2016原发性成人血小板减少症ITP指南解读.pptx

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1、成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（2016年版）解读ITP诊疗指南和共识 以循证医学为基础的指南和专家共识包括 ASH指南(2011)1 国际专家共识(ICR 2010)2 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016)3 ASH指南和ICR共识由于多年未更新，近几年更新的研究数据均为纳入 2016年版中国ITP共识由中华医学会血液学分会止血与血栓学组讨论并撰写，以循证医学为基础，并纳入近年来更新的数据，对临床实践具有较高的参考价值1.Neunert C,et al.Blood 2011;117:4190207;2.Provan D,et al.Blood 2010;1

2、15:16886;3.中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93主要内容 原发ITP概述 诊断要点 治疗原则 治疗方案原发ITP概述原发免疫性血小板减少症(ITP)既往亦称特发性血小板减少性紫癜（该名称现已不用）是一种获得性、免疫性、出血性疾病 占出血性疾病的1/3，成人发病率5-10/10万 育龄期女性、老年人高发中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93USAUKJapan France Danmark临床表现症状与体征 描述出血1 大多数ITP患者的症状 皮肤黏膜出血 鼻出血，月经过多，牙

3、龈和胃肠道出血 出血风险随年龄增长而增加疲劳2 通常没有得到足够重视 发生在22%-39%成人ITP和22%儿童ITP中 与ITP的病程、年龄或性别没有相关性血栓3 ITP患者深静脉、动脉或合并血栓事件的风险增加 部分ITP患者可能存在抗磷脂抗体增加1.Neunert et al.Blood.2011;117(16):4190-4207;2.Newton et al.Eur J Haematol.2011;86(5):420-429;3.Kim et al.Br J Haematol.2013;161(5):706-714.ITP患者的临床表现多样化，有些患者表现为需要立即治疗的出血，有些患者

4、则可能毫无症状导致血小板减少的双重机制1.Stasi R,et al.Thromb Haemost 2008;99:413;2.Chong B,et al.Blood 2010;116:438890;3.Cooper N,et al.Br J Haematol 2006;133:36474;4.Semple JW,Provan D.Curr Opin Hematol 2012;19:35762;5.中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93血小板破坏增多 血小板生成减少B细胞和抗体1-通过激活巨噬细胞增加血小板清除-通过影响巨核细胞成熟而使血小

5、板生成减少-可能改变血小板的功能T细胞2,3-Th1/Th2反应3-Treg细胞、B细胞功能异常2-T细胞介导的细胞毒性，可能抑制巨核细胞4Th,辅助T细胞;Treg,调节T细胞阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ITP现代治疗不可或缺的重要方面5多重免疫调节异常Stasi R,et al.Thromb Haemost 2008;99:413YYYYYYYYYYYYYYY YYYYYYYYYB细胞CD154 CD40CD40 CD154巨噬细胞(APC细胞)MHC IICD28 CD80Th细胞l TCRIL-2IFN-Y Y巨核细胞细胞毒性T细胞抗原表位血小板吞噬作用XXXY Y YY产生血

6、小板自体抗体巨核细胞成熟障碍导致血小板生成减少CD28CD80血小板Tc细胞介导的血小板破坏Treg细胞APC,抗原呈递细胞;IFN,干扰素;IL,白介素;MHC,主要组织相容性复合物;TCR,T细胞受体;Th,辅助性T细胞;Treg,调节性T细胞ITP相关的规范性定义(IWG 2009)在过去，ITP相关术语使用混乱，临床试验标准也不统一，学术交流和临床试验比较存在极大混淆 为了解决这一问题，2009年IWG提出ITP相关术语的规范性定义1.Group,I.W.,Standardization of terminology,definitions and outcome criteria i

7、n immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group.Blood,2009.113(11):p.2386-93.2.Arnold DA,Patriquin C,Toltl LJ,et al.Diseases of platelet number:immune thrombocytopenia,neonatal alloimmune thrombocytopenia,and posttransfusion purpura.In:Hoffman R,Be

8、nz EJ,Silberstein LE,et al,eds.Hematology:Basic Principles and Practice.6th ed.Philadelphia,PA:Elsevier Saunders;2013:1883-1894.术语1,2定义1,2ITP 免疫性血小板减少症（替代“特发性血小板减少性紫癜”的名称）原发性ITP 没有明确病因的ITP（排除性诊断）继发性ITP 存在明确病因的ITP，如HIV感染、系统性红斑狼疮新诊断ITP 诊断后3个月内持续性ITP 诊断后3-12个月仍未缓解或停药后不能维持缓解状态慢性ITP 诊断后超过12个月重症ITP就诊时存在需要

9、治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量难治性ITP脾切除后未达到疗效反应或脾切除后复发*，且需要药物治疗以预防有临床意义的出血或符合重症ITP的标准*脾切除的标准不适用于儿童ITP相关的规范性定义(2016年版中国共识)新诊断的ITP：确诊后3个月以内的ITP 持续性ITP：确诊后3-12个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者 慢性ITP：血小板持续减少超过12个月的ITP患者 重症ITP：PLT10109/L 且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增

10、加现有治疗药物剂量 难治性ITP：指满足以下所有条件的患者：进行诊断再评估仍确诊为ITP；脾切除无效或术后复发。1.中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-932.Group,I.W.,Standardization of terminology,definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group.Blood,2009.113(11)

11、:p.2386-93.2016年版中国共识1对相关术语的定义与IWG 2009报告2基本相似诊断要点诊断要点 血常规：至少2次血常规检查显示血小板计数减少 血涂片：血细胞形态无异常 体格检查：脾脏一般不大 骨髓检查：巨核细胞数量增多或正常、有成熟障碍 排除继发性血小板减少症 出血评分：用于量化患者出血情况和风险评估中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93ITP的诊断是临床排除性诊断排除继发性因素 自身免疫性疾病 甲状腺疾病 淋巴系统增殖性疾病 骨髓增生异常 恶性血液病 慢性肝病脾功能亢进 常见变异性免疫缺陷病(CVID)感染、药物、妊娠 先天

12、性血小板减少中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93其他特殊实验室检查 血小板抗体检测可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少 血小板生成素(TPO)检测TPO减少：血小板生成减少TPO正常：血小板破坏增加有助于与不典型再障或低增生性骨髓增生异常综合征相鉴别中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93出血评分中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93出血分数=年龄评分+出血症状评分年龄评分 出血症状评分*出血症状评分为患者所有出血症状中最高的分值治疗原

13、则ITP的个体化治疗衡量获益和风险1,2选择ITP治疗方案时应考虑的因素 有无活动性出血 血小板计数 年龄 出血风险相关的生活方式（如职业暴露、旅行）增加出血风险的疾病（如尿毒症、慢性肝病）治疗相关的副反应 患者意愿1.Stasi R,Provan D.Mayo Clin Proc 2004;79:50422;2.Provan D,et al.Blood 2010;115:16886;3.Matzdorff A,et al.Semin Hematol 2013;50:S127治疗方案的制定应根据病人情况因人而异1,3增加出血风险的因素 患者高龄、患病时间长 血小板功能缺陷 凝血因子缺陷 未被控

14、制的高血压 外科手术或外伤 感染 服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93治疗目标IWG 2009报告1指出，ITP的疗效应从以下方面进行评估 血小板计数 出血症状 生活质量1.Group,I.W.,Standardization of terminology,definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international

15、working group.Blood,2009.113(11):p.2386-93.ITP的治疗目标包括：提升血小板计数至安全水平、减少或避免出血症状、改善患者的生活质量治疗原则 同时符合以下3个条件的成人ITP患者发生出血的危险性比较小，可予观察和随访(证据等级2c)血小板计数 30109/L无出血表现不从事增加出血危险的工作（或活动）若患者有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应积极治疗中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93血小板计数参考目标 口腔科检查：20109/L 拔牙或补牙：30109/L 小手术：50109/L 大手术：80

16、 109/L 自然分娩：50 109/L 剖腹产：80109/L中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93ITP诊疗流程图中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93病史、查体、血常规、血涂片、B 超、风湿系列、抗磷脂抗体、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓象等ITP 观察 紧急治疗PLT 30 x 109/L无出血 严重出血或出血风险PLT 10 x 109/L一线治疗：糖皮质激素或IVIg观察二线治疗1.促血小板生成药物（艾曲波帕、rhTPO 等）2.抗CD20 单克隆抗体3.脾切除PLT 3

17、0 x 109/L，有出血其他二线治疗硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类PLT 30 x 109/L，有出血临床试验PLT 30 x 109/L，无出血PLT 30 x 109/L，无出血PLT 30 x 109/L，有出血 PLT 30 x 109/L，无出血IVIg：静脉丙种球蛋白；rhTPO：重组人血小板生成素疗效判断 完全反应(CR)：治疗后PLT 100109/L且没有出血 有效(R)：治疗后PLT 30109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血 无效(NR)：治疗后PLT 30109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血 复发：治疗有效后，血小板计数降至30

18、109/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93*在定义CR或R时，应至少检测2次血小板计数，其间至少间隔7天；定义复发时至少检测2次，其间至少间隔1天治疗方案紧急治疗 重症ITP患者活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高血小板计数至50 109/L以上 对于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者 血小板输注 静脉输注丙种球蛋白(IVIg)，1000 mg/kg/d 1-2天 甲泼尼龙，1000 mg/d 3天 促血小板生成药物 其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、

19、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂（如止血环酸、6-氨基已酸）等 如上述治疗措施仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子(rhF a)中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93一线治疗 大剂量地塞米松(HD-DXM)方案 40 mg/d x 4天，建议口服用药 无效患者可在半个月后重复1个疗程 泼尼松方案 起始剂量1.0 mg/kg/d，分次或顿服 病情稳定后快速减至最小维持量(15 mg/d)，如不能维持则考虑二线治疗 治疗4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用 静脉输注丙种球蛋白(IVIg)400 mg/kg/d x

20、5天 或 1000 mg/kg 给药一次，必要时可重复中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93大剂量地塞米松(HD-DXM)单臂研究Cheng Y,et al,Initial Treatment of Immune Thrombocytopenic Purpura with High-Dose Dexamethasone,.N Engl J Med 2003,349:831836 125 例新诊断的ITP 患者 血小板计数20000/L 或 血小板计数50000/L 且有粘膜出血表现 过去6 个月未使用过糖皮质激素地塞米松 40 mg/d x

21、 4 天，1 个周期106 例治疗有效血小板计数增加30000/L 以上且第10 天血小板计数50000/L19 例治疗无效53 例持续有效治疗后6 个月血小板计数50000/L53 例复发治疗后6 个月内血小板计数30000/L 初始有效率85%6 个月持续有效率42%RCT研究：大剂量地塞米松 vs.泼尼松Wei Y,et al,Conventional Oral Prednisone Versus High-Dose Dexamethasone for Management of Adult Immune Thrombocytopenia:A Prospective Randomized

22、 Multicenter Clinical Trial,Blood.2016.127(3):296-302N=195 18 岁 新诊断的原发性ITP 未接受过ITP 相关治疗 血小板计数30 x 109/L 或有出血表现1:1 随机分组大剂量地塞米松 N=97 口服地塞米松 50 mg/d x 4 天 1-2 周期泼尼松 N=98 口服泼尼松 1.0 mg/kg/d x 4 周 有效者逐步减量至维持量 4 周仍无效者迅速减量至停用 主要终点 初始有效率 6 个月持续有效率 次要终点 出血 至反应时间 反应持续时间 不良事件RCT研究：大剂量地塞米松 vs.泼尼松Wei Y,et al,Conv

23、entional Oral Prednisone Versus High-Dose Dexamethasone for Management of Adult Immune Thrombocytopenia:A Prospective Randomized Multicenter Clinical Trial,Blood.2016.127(3):296-302至反应时间(天)P 0.001大剂量地塞米松 泼尼松HD-DXM起效更快易感染体重增加消化道溃疡高血糖高血压大剂量地塞米松泼尼松主要不良事件HD-DXM方案不良反应少HD-DXM的OR率和CR率均显著高于泼尼松比例(%)大剂量地塞米松 泼

24、尼松OR:P=0.044CR:P=0.001结论：大剂量地塞米松方案(40 mg/d po x 4天)有效率更高 起效更快 耐受性良好实际工作与指南推荐存在差距-激素维持治疗时间过长研究设计结果结论此回顾性研究是第一个评价ITP指南在临床工作中执行情况的研究共有西班牙15家ITP患者就诊人数较多的医院参与纳入102例于2011年1月1日至2012年6月30日诊断为原发性ITP的成人患者（18岁），于2013年4月至2014年4月在医院就诊的医疗记录LozanoML,etal.AnnHematol(2016)95:10891098.泼尼松起始中位剂量是1mg/kg.d,开始减量的中位时间是15天

25、(157天),持续用药时间过长（中位70天，3-613天1,2）临床治疗ITP患者与指南推荐存在很大的差距应该提高医生对指南推荐的依从性，以提高患者的疗效糖皮质激素在中国ITP患者中使用时间过长 医生通常在转为二线治疗前会长时间使用糖皮质激素 糖皮质激素在临床中的使用很广泛，临床医生对于激素的使用经验因人而异 多种糖皮质激素常被反复使用 激素依赖，维持治疗激素量过大（0.5mg/kg）DiagnosisandtreatmentofITPsurveyinChinabyNovartis.2015.激素副反应对患者的影响超过了ITP疾病本身 ITP患者的并发症更多是由糖皮质激素的反复、长期使用引起的

26、，而不是血小板计数减少引起的1 对某些ITP患者来说，激素导致的副反应超过了ITP疾病本身所能引起的所有问题2 一项ITP患者调查发现69%的患者表示他们只有在没有任何其他治疗方法时才会考虑使用激素，17%患者表示将永远不再使用激素31,JohannaE.A.etal.Blood.2001;97:2549-2554.2,PalauJ,etal.IntJGenMed.2010Oct5;3:305-11.3,MatzdorffAC.etal.PLoSOne.2011;6(11):e27350;国际和国内指南均强调激素使用短程原则1.Thrombosis and Hemostasis Group,H

27、ematology Society,Chinese Medical Association.Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi.2016 Feb;37(2):89-93.2.Provan D,et al.Blood 2010;115:16886.2010年国际专家共识（ICR）建议为避免激素相关的副反应，使用泼尼松有效的患者应快速减停，无反应患者应在4周后停用2。2016中国专家共识二线治疗 促血小板生成药物 艾曲波帕(证据等级1a)罗米司亭(证据等级1a)重组人血小板生成素(证据等级1b)单克隆抗体 利妥昔单抗(证据等级1b)脾切除术(证据等级1b)其他二线药物治疗：缺乏足

28、够的循证证据 硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93艾曲泊帕首个口服TPO受体激动剂1.中华医学会血液学分会止血与血栓学组,Chin J Hematol,2016,37:89-93;2.Bussel J,et al.Lancet 2009;373:6418;3.Cheng G,et al.Lancet 2011;377:393402.Erratum in Lancet 2011;377:382;4.Bussel J,et al.Blood 2008;112:3431;5.Erickson-Miller C

29、,et al.Stem Cells 2009;27:42430;分子质量442D1 2016 年版中国共识推荐艾曲泊帕为原发性ITP 的二线治疗（证据等级1a）1 艾曲泊帕能有效提高ITP患者血小板水平2,3,4 艾曲泊帕的结合位点为TPO受体的跨膜段，与内源性TPO的结合位点不同，因此两者可能产生协同效应5 刺激人骨髓祖细胞增殖/分化为巨核细胞，促进巨核细胞产生血小板，从而增加血小板的生成RAISE研究目的:评估艾曲泊帕的有效性和安全性主要研究终点：6个月内艾曲泊帕组和安慰剂组出现疗效反应(血小板计数50400 x109/L)的几率比随机分层:是否接受过脾切除 基线ITP治疗 基线血小板计数

30、 15x109/L或15x109/L艾曲泊帕随机、双盲、安慰剂对照的III期研究随机分组2:1 N=135N=62筛选(197/285)治疗期6个月 18 岁 病程超过6 个月的ITP 血小板计数30 x 109/L 接受过其他ITP 相关治疗 50 mg 艾曲泊帕 安慰剂 给药剂量:艾曲泊帕初始剂量为50mg/天 基于血小板的反应调整剂量 血小板计数低于50 x109/L时允许加量 最大剂量为75mg/天 血小板计数高于200 x109/L时应减量 血小板计数高于400 x109/L时应中断艾曲泊帕治疗，待低于150 x109/L时以更低剂量恢复治疗Cheng,G.,et al.,Eltro

31、mbopag for management of chronic immune thrombocytopenia(RAISE):a 6-month,randomised,phase 3 study.Lancet,2011.377(9763):p.393-402.患者基线特征特征 安慰剂(n=62)艾曲泊帕(n=135)中位年龄(范围),岁 53(4363)47(3456)性别,人数(%)女性 43(69)93(69)男性 19(31)42(31)分层变量,人数(%)血小板计数15x109/L 30(49)67(50)脾切除 21(34)50(37)ITP合并用药 31(50)63(47)既往接

32、受过ITP治疗,人数(%)1 62(100)135(100)2 50(81)105(78)3 32(52)75(56)4 20(32)51(38)5 11(18)35(26)Cheng,G.,et al.,Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia(RAISE):a 6-month,randomised,phase 3 study.Lancet,2011.377(9763):p.393-402.主要终点：艾曲泊帕组疗效反应显著多于安慰剂组*疗效反应定义为：血小板计数介于50-400 x109/L，且无需挽救性治疗治

33、疗后艾曲泊帕 安慰剂治疗期间6113560134601345913460133591336013147108501144811247113581325411055118581191 5 6 2 3 4 10 14 18 22 26 1 2 4有疗效反应的患者比例(%)PlaceboEltr ombop ag安慰剂艾曲泊帕 患者数量 周0OR 8.2,99%CI 3.59,18.73;p0.00011 艾曲泊帕组出现疗效反应*的几率是安慰剂组的8.2倍 6个月内，艾曲泊帕组106例(79%)患者至少出现一次疗效反应，显著高于安慰剂组的17例(28%)，P0.0001Cheng,G.,et al.

34、,Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia(RAISE):a 6-month,randomised,phase 3 study.Lancet,2011.377(9763):p.393-402.起效迅速：艾曲泊帕组患者接受治疗一周后，中位血小板计数即从16x109/L升至36x109/L 疗效持久：治疗两周直至治疗结束期间，艾曲泊帕组患者中位血小板计数维持在50 x109/L以上艾曲泊帕迅速升高并维持血小板计数在安全范围中位血小板计数(x 103/L)59131601345812858129120治疗中201406

35、00611354010059128591234396461014495439153110541105511858119安慰剂艾曲泊帕 患者数量80治疗后0 1 5 6 2 4 10 14 18 22 26 1 2 4 3周艾曲泊帕 安慰剂Cheng,G.,et al.,Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia(RAISE):a 6-month,randomised,phase 3 study.Lancet,2011.377(9763):p.393-402.与安慰剂相比，艾曲泊帕组患者的有临床意义的出血几率降低65

36、%(OR0.35,95%CI0.19,0.64;p=0.0008)CI,置信区间;OR,比值比WHO出血评估量表:2级,中度失血;3级,严重失血;4级,失血至衰弱治疗中10500临床显著性出血的患者比例(WHO 24级)(%)0401 5 6 2 3 4 10 14 18 22 26 1 2 43020周治疗后艾曲泊帕安慰剂艾曲泊帕降低WHO 2-4级出血Cheng,G.,et al.,Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia(RAISE):a 6-month,randomised,phase 3 study.L

37、ancet,2011.377(9763):p.393-402.患者比例(%)减少或中止使用基线伴随药物挽救性治疗59%n=37/6332%n=10/3118%n=24/13540%n=25/62 艾曲泊帕组59%患者减少或中止使用基线伴随药物（主要为皮质类固醇），显著高于安慰剂组的32%艾曲泊帕组18%患者需要挽救性治疗，显著低于安慰剂组的40%艾曲泊帕减少患者对伴随用药或挽救性治疗的需求Cheng,G.,et al.,Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia(RAISE):a 6-month,randomise

38、d,phase 3 study.Lancet,2011.377(9763):p.393-402.情感职能SF-36v2p0.0016.21.0p0.0018.73.20.7-3.30.8-0.8p=0.0074.2-0.5-0.1p=0.0184.7p=0.0036.51.5-1.41.8p=0.0451.7-0.6p0.0012.10.7p=0.001较基线水平的平均变化生理功能 生理职能 躯体疼痛 总体健康 活力 社会功能 精神健康 生理总评 精神总评FACT-Th6艾曲泊帕安慰剂101.10.3注：P值表示基线和治疗26周生活质量差异86420-2-4 艾曲泊帕组在SF-36v2量表的8个评估项目中5个项目的平均得分较基线显著改善 艾曲泊帕组FACT-Th6量表得分较基线显著改善艾曲泊帕显著改善ITP患者的生活质量 Cheng,G.,et al.,Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia(RAISE):a 6-month,randomised,phase 3 study.Lancet,2011.377(9763):p.393-402.