化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析.ppt

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1、化学药物制剂处方及工艺研究化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析申报资料技术要求及案例分析 李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所 一一.概概 述述(一一)创新性创新性化学药物药学研究与化学药物药学研究与技术评价的基本思路技术评价的基本思路药物研发过程中药物研发过程中认知与确认认知与确认Phase IIbPhase IIbPhase IIIPhase III 耐受性耐受性耐受性耐受性人体药动人体药动人体药动人体药动-药效药效药效药效有效性与安全性有效性与安全性有效性与安全性有效性

2、与安全性剂量剂量剂量剂量/暴露暴露暴露暴露-响应响应响应响应剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整明确适应症明确适应症明确适应症明确适应症安全有效性安全有效性安全有效性安全有效性Phase IPhase IPhase IPhase IPhase IIaPhase IIaPre-ClinicalPre-ClinicalPre-ClinicalPre-Clinical有效性、毒性有效性、毒性有效性、毒性有效性、毒性药动药动药动药动-药效药效药效药效 注册注册Phase IVPhase IV相对于竞争者的结果、相对于竞争者的结果、相对于竞争者的结果、相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用治疗指数、规范使用

3、治疗指数、规范使用治疗指数、规范使用对药物对药物&疾病模型的信心疾病模型的信心不确定性不确定性 Lalonde RL et al.,Model-based drug development.Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32发现与认知发现与认知发现与认知发现与认知认知与确认认知与确认认知与确认认知与确认高风险高风险想法想法想法想法药物药物药物药物11-15Years发现发现发现发现探索研究探索研究探索研究探索研究充分研究充分研究充分研究充分研究I期期0 015155 51010II期期III期期长周期长周期新药平均研发时间升至新药平

4、均研发时间升至1414年年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投资高投资5000个化合物中只有一个被批准为新的药物个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物被筛选的化合物研制研制/临床前研究临床前研究5-61-21-2I期临床试验期临床试验II期期III期期注册注册总计总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间药物研发时间每个处方药的花费每个处方药的花费（百

5、万美元）百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年年系统复杂系统复杂v新药研发竞争新药研发竞争激烈激烈，研发投入不断，研发投入不断增加增加极低的临床前成功率（极低的临床前成功率（5 5个个/5000-10000/5000-10000个）个）极低的药品上市率（极低的药品上市率（1 1个个/5000-10000/5000-10000个）个）从研发到上市约需从研发到上市约需 11-1511-15年年的时间的时间每个药品的平均研发费用约每个药品的平均研发费用约 8 8亿美元亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉药品研发所面临的上市审查愈加严厉每每1010个上市的药物，只有个上市的药物，只有3 3个能

6、够赢利个能够赢利大量专利药到期的压力大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究仿制药和创新药药学研究特点特点比较比较 仿制药仿制药 创新药创新药化合物、剂型明确化合物、剂型明确 目标的目标的不确定性不确定性 研究周期短研究周期短 研究周期长研究周期长 风险在于质量风险在于质量 风险在于安全、有效风险在于安全、有效 药学是药学是“关键性研究关键性研究”药学是药学是“支持性研究支持性研究”创新药与仿制药药学评价的创新药与仿制药药学评价的主要主要关注点关注点仿制仿制创新创新评价目的评价目的上市质量控制上市质量控制阶段性阶段性质量控制质量控制评价策略评价策略终点评价终点评价过程过程评价评价评价思路评价

7、思路较单一的药学评价较单一的药学评价多专业多专业综合综合评价评价评价阶段评价阶段主要在临床前完成主要在临床前完成分阶段分阶段完成完成仿制药药学研究特点分析仿制药药学研究特点分析v仿制药研发总体假设仿制药研发总体假设-研制产品和已上市产品如具有相同的物质基研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础础，则就具有相同的临床疗效和安全性础v对于仿制药对于仿制药,药学研究是药学研究是关键性关键性研究研究制备出相同结构的化合物制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当v临床研究的验证性地位临床研究的验证性地位例如固体

8、口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限弥补药学研究的局限v仿制药的研发风险主要来自药学研究仿制药的研发风险主要来自药学研究药学研究成功与否决定研发的成功与否药学研究成功与否决定研发的成功与否v仿制药药学研究的特点仿制药药学研究的特点针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成应基本完成v仿制药药学评价的特点仿制药药学评价的特点在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价价创新药药学研究特点分析创

9、新药药学研究特点分析v创新药的研发思路创新药的研发思路-假定一个化合物针对某一适应症（或作假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险所研制药物临床应用的风险/利益比。利益比。v临床研究临床研究是创新药研发的是创新药研发的“核心核心”创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因淘汰候选药物的主要原因 临床应用风

10、险临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究利益比的评估需要依据临床研究数据数据v药学研究的目标药学研究的目标最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？v对于创新药对于创新药,药学研究是药学研究是支持性支持性研究研究创新药物研究特点之一创新药物研究特点之一:不确定性不确定性(一一)化合物的性质化合物的性质 需进行大量的探索和研究工作需进行大量的探索和研究工作实例实例1.1.提高血浆中稳定性提高血浆中稳定性实例实例

11、2.2.增加离解基团增加离解基团-水溶性水溶性-口服吸收口服吸收-有效性有效性实例实例3.3.增加助溶基团增加助溶基团实例实例4.4.延长半衰期延长半衰期目标特征(TPP)(TPP)化合物特征临床前数据时间“桥接”-体外数据动物模型I I期临床期临床剂型剂型提高生物利用度提高生物利用度优化稳定性优化稳定性采用新的IIII期临床期临床剂型剂型不改变不改变IIII期临床期临床剂型剂型“桥接”-体外数据-人体PKPK研究最终剂量最终剂量&TPP&TPPIIIIII期临床期临床剂型剂型接近上市剂型接近上市剂型适宜的生物利用度适宜的生物利用度确定的稳定性确定的稳定性(二二)剂型、处方和规格剂型、处方和规

12、格选择剂型的考虑要点之一选择剂型的考虑要点之一v产品起始目标特征（产品起始目标特征（TPPTPP）-给药途径给药途径 -给药剂量给药剂量 -给药频率给药频率 -立即立即/维持释放维持释放 -目标分布目标分布选择剂型的考虑要点之二选择剂型的考虑要点之二v物理化学特征物理化学特征 -化学稳定性（固态和溶液中）化学稳定性（固态和溶液中）-物理稳定性（吸水性、结晶修饰、物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等）熔点等）-溶解性溶解性 -分离系数分离系数 -渗透性渗透性 -与其他成分的兼容性与其他成分的兼容性选择剂型的考虑要点之三选择剂型的考虑要点之三v生物利用度生物利用度 应在临床前研究中评估药物在人体内

13、的应在临床前研究中评估药物在人体内的特性：特性：-在人体模型中使用体内药物吸收模型在人体模型中使用体内药物吸收模型 -设计一个能够预测人体内特征的动物设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子）模型（狗，猴子）生物利用度生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度）高血药浓度）新药的生物利用度受到下列因素的影响：新药的生物利用度受到下列因素的影响：溶解溶解/吸收行为吸收行为药物的药物的BCSBCS分类分类-BCS1BCS1：高溶解度，高通透性：高溶解度，高通透性BCS2BCS2：低溶解度，高通透性：低溶解度，高通透性BCS3BCS3：高

14、溶解度，低通透性：高溶解度，低通透性BCS4BCS4：低溶解度，低通透性：低溶解度，低通透性 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度有限的生物利用度需要使用特殊剂型需要使用特殊剂型 情况情况 C:C:有限的口服生物利用度有限的口服生物利用度 (通过消化道分解、快速消除等通过消化道分解、快速消除等)情况情况 A:A:无限的口服生物利用度无限的口服生物利用度 (易溶，易吸收易溶，易吸收)简单的剂型，如：简单的剂型，如：溶液溶液 将原料药装入胶囊将原料药装入胶囊 将制剂装入胶囊将制剂装入胶囊 情况情况 B:B:有限的口服生物利用度

15、有限的口服生物利用度 (难溶难溶/难吸收难吸收)需要特别方法需要特别方法/剂型，如：剂型，如：减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒 脂质载体脂质载体(SEDDS,(SEDDS,微乳剂等微乳剂等)固体分散剂固体分散剂/溶液溶液 (加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等)需要采用特殊方法，如：前体药物需要采用特殊方法，如：前体药物,改进释放速率的剂型等改进释放速率的剂型等研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型的选择-口服剂型口服剂型研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型

16、的选择-非胃肠道给药剂型非胃肠道给药剂型v化合物分子的化合物分子的稳定性稳定性是决定剂型选择策略的关键是决定剂型选择策略的关键 化学稳定性化学稳定性(水解，氧化等水解，氧化等)物理稳定性物理稳定性(单个粒子大小，聚合度等单个粒子大小，聚合度等)其他稳定性因素其他稳定性因素(浸润，吸收，容器完整性等浸润，吸收，容器完整性等)采取的策略采取的策略 使用冻干剂型使用冻干剂型 使用标准包装使用标准包装(通常使用玻璃瓶通常使用玻璃瓶)v研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床期临床研究研究)剂型的选择剂型的选择策略策略-目标产品特征，物理特征和生物利用度是目标产品特征，物理特征和生物利用度是选择

17、一个新化合物研究阶段剂型的主导因素选择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素 研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的稳定性稳定性 在早期临床研究中，应考虑采用生产方法在早期临床研究中，应考虑采用生产方法简单并保证快速供应的剂型简单并保证快速供应的剂型 全面开发阶段全面开发阶段(期、期、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型的选择商业因素商业因素目标产品特征目标产品特征 成本成本,投资投资,供应链供应链 时限时限上市剂型上市剂型活性成分特性活性成分特性工艺选择工艺选择临床数据临床数据溶解性溶解性原则原则安全、有效的剂量安全、有效的剂量吸收速率吸收速率 剂量范围剂量范围

18、稳定性稳定性 生物利用度生物利用度固态特性固态特性 药代动力学特征药代动力学特征与其它成分的相容性与其它成分的相容性质量质量质量标准质量标准 法规要求法规要求 稳定性稳定性 工艺稳定工艺稳定v全面开发阶段全面开发阶段(期、期、期临床研究期临床研究)剂型剂型的选择策略的选择策略-临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的选择起主要作用选择起主要作用 确保研究阶段剂型与确保研究阶段剂型与全面开发阶段全面开发阶段剂型具有剂型具有同等疗效同等疗效 处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并 保证药品质量的稳定保证药品质量的稳定 例

19、例1.1.某某1 1类创新药类创新药例例2.XXXX2.XXXX片剂片剂处方处方1 1 药物粉末药物粉末 40mg I40mg I期期处方处方2 2 胶囊剂胶囊剂 1 1、5 5、10mg I10mg I期期处方处方3 3 片剂片剂 1 1、5 5、10mg II10mg II期期处方处方4 4 片剂片剂 5mg III5mg III期期(三三)质量研究质量研究 由于所开发化合物的性质、剂型的不确定由于所开发化合物的性质、剂型的不确定,带来质量研究的不确定性带来质量研究的不确定性:-根据化合物的结构根据化合物的结构,制备工艺的选择制备工艺的选择,对相对相关的杂质要进行定性和定量研究关的杂质要进

20、行定性和定量研究,测定的方法要测定的方法要进行探索、确定和验证进行探索、确定和验证;-杂质的限度需要根据药理毒理或临床的杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才能确定。虑才能确定。(四四)稳定性稳定性 面对一个全新的药物其稳定性如何面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知和湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深需要进行深入的研究入的研究,逐渐认识和了解逐渐认识和了解;根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料,确定药品的包装确定药品的包装,

21、制订产品的有效期制订产品的有效期;需考虑到不同上市国家和地区的气候条件需考虑到不同上市国家和地区的气候条件,可可能需要进行多气候带的稳定性研究。能需要进行多气候带的稳定性研究。创新药物研究特点之二创新药物研究特点之二:阶段性阶段性v根据药物开发进程，分阶段推进根据药物开发进程，分阶段推进-进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和质量可控性研究的要求是不同的质量可控性研究的要求是不同的 也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研究和安全性方面数据的支持研究和安全性方面数据的支持1.1.研究阶段

22、研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)v这个阶段属于药物研发的初期这个阶段属于药物研发的初期,也是淘汰率最高也是淘汰率最高的阶段的阶段,一般来说这个阶段的淘汰率在一般来说这个阶段的淘汰率在85%85%以上。以上。v 药学研究特点药学研究特点:-原料药用量大原料药用量大(供动物试验供动物试验)-制剂的剂型未定且用量小制剂的剂型未定且用量小 -研究以研究以快快为主为主v原料药制备工艺研究原料药制备工艺研究制备工艺应有依据制备工艺应有依据,可可对工艺中产生的杂质对工艺中产生的杂质(反应副产物、反应副产物、有机溶剂、重金属等有机溶剂、重金属等)进行有效地控制进行有效地控制;重要的起始

23、原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构和构型、含量和杂质等和构型、含量和杂质等);需制备充足的原料药和制剂需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和以供药理毒理和期临床的期临床的研究研究;采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验证目标化合物的结构（包括构型）证目标化合物的结构（包括构型）如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例v制剂处方与工艺研究制剂处方与工艺研究 此阶段一般可采用一些工艺简单此阶段一般可采用一些工艺简单,影响因素少的剂型影响

24、因素少的剂型;如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等艺等;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度

25、、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品型质量要求的样品;为保证临床受试者的安全与临床样品的质量为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求按照法规的要求,临床研临床研究用样品应在符合究用样品应在符合GMPGMP要求的车间生产。要求的车间生产。v质量控制质量控制 v 在此阶段的质量研究一般可采用在此阶段的质量研究一般可采用“通用通用”的方法的方法,按按照药典对原料药和制剂的一般要求照药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的研究进行相关的研究,以保以保证化合物的质量的可控。证化合物的质量的可控。重

26、点关注影响样品安全性的项目：重点关注影响样品安全性的项目：杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分布等）等分布等）等安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验证证其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善v稳定性稳定性 需设计各种条件的强制降解需设计各种

27、条件的强制降解,了解原料药的降解途径了解原料药的降解途径与降解产物与降解产物,为原料药的包装与贮存条件的确定、为原料药的包装与贮存条件的确定、制剂剂制剂剂型与工艺的确定等提供参考。型与工艺的确定等提供参考。由于化合物的处方工艺会发生变化由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。步的稳定性研究的方案和数据。v2.2.全面开发阶段全面开发阶段(期临床研究、期临床研究、期临床研究期临床研究)v 这个阶段属于药物的全面开发阶段这个阶段属于药物的全面开发阶段,通过对化合物的通过对化合物的毒性和疗效的全面研究毒性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了对

28、拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。充分的认识。v 在此阶段的研究中在此阶段的研究中,对于对于CMCCMC来说需要对药物的剂型、处来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的以达到降低毒性、提高疗效的目的。目的。v 如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。桥接试验。v原料药制备工艺原料药制备工艺进行工艺放大研究和工艺验证研究进行工艺放大研究和工艺验证研究 （包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产（包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产品质量的影响；工艺条件和工

29、艺参数，以及工艺参数的可品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺固定完善制备工艺v制剂处方与工艺研究制剂处方与工艺研究 该阶段该阶段,基本确定了药物的剂型和规格基本确定了药物的剂型和规格,故需要故需要对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选,并并进行工艺放大研究和工艺验证研

30、究。（包括：设备的进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺程的风险，固定完善制备工艺 临床研究用样品应在符合临床研究用样品应在符合GMPGMP要求的车间

31、生产。要求的车间生产。v质量控制质量控制 因药物的处方工艺基本确定因药物的处方工艺基本确定,故需进行全面的质量研究故需进行全面的质量研究工作。如工作。如:对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究方法学研究,以考察方法的可行性。以考察方法的可行性。重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性。一步验证方法的可行性。根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试根据不同规模样品的数据

32、积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。v稳定性稳定性 三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试验和长期留样试验验和长期留样试验,制定合理的稳定性研究方案制定合理的稳定性研究方案 加速试验加速试验6 6个月，长期留样试验至少个月，长期留样试验至少6 6个月，以保证临个月，以保证临床试验期间样品的质量符合要求床试验期间样品的质量符合要求 在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品

33、在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品的包装、贮藏条件和有效期的包装、贮藏条件和有效期v3.3.上市申请阶段上市申请阶段 经过临床前研究和临床研究经过临床前研究和临床研究,对药物的价值对药物的价值有了充分的认识有了充分的认识,可根据相关的法规和技术要可根据相关的法规和技术要求求,根据前期的研究结果准备申报资料根据前期的研究结果准备申报资料,上报审上报审批。批。重点重点关注关注:上市药品质量控制体系上市药品质量控制体系的研究和建立的研究和建立v生产控制体系生产控制体系(GMP)(GMP)生产工艺和生产设备生产工艺和生产设备 原材料的来源和质量控制原材料的来源和质量控制 关键中间体的质量控

34、制关键中间体的质量控制v质量标准质量标准 检测项目选择的依据检测项目选择的依据 分析方法及其验证研究分析方法及其验证研究 限度的设定限度的设定v稳定性研究稳定性研究关注关注:变更的支持性研究变更的支持性研究v原料药制备工艺的变更原料药制备工艺的变更-质量对比研究（例如杂质的变化）等质量对比研究（例如杂质的变化）等v制剂处方工艺的变更制剂处方工艺的变更-质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生物等效性研究等物等效性研究等v剂型的变更剂型的变更-生物等效性研究等生物等效性研究等v 质控方法的变更质控方法的变更-对比研究、方法学的研究与验证等对比研

35、究、方法学的研究与验证等v盐基、粒度、晶型的变更盐基、粒度、晶型的变更-生物等效性研究等生物等效性研究等小 结:v创新药物的药学研究要能够支持相应阶创新药物的药学研究要能够支持相应阶段的安全性、有效性的评价，保证上市药段的安全性、有效性的评价，保证上市药品的质量可控品的质量可控 -在临床研究阶段，保证受试者的安全是药在临床研究阶段，保证受试者的安全是药学评价的学评价的关注焦点关注焦点 -变更研究要能保证研究信息的变更研究要能保证研究信息的合理合理“关联关联”-在申请上市阶段，药品质量控制体系是药在申请上市阶段，药品质量控制体系是药学学评价的核心评价的核心(二二)制剂的概念制剂的概念:药物应用于

36、临床必须设计处方药物应用于临床必须设计处方,加工生产加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式成为适宜于治疗或预防应用的形式,称之为称之为药物制剂。药物制剂。v药剂学的概念药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学制备工艺和合理应用的综合性技术科学。研发中的地位研发中的地位 药品质量控制的基础药品质量控制的基础 安全有效质量可控的基础安全有效质量可控的基础处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究与其他质量控制研究的关系 处方工艺研究处方工艺研究 质量研究质量研究 稳定性研究稳定性研究药品质量控制理念的变化药品质量控制理

37、念的变化检验控制质量检验控制质量生产控制质量生产控制质量设计控制质量设计控制质量Quality by Design,Quality by Design,QbDQbD药品质量是通过检验药品质量是通过检验来控制的来控制的药品质量是通过生产过程药品质量是通过生产过程控制来实现的控制来实现的药品质量是通过良好的设药品质量是通过良好的设计而生产出来的计而生产出来的 (三三)相关法规相关法规药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号）正文：正文：生产现场检查生产现场检查 附件附件2 2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及物料、

38、处方筛选、生产工艺及验证验证资料。资料。SFDASFDA发布的指导原则发布的指导原则:化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原已有国家标准化学药品研究技术指导原则则化学药品技术标准化学药品技术标准 多组分生化药技术多组分生化药技术标准标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准标准 化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求(试行试行)多组分生化药注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求(试行试行)国外技术指导原则的翻译和转化国外技术指导原则的翻译和转化与原料及制备工艺相关与原料

39、及制备工艺相关 8 8项项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原原料料药药、药药用用辅辅料料及及包包材材申申报报资资料料的的内内容容及及格格式式要求（要求（DMFDMF）仿制药晶型研究的技术指导原则仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则与制剂相关与制剂相关 3 3项项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则

40、口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改改变变制制剂剂处处方方和和变变更更药药物物给给药药途途径径的的非非临临床床安安全全性评价技术指导原则性评价技术指导原则临床药理学方面的指导原则临床药理学方面的指导原则 1515项项临床研究进程中相关的指导原则临床研究进程中相关的指导原则2020项项不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则4444项项审评质量管理规范审评质量管理规范2 2 项项 管理程序管理程序3 3项项中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v20102010年年5 5月月5 5日发布了日发布了关于对关于对CTDCTD格式申报格式申报资料征求意见的函资料征求意见的函（食药

41、监注函（食药监注函201086201086号）号）v20102010年年9 9月月3030日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTDCTD格格式申报资料撰写要求式申报资料撰写要求 （国食药监注（国食药监注20103872010387号）号）有关事项的通知有关事项的通知:v一、一、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的印发的CTDCTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按试验

42、阶段的药学资料，暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。v二、二、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类1 1和和2 2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。v三、为鼓励三、为鼓励CTDCTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。作，目前拟采取以下方式。（一）按（一）按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2申报资料要求申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。提交的生产注册申请申报资料仍予

43、接收。（二）技术审评部门将对提交（二）技术审评部门将对提交CTDCTD格式申报资料的注格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。册申请单独按序进行审评。化学药品化学药品CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求vCTDCTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）格式申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTDCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTDCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTDCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）v各资料的基本要求各资料的基本要求:综述资料综述资料 应系统全面、重点

44、突出，综述所作的应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作研究工作,证明药品的质量确实是稳定、证明药品的质量确实是稳定、可控的可控的申报资料申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等试验的实施过程及数据、图表与照片等注意掌握注意掌握-关键点关键点综述中关键点（综述中关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：研发过程、工艺变化情况：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表及批次汇总表结构确证结构确证：杂质的定性研究与溯源：杂质的定性研究与溯源质控质控：分析方法的验证

45、与对照品的标：分析方法的验证与对照品的标定定稳定性稳定性：样品情况、结果的表述：样品情况、结果的表述综述中关键点（综述中关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺处方工艺：研发过程、变化情况及批：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次次汇总表（代表性批次）质量控制质量控制：放行标准、有关物质方法放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定可能含有的杂质、对照品的标定稳定性稳定性：上市后的承诺和方案、使用：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性中产品稳定性、相容性试验相容性试验申报资料的关键点（申报资料的关键点（1 1）v原料药原料

46、药制备工艺制备工艺：物料与中间体质控方法的必：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求艺验证的分类要求结构确证结构确证：杂质的结构确证与溯源：杂质的结构确证与溯源包材包材：检验报告、选择依据、相容性研：检验报告、选择依据、相容性研究究申报资料的关键点（申报资料的关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺研究处方工艺研究：与对照药品对比研究结：与对照药品对比研究结果（包括果（包括f2f2相似因子的比较相似因子的比较）、）、批分批分析汇总表、析汇总表、包材的相容性研究包材的相容性研究生产工艺生产工艺：详略要求、主要设备的技术：详略要求、主

47、要设备的技术参数、大生产规模的要求（参数、大生产规模的要求（1010倍量）、倍量）、工艺验证的要求与内容工艺验证的要求与内容 稳定性稳定性：中试以上规模的样品、使用中：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案 二二.制剂处方研究的技术要求制剂处方研究的技术要求和评价要点和评价要点药物制剂设计是新药研究和开发的起药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。性、稳定性和顺应性的重要环节。重点关注：重点关注：1.1.剂型剂型的选择要有依据的选择要有依据 2.

48、2.辅料辅料的筛选要优化的筛选要优化 3.3.处方处方的研究考察要全面的研究考察要全面1.1.剂型的选择要有依据剂型的选择要有依据主要考虑因素：主要考虑因素：(1)(1)药物的理化性质、稳定性和生物学药物的理化性质、稳定性和生物学性质性质 (2)(2)临床治疗的需要临床治疗的需要 (3)(3)临床用药的安全性、顺应性临床用药的安全性、顺应性 (4)(4)工业化生产的可行性工业化生产的可行性v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定 -v制剂剂型的选择应符合制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研化学药物制剂研究基本技术指导原则究基本技术指导原则的基本要求的基本要求 选择剂型时应综合考虑选择剂型时应综

49、合考虑:-药物的理化性质、稳定性和生物学特药物的理化性质、稳定性和生物学特性性 -临床治疗的需要临床治疗的需要 -临床用药的顺应性临床用药的顺应性v注射剂的剂型选择还应符合注射剂的剂型选择还应符合化学药品注射化学药品注射剂基本技术标准剂基本技术标准的规定，要根据药物的特性综的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂 -无菌保证水平无菌保证水平 -杂质的控制水平杂质的控制水平 -工艺的可行性工艺的可行性 -临床使用的方便性等临床使用的方便性等v基于以上基本原则，经专家审评会议讨论基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的

50、注册申请将不予批准：确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1 1）对于注册分类）对于注册分类5 5，所改剂型的质量、稳定，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；符合临床需要的；（2 2）对于注册分类）对于注册分类6 6，所仿品种在质量可控性、，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；不符合临床需要的；（3 3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证