儿科教学 儿科重命名2015.11.23.ppt

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1、 问题：“二孩潮”来袭，作为众亲友唯一可咨询的医生，你会告诉大家哪些注意事项呢？CompanyLOGO张爱军2015.11.23山东大学齐鲁医院儿童血液科儿童遗传代谢性疾病第一部分：遗传病概述Inherited Disease(Genetic Disease)Definition:由于遗传物质异常所致的疾病。Classification：1.Gene disorders:Single gene disorders(PKU)Polygenetic disorders Mitochondrial genetic disorders2.Chromosome disorders(Down syndro

2、me)3.Somatic disordersIEM诊断研究发展史v 遗传性代谢病或称先天性代谢缺陷(inborn error metabolism,IEM or inherited metabolic diseases)的概念,是由英国Ardribald Garrod医生在1908年通过观察和研究黑尿酸尿症首次提出的,并首次提出“一个基因一个酶(蛋白质)”,建立了生化检测方法,开创了这类疾病诊断的新局面。v 20世纪60年代后期美国Guthrie建立了干血滴滤纸片枯草杆菌抑制法进行新生儿筛查。v 20世纪70年代，随着气相色谱仪（GC）、质谱仪（MS）、高压液相色谱仪、氨基酸分析仪等高精仪器的

3、问世及应用，更提高了遗传代谢病的诊断水平。美、欧、日相继开展GC/MS联用技术，结合氨基酸分析仪检测，约有100多种IME被确诊。串联质谱仪（MS/MS），能使20多种有机酸血症、氨基酸代谢异常、脂肪酸氧化异常、尿酸循环异常等疾病同时快速检出，适于群体大样本量筛查，美国已用此法取代Guthrie法进行新生儿筛查。酶学诊断技术迅速成熟。v主要为单基因缺陷，遗传方式约80%属常染色体隐性遗传，余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传，再现率高。vIEM是包含多病种的一大类重要的遗传性疾病，是人类疾病中病种最多的一类疾病；单一病种的发病率低，但作为一类疾病的总体发病率甚高。IEM特点分 类v 根

4、据生化物质的特点：1.碳水化合物:半乳糖血症，糖原病，果糖不耐症，先天性乳酸酸中毒2.氨基酸：，枫糖尿症，同型胱氨酸尿症，色氨酸转运异常3.尿素循环：各型先天性高氨血症。4.有机酸：，等。5.溶酶体病：脂质沉积症，粘多糖病，部分糖原病。6.过氧化物酶体病：肾上腺脑白质营养不良。7.线粒体病：线粒体脑肌病，高乳酸血症。8.金属代谢病：病等。9.嘌呤代谢病10.其他：胆红素等。v 根据异常代谢物分子大小：1.小分子病：氨基酸、有机酸代谢病、单糖类代谢异常。2.大分子病：沉积症。临床表现v 特点 IEM 虽起自一种基因的突变，但由于该基因编码或调控的酶等功能蛋白分布于全身多器官，病变常累及多个系统，

5、儿科各专业均会遇到。IEM 种类繁多，临床表现复杂多变，但又极其相似，缺乏特异性，临床诊断十分困难。智能发育异常：智能落后/倒退、精神运动发育迟缓 惊厥、肌张力异常 黄疸、肝脾肿大 喂养困难、呕吐、腹泻 皮肤：湿疹、毛发异常等 特殊气味和特殊面容 阳性家族史（双胎发病，同胞诊断为相同疾病或死于类似症状疾病、父母近亲婚配）病情呈进行性，症状随摄入某种食物或感染等诱因而加重常见症状和体征常规实验室检查v代谢性酸中毒v低血糖、高血氨、高乳酸血症、酮症v贫血、白细胞/血小板减少v脑电图异常v颅脑CT/MRI异常诊 断v单纯依靠临床诊断十分困难v应用生化方法测定异常代谢产物是目前诊断遗传代谢病的最主要的

6、方法v酶活性测定v基因诊断如何提高IEM早期诊断v提高早期识别IEM患儿的能力 IEM多为罕见的生疏病种，常不易识别 IEM发病早、进展快，致智能发育落后，必须及早诊治 临床表现相似，缺乏特异性症状和体征及常规实验室检查，往往多器官多系统受累 临床医生对IEM有充分的认识和警惕，是IEM得以及时正确诊断和处理的关键遗传性疾病的预防一级预防防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。遗传性疾病的预防二级预防减少出生缺陷儿出生v 对一级预防的补充，对孕早期疑有接触

7、不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。v 产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防三级预防出生缺陷的治疗l 新生儿群体疾病普查。l 疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时的内科、外科治疗。第二部分 染色体病Company Logo由各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍。常染色体病共同的特征为:（1）生长发育迟缓；（2）智能发育落后；（3）多发性先天

8、畸形:内脏/骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体病、三体病、多体病染色体结构异常 缺失、重复、易位 环状、等臂染色体染色体畸变类型及特点染色体病的临床特点v常染色体病 生长发育迟缓、智能落后、多发畸形 最常见21三体综合征v性染色体病 性征发育障碍或异常常见的染色体疾病常染色体病 1-22号染色体畸变常见21-三体、18-三体、13-三体性染色体病占染色体病总数的1/3 X和Y染色体的缺如或增多 Turner综合征，Klinefelter综合征等染色体核型分析的指征（1）怀疑患有染色体病者；（2）有多种先天性畸形；（3）有明显生长发育障碍或智能发育

9、障碍；（4）性发育异常或不全；（5）孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；（6）有染色体畸变家族史 染色体畸变原因1.母亲妊娠时年龄过大2.放射线3.病毒感染4.化学因素5.遗传因素CompanyLOGO 21三体综合征 21 trisomy syndrome/Downs Syndrome了解本病的细胞遗传学与遗传学咨询(To understand cytogenetics and genetic counselling)掌握本病的临床特征及诊断(To master symptoms,signs and diagnosis)了解本病的鉴别诊断(To understand differential

10、 diagnosis)目 的 purpose又名先天愚型或唐氏综合征先天愚型或唐氏综合征（Down Syndrome Down Syndrome)属常染色体畸变，是小儿 属常染色体畸变，是小儿最常见的 最常见的染色体病 染色体病chromosome disease）活婴中发生率约 活婴中发生率约1 1 750 750，母亲年龄愈大，发病率愈高。母亲年龄愈大，发病率愈高。60 60患儿在胎儿 患儿在胎儿早期即夭折流产。早期即夭折流产。智能障碍mental disability mental disability 特殊面容characteristic facies characteristic f

11、acies体格发育落后developmental retardation developmental retardation 伴有多种畸形multi-abnormity前言 Introduction前言 Introduction遗传学基础细胞遗传学特征cytogeneticsv21号染色体呈三体型(Trisomy)v生殖细胞在减数分裂形成配子时，或受精卵在有丝分裂时21号染色体发生不分离，使胚胎细胞内存在一条额外的21号染色体正常染色体核型正常男性核型：46，XY正常女性核型：46，XX核型1 标准型(典型21三体型)95%47，XX（XY），+21 父母核型正常 因亲代生殖细胞减数 分裂时2

12、1号染色体不 分离而造成.21 2121 21生殖细胞212121 21 0配子2121 21 2121 21 21 21受精卵21单体 21 三体 标准型先天愚型的发病机理21号染色体不分离易位型核型2-1 D/G易位 2.55%46，XX（XY），-14，+t（14q21q)半数亲代为平衡易位携带者45，XX（XY），-14，-21，+t（14q21q)21号染色体的长臂易位至14号染色体核型2-2G/G易位 21/21易位 46，XX（XY），-21+t（21q21q）21号染色体长臂易位至另一条21号染色体核型3嵌合型 2.55%46，XX（XY）/47，XX（XY）+21 临床表现差

13、异较大，随正常细胞所占百分比而异 因受精卵早期卵裂时21号染色体不分离所造成临 床 表 现 特殊面容及体征 智能发育障碍 生长发育延迟 伴发其他畸形 皮纹特点vv 特殊面容 characteristic faciescharacteristic facies 临床表现 Symptoms and signs 表情呆滞 眼裂小 眼距宽 两眼外眦上斜 鼻梁低平 张口伸舌流涎眼距宽、鼻梁低低位耳眼外角斜向上张口（伸舌）智能低下 MentalRetardation 临床表现 Symptoms and signs最突出、最严重的表现IQ（intelligence quotient)低 2550缺乏理解和思

14、维能力 生 生 长 长 发 发 育 育 迟缓 迟缓 developmental retardation developmental retardation 身材矮小、身材矮小、四肢短、四肢短、韧带 韧带 松弛、肌 松弛、肌 张 张 力低下，腹膨隆、力低下，腹膨隆、脐 脐疝，手指粗短，小指尤短，中 疝，手指粗短，小指尤短，中 间 间 指骨短 指骨短 宽 宽，向内弯曲，向内弯曲 临床表现 Symptoms and signs皮纹特征 dermatoglyphcharacteristics 临床表现 Symptoms and signs 皮纹特征 dermatoglyphcharacteristic

15、s 临床表现 Symptoms and signs 皮纹特征 dermatoglyphcharacteristics 临床表现 Symptoms and signsA、T、D点分别是指手掌上三股指纹的交汇点。首先将除了大拇指以外的4个手指基部，从食指到小指依次定为A、B、C、D四个点；然后，将手掌基部靠近腕部一方的一个点确定为T；最后，把A、T、D三个点连接起来，以T为顶点就形成一个夹角。ATD角伴发畸型v先心病（Heart Disease）50%v消化道畸型（gastrointestinal tract abnormalities）5%v先天性甲状腺功能减低症（Hypothyroidism）

16、v白血病（AML and ALL）v其他：喂养困难 临床表现 Symptoms and signs核型分析 karyotype analysisv标准型47，XY（XX）21v易位型D/G易位:46，XY（XX）-14+t（14q21q）45，XY（XX）-14-21+t（14q21q）G/G易位:46，XY（XX）-21+t（21q21q）46，XY（XX）-22+t（21q21q）v嵌合体型 46,XY（XX）/47,XY（XX）,+21 辅助检查Laboratory findings羊水细胞染色体核型检查是产前诊断的有效方法 辅助检查 Laboratory findings 荧光标记21

17、号染色体探针，与外周血或绒毛、羊水细胞进行原位杂交，患者细胞出现三个荧光信号。分子细胞遗传学：FISH(荧光原位杂交)诊断 特殊面容特殊面容 智能低下智能低下 皮肤皮肤纹纹理特点理特点 核型分析核型分析karyotype analysis鉴别诊断 先天性甲状腺功能减低症先天性甲状腺功能减低症 congenital hypothyroidism 呆、小、聋、哑、瘫 诊断与鉴别诊断 diagnosis and diagnosis and differential diagnosis对象：母亲年龄在35岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经

18、常接触放射线或化学物质的孕妇 遗传咨询 genetic consultation genetic consultation预 防 检出染色体平衡易位携带者 避免近亲婚配 避免不良的环境因素 孕早期预防感染 产前诊断 孕中期筛查血清标记物（-hCG、AFP、E3）绒毛膜细胞染色体检查 羊水细胞染色体检查 脐血染色体检查 产前诊断无法治疗,只有进行早期诊断只有进行早期诊断,终终止妊娠止妊娠.对患儿要有耐心和爱心，给予对患儿要有耐心和爱心，给予训练和教育，使能自理生活和进行简单工使能自理生活和进行简单工作。作。55月月1818日助残日，全社会要献爱心。日助残日，全社会要献爱心。治疗 treatmen

19、t 第三部分 遗传代谢病Company Logo遗传代谢病概述v定义：因维持机体正常代谢所必需的某些由蛋白或多肽组成的酶、受体、载体、及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽的基因发生突变而致病。v大多为单基因病，属常染色体隐性遗传。v目前已达4000余种。遗传代谢性疾病种类v糖代谢缺陷（糖原贮积病）v氨基酸代谢缺陷（苯丙酮尿症）v有机酸代谢异常（甲基丙二酸血症）v脂类代谢缺陷（神经节苷脂沉积病）v金属代谢病（肝豆状核变性）遗传代谢性疾病代谢紊乱表现v代谢终末产物缺馅v受累代谢途径的中间和旁路代谢产物蓄积v代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致供能不足常见的征状与体征v神经系统v消化系统v代

20、谢紊乱v呼吸、循环v其他：毛发、皮肤、容貌诊断实验室检查v尿液的检查v血液生化检测v氨基酸分析v有机酸分析CompanyLOGO苯丙酮尿症 Phenylketonuria（PKU）To understand etiology and pathogenesisTo master symptoms and signsTo understand diagnosis and treatment目 的 Purpose(BH4)1%鸟苷三磷酸 鸟苷三磷酸GTP-CH GTP-CH6-PTS 6-PTS DHPR DHPRPAHPAH脑细胞损害 脑细胞损害 特殊尿味 特殊尿味毛发黄 毛发黄皮肤白 皮肤白巩膜

21、色浅 巩膜色浅神经系统 神经系统损害 损害 苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKUPKU）遗传性氨基酸代谢病肝脏中苯丙氨酸羟化酶(Phenylalanine hydroxylase，PAH)或 合成辅酶四氢生物蝶呤（BH4）的相关酶缺陷苯丙氨酸(Phenylalanine,PA)代谢障碍，尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢产物引起中枢神经系统损伤，是导致小儿智残的重要疾病。早期诊断、合理饮食是挽救患儿的关键。发病率为111000前言 Introduction出生时正常，出生时正常，3434月后出现神经运动发育落后，一岁月后出现神经运动发育落后，一岁时症状明显。时症状明显。1.

22、1.神经系统神经系统 2.外貌3.3.其他其他 临床表现 Symptoms and signs神经系统w智能发育落后智能发育落后mental retardationmental retardation：60%60%重度智力低下；重度智力低下；w精神行为异常精神行为异常hyperactivityhyperactivity：兴奋不安、多动、攻击：兴奋不安、多动、攻击性行为性行为w癫痫发作癫痫发作seizureseizure：约：约1/41/4w 肌张力增高和腱反射亢进脱 屑 性 湿 症v汗、尿有鼠尿臭味v尿三氯化铁实验 筛查 特异性差v血苯丙氨酸（Phe)和酪氨酸定量 Phe20mg/dlv酶学诊

23、断 PAH仅存于肝细胞，不适于临床诊断vDNA分析 基因突变检测va.MAS-PCR（多重等位基因特异PCR）vb.STR（短串联重复序列）vc.PCR-ASO(聚合酶链式反应-等位特异性寡核苷酸杂交)实验室检查实验室检查Laboratory findingsLaboratory findings典型型PKU正常血苯丙氨酸浓度正常苯丙氨酸血浓度血氨基酸分析:苯丙氨酸峰高苯丙氨酸血浓度升高v尿碟呤分析 高效液相色谱法（HPLC）测定新碟呤（N)和生物碟呤(B)vBH4负荷试验v 口服BH4 3天，血Phe明显下降v二氢生物碟呤还原酶活性实验室检查实验室检查Laboratory findingsL

24、aboratory findingsBH4缺乏型诊诊断断 Diagnosis Diagnosis v为少数可治性遗传代谢病之一。为少数可治性遗传代谢病之一。新生儿期筛查：纸片法新生儿期筛查：纸片法(n(neonatal screening:test paper)血浆和尿液氨基酸、有机酸分析血浆和尿液氨基酸、有机酸分析(analysis of the amino acid and Organic acid in the plasma and urine.)DNADNA分析：苯丙氨酸羟化酶的编码基因于分析：苯丙氨酸羟化酶的编码基因于12q22-12q22-q24.1 q24.1 The Newbo

25、rn Screening Program(NSP)新生儿筛查 苯丙酮尿症是目前我国法定的筛查病种 Guthrie 细菌生长抑制试验原理 枯草杆菌(ATCC-6633)的生长需要苯丙氨酸,在含有-2噻吩丙氨酸(抑制剂)培养基上,枯草杆菌不能生长,当放入血滤纸片标本时,血中的苯丙氨酸与培养基中的抑制剂相拮抗，使血滤纸片周围出现明显的细菌生长环,我们可以根据细菌生长环的大小,测定血滤纸片中苯丙氨酸浓度。Guthrie枯草杆菌抑制试验原理示意图(1)Guthrie枯草杆菌抑制试验原理示意图(2)新生儿喂奶3日后v是可治疗的遗传性疾病之一。v症状出现后诊断已经过晚。故：应该做到早期诊断非常重要。v新生儿

26、筛查：喂奶2-3天后，Guthrie试验，阳性测血中苯丙氨酸。诊 断 Diagnosis v诊断一旦肯定，应立即给予积极治疗。v治疗开始时年龄愈小，效果愈好。饮食控制开始时间 智力发育情况 2-3月 基本正常 6月 大部分智力低下 4-5岁 严重智力低下 治 疗 treatment低苯丙氨酸饮食v原则是使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需要量v治疗时监测指标：血中苯丙氨酸控制量、身高、体重、头围、脑电图、血色素、智商v低苯丙氨酸治疗应考虑：足够的热量、蛋白质、苯丙氨酸需要量、维生素、微量元素 治 疗 treatment年 龄 摄入Phe量mg/(kgd)03个月 7050 36个月 60

27、40 612个月 5030 12岁 4020 23岁 3520 3岁以上 3515 不同年龄组患者Phe摄入量的推荐值年龄(岁)Phe浓度（mol/L）Phe浓度（mg/dL）03 120240 24 39 180360 36 912 180480 38 1216 180600 310 16 180900 315 血Phe浓度的理想范围饮食注意事项v严格禁食天冬酰苯丙氨酸甲酯（aspartame,阿斯巴甜）v限制所有高蛋白质食物：肉、奶制品、干果和部分蔬菜 v淀粉类：面包、土豆、玉米和豆制品也应适当限制v有条件时通过药物制剂补充必须氨基酸、维生素和微量元素 v热卡主要通过低蛋白食物提供，包括水

28、果、非淀粉类蔬菜和其他特制低蛋白食物v药物治疗 BH4缺乏型 BH4 210mg/kg 5-羟色氨酸 313mg/kg L-多巴 5mg/kg 治 疗 treatmentv 避免近亲婚配 3050%的患儿父母为近亲婚配v 新生儿筛查、早诊断、早治疗v 遗传咨询:再发风险概率预测。v 产前诊断：产前DNA分析 苯丙氨酸羟化酶的编码基因位于12q22-q24.1，目前已有cDNA探针做产前基因诊断 预防A1型题121三体综合征核型分析最常见的是A标准型BD/G易位型CG/G易位型D嵌合体型 E白血病2苯丙酮酸尿症最突出的临床特点是A肌张力减低B头发黄褐色C皮肤白皙D智力低下 E伴有惊厥3苯丙酮尿症

29、可有下列临床特点,但应除外A生后4个月左右,才发现智力低下 B可有抽搐发作或脑性瘫痪C头发黄褐色,尿呈霉臭气味 D皮肤白晰,易出现湿疹样皮疹E特殊面容,四肢粗短A2型题1九个月男孩,反复抽搐4次,智力差,表情呆滞。皮肤白嫩,头发黄色,尿有霉臭味,为明确诊断,应选择以下哪项检查?A血T3.T4,TSHB染色体检查C尿三氯化铁试验D脑电图E腕部摄片2女孩,3个月,以哭闹后青紫就诊,查:精神呆板,眼距宽,双眼外侧上斜,四肢短,肌张力低,心尖部级收缩期杂音,胸透心脏无扩大,腹软,肝脾不大,入院初诊为A先天性心脏病B21-三体综合征C先天性甲状腺功能低下症D苯丙酮尿症E垂体发育异常32岁,男孩,生后4个

30、月逐渐出现智力低下,毛发颜色变浅,皮肤白晰,抽风三次来诊。本病可能的病因是:A酪氨酸羟化酶缺乏B二氨喋啶还原酶缺乏C苯丙氨酸羟化酶缺乏D过氧化酶缺乏E碘化酶缺乏45岁女孩,门诊诊断为21三体综合征,其核型分析为46,XX,t(14q21q),最可能属于下列哪种染色体畸变所致?A染色体重叠B染色体缺失C染色体倒位D染色体重复E染色体易位5患儿男性，4个月,抽搐一次来诊,表情呆滞,皮肤白晰,头发淡黄,智力低下,首先考虑哪种疾病可能性大?A呆小病B先天愚型C苯丙酮尿症D粘多糖型病E婴儿痉挛症61岁男性来门诊,医生怀疑他患有21三体综合征(Down syndrome),动员家长对患儿进行染色体检查。医

31、生应告诉家长,患儿如下特点均支持这一诊断,除了:A经常伸舌B皮肤粗糙C表现呆滞D眼距宽E双侧通贯掌727岁,已婚女性,因多次自然流产,且其姨表妹患21三体综合征,为避免她子代又患此病,来遗传病门诊咨询,请儿科医师指导采用下列预防措施中哪项应除外?A夫妇双方应进行染色体检查B妊娠期进行羊水细胞培养及染色体检查C妊娠前后应避免接受X线照射D妊娠期羊水细胞培养,并作酶及生化测定E妊娠期应注意预防肝炎等病毒感染8男患8个月,母乳喂养,因反复抽搐发作,智力低下而住院确诊。体检:反应迟钝,毛发呈黄褐色,皮肤白晰,尿具霉臭样气味。以下实验室检查方法中哪项对确诊无用?A尿三氯化铁试验B血清苯丙氨酸浓度测定CGuthrie试验(细菌抑制法)D尿粘多糖试验E苯丙氨酸耐量试验98个月男孩,因智力低下就诊,初诊为苯丙酮尿症,下列病史体检,哪项不符合?A近3-4个月发现呆滞,智力落后B可有抽搐发作,肌张力高C毛发黄褐色D皮肤粗糙,四肢短粗E尿鼠尿味 复 习 题1.21-1.21-三体综合症的临床表现有那些？三体综合症的临床表现有那些？2.2.苯丙酮尿症的临床表现有那些？苯丙酮尿症的临床表现有那些？3.3.苯丙酮尿症的治疗原则？苯丙酮尿症的治疗原则？