n a m R N A 疫 苗(m R N A T 273)有效性M od e rn a公司与美国国家过敏及传染疾病研究所(N IA ID)研 发 的m R N A-1 27 3也给出了相似的III期 临 床 结 果。在 本 次 针 对1 8岁以上人群的临床试验中，样

22、 本 人 数 为2820 7人。在 完 成 第2剂接种1 4天后，测 得m R N A 1 27 3疫苗保护率约为9 4.1%(9 5%C I：89.3%-9 6.8%)。在 3583 位 65 岁及以上的老年人群样本中，测得疫苗保护率为86.4%,维持在较高水平。m R N A-1 27 3对1 8岁以上人群有效保护率III期临床数据Moderna COVID-19 VaccinePlacebo%VaccineEfficacy(95%C l)tParticipants(、)COVID-19Cases(n)IncidenceRate ofCOVID-19per 1.000Person-Year

23、sParticipants(N)COVID-19Cases(n)incidenceRate ofCOVID-19per L000Person-Years14.134H3.32814.07318556.51094.1(89.3.96.8)M od e rn a于20 21年上半年业绩发布会上披露了 m R N A-1 27 3最 终 的I I I期临床实验结果。C O V E分 析 数 据 显 示，m R N A-1 27 3能 够 提 供9 3.2%的整体保护率 保5%C I：9 1.0-9 4.8%)；9 8.2%的重症保护率(9 5%C I：9 2.8%-9 9.6%)；1 0 0%的死亡

24、保护率。同时，m R N A-1 27 3展现了较为持久的保护力。接种第 二 针1 4天后，疫苗整体保护率为9 3.l%o细分时 段：接 种 第 二 剂1 4天后，且 不 超 过2个月期间，保 护 率 为9 1.8%；接 种 第 二 剂2个月后，且不超 过4个月期间，保 护 率 为9 4.0%；接 种 第 二 剂4个月后，保 护 率 为9 2.4%om R N A-1 27 3对 6 5 岁及以上人群有效保护率III期临床数据1 Rrst COVID-19 Occurrence2VE(%)(95%Cl)3214 days Q什er dose 2*93.1%(90.9,94.9)4 days a

25、fter dose 2 to 2 months。什er dose 2*91.8%(86.9,95.1)N 2 months Q什dose 2 to 4 months after dose 2*92.4%(84.3,96.8)I II期临床数据显示m R N A疫苗对新冠病毒的保 护 率 高 达9 4%以上，国药传统灭活疫苗的保护率虽 远 远 高 于W H O和F D A建 议 标 准 的50%,但仍与m R N A疫苗差距明显。同时，m R N A疫 苗 对6 5岁及以上的老年群体的保护作用也非常可观：B N T 1 62b 2对6 4岁以上群体的保护率为9 4.7%,仅 比1 6-64岁群体

26、数据低0.4%。M od e rn a的m R N A 1 27 3对64岁以上人群的保护率为86.4%,甚至高于灭活疫苗的整体保护率。m R N A 疫苗与灭活疫苗有效保护率对比3.2 真实世界数据应证m R N A 疫苗高保护率，仍能有效应对变异株随 着B N T 1 62b 2和m R N A 1 27 3在全球多个国家开 始 接 种，m R N A疫 苗 真 实 世 界 保 护 率(E f f e c t i v e n e s s)开 始揭开面纱。目前，B N T 1 62b 2已在全球大范围接种。近期，不断有各个国家地区的科学研究提供了 m R N A疫苗在真实世界的保护率,同时也

27、给科学家提供了关于变异株的流行情况和免疫逃逸的信息。(1)辉瑞/B i o N T e c h m R N A 疫 苗(B N T 162b 2)以色列-真实世界有效性研究20 21年4月1 5日，一 篇 关 于B NT 16 2b 2在真实世界有效率的文献发表在新英格兰医学杂志(NE JM)上。文中数据来自于以色列最大的医疗服务组织之一 C l a l i t He a l t h Se r v i c e s (C HS),C HS会 员 约4 7 0万人，约占以色列总人口的53%O样本 人 群 为1 6岁以上，此前未有新冠感染记录的C H S会员。由于年龄、性别、生活地区、环境、身体状况

28、、疾病史等众多因素都有可能显著影响感染率，每1位 疫 苗 接 种 者 都 有1位未接种者作为对照。为尽量减少干扰，居住地不明者、医疗机构工作者及密接者、疗 养 院 居 住 者、居家者被排除在样本人群外。最终，接种者和未接种者人群数量分别 为59 6 6 18人。观 察 期 为20 20年1 2月20日 至20 21年2月1日。记录数据分为三组：第一 剂 接 种 后14-20天、第 一 剂 接 种 后21-27天和第二季接种后7天。文献追踪了 5个数据：记录 感 染(d o c u m e n t e d i n f e c t i o n)、有症状感 染(s y m p t o m a t i

29、 c i n f e c t i o n )、住 院(h o s p i t a l i z a t i o n)、重症(s e v e r e i l l n e s s)、死 亡(d e a t h)。接 种 第 一 剂 后14-20天各项保护率数据如下：记录感染保护率46%、有症状感染保护率57%、住院 保 护 率7 4%、重 症 保 护 率6 2%、死 亡 保 护 率7 2%O接种第一剂后21-27天各项保护率数据如下：记录感 染 保 护 率6 0%、有症状感染保护率6 6%、住院保护 率7 8%,重 症 保 护 率8 0%、死 亡 保 护 率8 4%O接种 第 二 剂7天后各项保护率

30、数据如下：记录感染保护 率9 2%、有症状感染保护率9 4%、住 院 保 护 率8 7%、重 症 保 护 率9 2%O因没有死亡病例，因此此数据无法进行数学计算。文献指出，有症状感染保护率从第一剂接种后1 2天开始逐渐显著。在 完 成2剂 接 种7天后，保护率 约9 4%,达到了非常理想的水平。从以上数据来看，接 种1剂后，疫苗便能提供较好的预防中症和重症的效果。对于无症状或轻度症状感染，接种2剂疫苗后的保护率有显著提升，真实世界数据与 此 前 临 床I II期数据接近，均 接 近9 0%o以上数据均来源于以色列的真实世界数据，B NT 16 2b 2在本次真实世界的考验中表现优秀，并且展现

31、两大特点：一是接种一剂后便能大幅降低中、重症的发生概率；二是完全接种后，对无症状或轻症的保护率也 高 达9 0%以上，可以有效阻碍或减缓新冠病毒的传播。由于保护率来源于真实世界，因此疫苗效力面临着复杂的变异株型的考验。本次数据收集期间，在 以色列流行的新冠病毒株型主要为B.1.L 7,即最早发现于英国的A lph a变异株，A lph a变异株引起 的 感 染 约 占8 0%o因 此，本次实验应证了B N T 16 2b 2对 于B.1.1.7变异株仍具有较高效力。(2)辉瑞/B i o N T e c h m R N A 疫 苗(B N T 162b 2)卡塔尔-真实世界有效性研究2021年

32、7月8日，新英格兰医学杂志刊登了一篇关于B N T 16 2b 2在卡塔尔的真实世界数据报告。从2020年1 2月2 1日 至2021年3月3 1日，卡 塔 尔 共 有3 8 5 8 5 3人 接 种 了 至 少1剂B N T 16 2b 2,26 5 4 10人完成了 2剂接种。根据病毒基因测序，2021年2月2 3日 至3月1 8日期间，在卡塔尔发生的新冠感染中，有5 0.0%由B.1.3 5 1变异株引起，4 4.5%由B.1.1.7变异株引起。文中数据反映了疫苗在真实世界面对这两种变异株的有效保护率。同时文献将疫苗针对两种变异株型分别进行了数据分析。本次保护率数据分为感染保护率和重症保

33、护率。感染的判断标准定义为P C R阳性，重 症 的 判 断 标 准 与W H O标准一致。本次检测、接种、感染等数据均取于2021年2月1日-3月31日之间。若 以2020年1 2月2 1日卡塔尔大规模接种疫苗开始计算，此真实数据反映了完成两剂常规接种后2-3月疫苗所提供的保护率。根据本次卡塔尔的真实世界数据，接 种2剂B N T 16 2b 2后，对B.1.1.7 (A lph a)的感染保护率为8 9.5%,重 症 保 护 率 为100%。对于由任何一种新 冠 病 毒 株 型 引 起 的 感 染，B N T 16 2b 2能够提供9 7.4%的 重 症 保 护 率；对B.1.3 5 1(

34、B e t a)的感染保 护 率 为7 5.0%,重症保护率为100%。由以上数据可以看出，完 整 接 种 完B N T 16 2b 2后，疫苗能够对任何新冠病毒株型引起的重症感染，提供极高的重症保护率。B N T 16 2b 2对新冠病毒感染的保护率由所下滑，HI期临床数据显示的感染保护率高达9 4%,而本次真实世界数据显示疫苗对B.1.1.7 (A lph a)或B.1.3 5 1(B e t a)的 感 染 保 护 率 均 略 低 于9 0%o不过疫苗仍旧提供了理想的感染保护率。需要注意文献正文采用了检测阴性病例-控制(te s t-n e ga tive ca s e-co n tr

35、o l s tudy)的方法计算有效性，即：疫 苗 有 效 性 二1-(感染者中接种过疫苗*未感染者中未接种疫苗)/(未感染者中接种过疫苗*感染者 中未接种疫苗)，因此，部分保护 率 与B N T 1 62 b 2的I I I期数据有所出入。文献补充材料中也运用了 HI期的保护率计算公式：疫苗有 效 性=1 -(接种者感染率)/(抗体阴性者感染 率)。完 成 接 种2剂 新 冠 疫 苗1 4天后，以此计算的真实世界保护率中，针 对B.1.1.7的感染保护率 为87.0%,针 对B.1.3 5 1的感染保护率为72.1%,针对不明变异株的感染保护率为69.0%o(3)辉瑞/B io N T e

36、ch m R N A 疫 苗(B N T 1 62 b 2)卡塔尔-真实世界有效性研究2 0 2 1 年 7 月 9 日，N a tur e Me dicin e 刊登了 一 篇 关 于m R N A-1 2 73在卡塔尔的真实世界数据报告。从2 0 2 0年12月28日 至2 0 2 1年5月10日之间，卡 塔 尔 共 有2 560 3 7人 接 种 了 至 少1剂m R N A-1 2 73新冠疫苗，1 81 3 0 4人完成了 2剂m R N A-1 2 73的接种。根据接种记录，所有接种者接种第一剂的时间中位数是2 0 2 1年4月5日，接种第二剂的时间中位数是2 0 2 1年4月29

37、日。接种后不同时段，疫苗提供的保护率差异较为明显。只接种一剂与完成完整的两剂保护率差异尤其明显。接种第一剂后2周内，疫苗提供的保护率几乎可忽略，原因在于首次感染后需要1-2周左右的时间训练免疫系统形成特异免疫。接种第一剂后第3周开始，保护率呈现明显的上升趋势，直 到90%左右的保护率水平。接种第二剂后，保护率进一步提 升 至95%左右水平，重症以上保护率为1 0 0%。从变异株型来看，疫 苗 针 对B.1.1.7(A l p ha变异株，英 国)的保护率高于 对B.1.351(Beta变异株，南非)的 保 护 率。此前，多个实验及真实世界数据显示Beta变异株能够较为明显地降低抗体的中和能力。

38、此真实世界数据展示的趋势与此相吻合。(4)辉瑞/B io N T e ch m R N A 疫 苗(B N T 1 62 b 2)及阿斯利康/牛津大学病毒载体疫苗(C hA dO x l)英格兰-真实世界有效性研究2021年7月2 1日，一项由英格兰公共卫生部主导的关于BNT162b2和C hAdOxl nC oV-19(阿斯 利 康 腺 病 毒 载 体 新 冠 疫 苗)抵 抗D elta变异株的真实世界研究，并在新英格兰医学杂志上刊登了数 据 和 分 析。研 究 采 用 了 检 测 阴 性 病 例-控 制(test-negative case-control study)方法。疫苗接种率数据

39、采集于2021年5月1 7日，疫苗接种情况分为，1.接 种 第 一 剂2 1天后且尚未接种第二剂；2.接 种 第 二 剂1 4天后。实验结果显示，接 种1剂BNT162b2针 对Alpha变异株的保护率为 47.5%(95%C I：41.6%-52.8%),针 对 D elta变异株的保护率为 35.6%(95%C I：22.7%-46.4%)。接 种2剂BNT162b2针 对Alpha变异株的保护率为 93.7%(95%C I：91.6%-95.3%),针对 D elta 变异株的保护率为 88.0%(95%C I：85.3%-90.1%)。以上数据清晰显示，相较于不接种疫苗或只接种1剂疫苗

40、，完 整 接 种2剂疫苗后，疫苗提供的保护率显著提高，并 且 对A lp ha和De lt a两种强传染性变异株的保护率均达到了约9 0%的水平。(5)M o d e r n a m R N A 疫 苗(m R N A-1273)真实世界有效性研究2 0 2 1年9月15日，Mo d e r n a在其新闻发布会 上 更 新 了 其mR NA路 线 新 冠 疫 苗mR NA-1 2 7 3的数据表 现。根 据K a is e r Pe r ma n e n t e在南加州的数 据，样 本 人 群 为3 5 2 8 7 8位接种了 2剂次mR NA-1 2 7 3的接种者和相同数量的未接种疫苗者

41、。疫 苗 接 种 时 间 为2 0 2 0年12月18日 至2 0 2 1年3月31日，数据收集时间截止于2 0 2 1年6月30日。接种者与随机选择的非接种者根据年龄、性别、种族等属性一一对应形成对照组。最终结果显示，mR NA-1 2 7 3疫苗有效性如下：对确诊新冠的保 护 率 为8 7.4%,对新冠引起的住院的保 护率为9 5.8%o同时，在接种者感染病例中：De lt a引起了其中 4 7.1%的感染案例，A lp ha 2 1.4%,Ga mma 1 1.4%,E p s ilo n 4.3%,I o t a 4.3%。在非接种者感染病例中：A lp ha引 起 了 其 中4 1.

42、2%的 感 染 案 例，E p s ilo n1 8.2%,De lt a 1 1.0%,Ga mma 8.6%o4、MR NA新冠疫苗加强针-三个问题在讨论加强针时，我们面对三个核心问题，首先，我们需不需要加强针？如果答案是肯定的话，我们在什么时间节点需要加强针？加强针以何种方式接种？以下内容对这三个问题进行了探究和分析。4.1我们需不需要加强针？第一个问题，我们需不需要加强针？在上篇报告中，我们根据疫苗的保护周期以及病毒变异做出了肯定的预测。从目前形势来看，这一预测正逐步兑现。(1)疫苗效力随时间递减任何技术路径的疫苗产生的抗体水平都会随时间推移而递减，导致人体在遭到病毒侵袭时反应速度 下

43、 降，造成核酸检测结果阳性，因此疫苗提供的感染保护率也会逐渐下滑。不同技术路线的疫苗效力衰减的时间有所区别。不同疫苗初始诱导的抗体滴度不同，因此抗体下降速度不同。因为抗体滴度与保护率呈现明显的正相关关系，因此，高保护率常常伴随高抗体滴度。初始保护率越高，有效保护时间越长。因此，具 有 高 保 护 率 的BioNTech和Moderna的mRNA疫苗应同时具有最持久的保护力。其他疫苗的保护周期应 短于这两款疫苗。根据目前数据，疫苗对抗感染的保护周期应在半年左右。0月4日-7日，国际卫生组织W H O的S A G E专家会纪要中专门提到：接种国药或科兴灭活新冠疫苗 的60岁及以上人群，应(sh o

44、 ul d)及时接种第三针，原则上推荐使用同源疫苗，但也可根据供需情况考虑非同源的疫苗。而 此 前W H O多次表达反对过早开始加强针接种，尤其是在全球疫苗缺口巨大,大量发展中国家需求远未满足的情况下。W H O仅仅建议(r e c o m m e n d e d)中重度免疫缺陷者接种加强针。(2)变异株对疫苗效力的削弱随着疫情的大肆流行，病毒开始出现多种变异。变异株的出现对于已有的新冠疫苗提出了挑战。由于国内接种的国药、科兴疫苗均是以第一代野生型新冠病毒为基础，因此，诱导的免疫细胞的识别对象也是第一代野生型病毒。变异株有可能无法被识别，造成疫苗效力削弱。以科兴疫苗在一次假病毒试验的数据为例，

45、科兴新冠疫苗面对D 614 G单位点突 变 使 疫 苗 诱 导 的5 0%假病毒中和抗体滴度下降至面对野生型病毒(W T)的0.8倍，面 对B.1.1.7(A l p h a)时 降 至WT的0.5倍，面 对B.1.351(B e t a)时 降 至WT的0.3倍，且有多个样本中检测不到中和抗体。因此，在考虑到变异株的情况下，疫苗能够提供的保护率或许下降得更快。（3）行政防疫手段终将放松此次疫情中，国内疫情控制表现非常优异。除2020年初刚刚爆发时出现了大规模感染，2020年3月以后，每月新增确诊均在3000例以下。对于一 个1 4亿人口的大国来说，此次疫情控制充分展现了我国体制在应对突发性公

46、共事件时的反应力和执行力。然而，紧缩的政策是有代价的，国际交流、国际贸易等受到冲击，相关经济较为萎靡。限制国际交流短期能够保护国民不受疫情影响，但似乎不是长久之计。因此，可以预见未来重新开放国门与国际接轨确定性高。届时，一个由高效疫苗筑起的免疫屏障非常必要。目前来看，初代灭活疫苗或难以胜任这一角色。（4）以色列加强针广泛接种后，疫情再次得到压制以色列已率先开展了大规模的加强针接种。2021年以来，以色列经历了 2波疫情冲击，但是当疫苗 接种数增加后，2轮疫情均得到了明显压制。2021年年初，以色列单日新增新冠病例长期处于6000例以上，1月份平均每日新增病例约7100例。与此同时，以色列开始了

47、大规模的疫苗接种，截 至1月底，共 接 种 疫 苗4 9 5.8万剂。疫 苗 接 种 在2月份便初显成效，2月份平均每日新增4 7 2 7.6例，较1月份有明显下滑。随着疫苗接种的不断提升,以色列疫情得到了有效控制。截 至4月30日，以 色 列 共 接 种1 04 6.8万剂新冠疫苗，5月份时以色列每日新增病例数已下降至两位数。以色列的第二轮疫情开始于2 02 1年7月，与第一轮疫苗接种开始时间间隔6个月。此后，每日新增 病 例 数 于8-9月达到第二轮疫情的区域高峰，其 中9月份平均每日新增病例数为7 7 1 0,并有数日单日新增超过1 0000例。以色列在8月份加快了加强针的接种，8月以色

48、列共接种新冠 疫 苗2 5 7.3万剂，其中，2 2 6.4万剂为加强针。截 至9月底，以色列共接种新冠疫苗1 5 1 8.7 6剂，其 中 包 括3 4 1.5万剂加强针。随着加强针的铺开,当地疫情再次出现明显地好转，1 0月份单日新增病例数已由万例级别逐渐下降至三位数水平。两轮疫情爆发初期，以色列能够及时地提升疫苗接种数。随着疫苗接种的提升，单日新增病例数能够在约1个月后出现明显的下滑，与疫苗的生效时间相呼应,证明了疫苗对于疫情控制的有效性。此外，第二轮疫情爆发的时间与第一轮疫苗有效期的结束时间几乎吻合，对于评估疫苗有效期的长短起到一定作用，为未来疫情疫苗的走势提供了预测依据。4.2什么时

49、间节点？在肯定了加强针的必要性后，我们需要预测开展加强针接种的时间节点。时间节点与疫苗的保护周期密切相关。(1)卡塔尔-B N T 162b 2疫苗效力下滑趋势卡塔尔一项研究显示，B N T 1 6 2 b 2的感染保护率在 接 种 第 二 剂1个月后便开始逐步下降，4个月后感染保护率仅为5 1.7%,仅与科兴灭活新冠疫苗的I I I期数据相当；5个月后，B N T 1 6 2 b 2保护率降至2 2.5%,随后维持在类似水平。令人欣慰的是，B N T 1 6 2 b 2的住院及死亡保护率较为稳定，自完成完整 的2剂接种后的半年内，保护率基本维持在9 5%左右。(2)美国-B N T 162b

50、 2疫苗效力下滑趋势另一项在美国开展的研究得到了类似的结果。结果显示，完 全 接 种B N T 1 6 2 b 2疫 苗1个月后，疫苗感染保护率为8 8%；5个月后，感染保护率仅剩4 7%。针 对65岁以上老年群体，疫苗展现了相似的保 护 率：完 全 接 种1个月后，感染保护率为8 0%；5个月后，感染保护率降至4 3%。不过，B N T 1 6 2 b 2的重 症(住院)保护率仍旧稳定地维持在接近9 0%o由此可推测，第 一 轮m R N A疫苗的接种程序对抗感染仅有半年左右的保护时长。(3)加强针接种时点为完成免疫程序后6 个月由以上两个案例可以看到，m R N A疫苗在完成接种程序后半年