(2.4)--第三章药物代谢动力学（护理）.ppt

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1、第三章 药物代谢动力学学习目标掌握：药物跨膜转运的方式和区别，药物最常见的跨膜方式，体液pH对药物吸收和排泄的影响及临床意义药物的体内过程四个环节。各个环节的重要影响因素是什么？一级消除动力学和零级消除动力学药动学的四个参数:F、CL、Vd、t1/2 连续用药中的两个定义：稳态浓度、负荷剂量授课内容4药物的跨膜转运123药物的体内过程药物浓度-时间曲线药物消除动力学5药代动力学的重要参数6连续多次给药的血药浓度变化4药物的跨膜转运1简单扩散主动转运简单扩散被动转运被动转运主动转运种类：1.简单扩散2.滤过-特点：1.从浓度高向浓度低2.不消耗能量3.不需载体1.从浓度低向浓度高2.消耗能量3.

2、需载体4.具有饱和性跨膜转运的两种主要方式：简单扩散是大多数药物的跨膜转运方式 被动转运的影响因素：溶解性、解离度离子型药物分子型（非离子型）药物离子型药物不容易跨膜转运，被限制在膜的一侧，称为离子障(1)与水溶性药物相比，脂溶性药物更易透过细胞膜(2)与离子型药物相比，分子型药物更易透过细胞膜为什么？10离子型和分子型的比例由谁决定？答：药物的解离度和体液的酸碱度H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+弱酸性药:HA H+A-弱碱性药:BH+H+B(分子型)(离子型)(分子型)(离子型)难点（此处需要有机化学的知识）Ka=H+A-HApKa=pH-lgA-HAA-HA10pH-pKa

3、=酸性药：HA =H+A-例：体液pH值对吸收和排泄的影响临床意义：碱化尿液有助于弱酸性药物的排泄总 结跨膜转运的方式主动转运被动转运特点和区别？转运的影响因素溶解度：水溶性，脂溶性解离度影响因素：药物本身酸碱性和所在体液的pH临床意义：提供药物解毒的方法2药物的体内过程1.吸收：给药部位体循环2.分布：体循环组织或器官3.生物转化（代谢）：酶作用下化学结构发生改变4.排泄：体内体外药物的体内过程（机体如何处置药物）（一）吸收定义：药物从给药部位（血管内给药除外）进行体循环的过程不同给药部位及吸收速度比较：气雾吸入腹腔舌下含服肌内注射皮下注射口服给药皮肤给药1.口服给药：最安全、最常用药 物

4、在 吸收过程中，被 肝 脏 和胃 肠 道 的酶 灭 活，使 进 入 体循 环 的 药物量减少首过效应2.注射给药：静脉及动脉注射；皮下及肌内注射3.吸入给药：可作为全身给药方式，也可作为局部给药的方式4.经皮给药：通过皮肤到达局部或全身（二）分布药物吸收后经过体循环到达机体组织器官的过程药物分布的影响因素：1.血浆蛋白结合率2.组织器官血流量3.组织蛋白亲和力4.药物pKa及体液pH值5.细胞屏障：u血脑屏障u胎盘屏障1.血浆白蛋白结合（1）结合型药物药理活性暂时消失（2）成为药物“储存库”（3）存在竞争性抑制现象临床意义对血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增

5、。当血液中蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）时也容易发生药物中毒。两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。举例文献报道：一老年心脏起搏器植入术后患者服用华法林抗凝治疗，同时服用格列齐特，导致患者脑出血死亡。格列齐特具较高的蛋白结合率，置换出已与血浆蛋白结合的华法林，使游离的华法林浓度升高；此外格列齐特还可降低血小板的粘附与聚集，刺激纤溶酶原的合成，从而加剧出血。举例患者，男，47岁，体重94.8kg，罹患双相障碍未特定、癫痫、高血压及2型糖尿病，因旅游期间2天未用药后精神状况出现波动，来急诊就诊。患者主要表现为精力增加、睡眠减少、言语迫促，每

6、天坚持步行10小时，称为马拉松做准备，全然不顾其足部4cm的糖尿病足溃疡。患者家人报告称，除了本次旅游期间，患者此前药物治疗依从性良好。患者正在使用的药物包括双丙戊酸钠缓释剂型1,000mg bid，赖诺普利20mg晨间服用，甘精胰岛素22IU夜间皮下注射。举例患者，男，47岁，体重94.8kg，罹患双相障碍未特定、癫痫、高血压及2型糖尿病，因旅游期间2天未用药后精神状况出现波动，来急诊就诊。患者主要表现为精力增加、睡眠减少、言语迫促，每天坚持步行10小时，称为马拉松做准备，全然不顾其足部4cm的糖尿病足溃疡。患者家人报告称，除了本次旅游期间，患者此前药物治疗依从性良好。患者正在使用的药物包括

7、双丙戊酸钠缓释剂型1,000mg bid，赖诺普利20mg晨间服用，甘精胰岛素22IU夜间皮下注射。举例VPA血药浓度低（23 mcg/mL，治疗窗 50-125 mcg/mL）。肝功能未见异常。鉴于患者存在癫痫病史，请神经科会诊，建议继续使用VPA，因为该药不仅帮助患者在4.5年内未出现癫痫发作，同时也适用于治疗双相障碍。患者被收入院，用药方案如前。第3天，VPA血药浓度上升至62 mcg/mL，有关马拉松的想法消失，睡眠恢复正常。请感染及足部疾病领域的同事会诊，发现患者的足部溃疡已深达骨质。静脉给予厄他培南1,000 mg/d，拟下周清创。两天后，患者出现了癫痫发作，被他人发现。此时患者V

8、PA血药浓度为：9 mcg/mL。药物首先向血流量大的器官分布，然后向其它组织器官（因为这些组织蛋白亲和力高）的转移，称药物的再分布2.局部器官的血流量：3.体液的pH及药物的解离度：在正常的生理状态下，细胞内液的pH较低，约7.，细胞外液pH约.。故弱酸性药物在细胞外解离多，不易进入细胞内；弱碱性药物则相反，容易进入细胞内4.细胞屏障:（1）血脑屏障（blood-brain-barrier，BBB）血脑屏障是血液脑细胞、血液脑脊液、脑脊液脑细胞之间的三种屏障的总称脑毛细血管内皮细胞间紧密连接基底膜外还有一层星状细胞包围，药物难以穿透（2）胎盘屏障（placental-barrier）胎盘屏障

9、是将胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障（它的通透性与一般的细胞膜没有明显的区别）（三）生物转化(或代谢)u定义：药物在体内经过某些酶的作用，其化学结构发生改变u药物的消除包括：生物转化、排泄u生物转化的主要部位：肝脏u生物转化的催化酶：肝药酶(肝脏微粒体细胞色素P450同工酶）I相反应药物结合药物无活性或活性药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解II相反应结合结合与内源性葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽等经共价键结合生物转化步骤和方式毒性结合肝药酶主要催化I相反应肝药酶的特点：1.选择性低2.个体差异大3.活性可被某些药物所诱导（酶促作用）或抑制（酶抑作用）u肝药酶诱导剂：能够增强肝药酶活性的药物（如苯巴比妥）u

10、肝药酶抑制剂：能够减弱或抑制肝药酶活性的药物（如西咪替丁）临床意义？举例 1 诊断：高血脂、上呼吸道感染 洛伐他丁 红霉素 药师建议：尽量避免合用。原因：红霉素是CYP3A4强抑制剂，而 CYP3A4是洛伐他汀主要 代谢酶，二者合用易致血药浓度升高，增加肌溶解和急性 肾功能衰竭发生的危险。举例 （四）排泄定义：药物及其代谢产生经过机体的排泄或分泌器官排出体外的过程药物排泄的器官：肾脏胃肠道、肺汗、乳汁1、肾脏排泄肾脏是药物最重要的排泄器官肾小管重吸收作用使药物排泄减慢u调节尿液pH可影响药物的重吸收u药物相互作用可影响药物的重吸收药物经肾脏排泄有两种方式：u肾小球滤过u肾小管上皮分泌2、胆汁排

11、泄及肝肠循环有些药物及其代谢产物以主动转运的方式从胆汁排泄肝肠道肝门静脉胆道自胆汁排入十二指肠的结合型药物在小肠中经水解形成游离型药物，然后在小肠再吸收，形成肝肠循环，使药物的作用时间明显延长3、其它排泄途径u肠道排泄：口服未吸收、随胆汁排泄、胃肠上皮细胞主动分泌的药物u乳汁排泄：乳汁偏酸，碱性药物如吗啡、奎宁等较易进入乳腺管内，哺乳时须注意u肺排泄：气体及挥发性药物的排泄器官总 结药物的体内过程吸收分布生物转化（代谢）排泄口服药物有首过效应重要影响因素：血浆蛋白结合血脑屏障u部位：肝脏u酶：肝药酶u二相：I相、II相u结果：不一定是灭活极性和水溶性增大，有利于排出体外u肾脏是最重要的排泄器官

12、u胆汁排泄会产生肝肠循环，延长药效课 后1、观看对分易视频阿司匹林的旅行，尝试用药物的体内过程学习内容去理解练一练3药物浓度-时间曲线药物浓度时间曲线（时-量关系曲线）代谢排泄相静注口服与药物吸收进入机体的总药量成正比曲线下面积（area under the curve,AUC)4药物消除动力学药物在体内消除过程的时量曲线超过机体最大消除能力时大多数药物在治疗剂量时一级消除动力学 零级消除动力学 体内药物浓度因不断消除而随时间不断降低，速率用下式表示：一级消除动力学n=1，dC/dt=-keC零级消除动力学n=0，dC/dt=-kedC/dt=-keCnke：消除速率常数（一）一级消除动力学单

13、位时间内体内药物按照恒定的比例消除，又称恒比消除（血药浓度越高，单位时间内消除的药量越多）（二）零级消除动力学单位时间内体内药物按照恒定的量消除，又称恒量消除（药量过大，超过机体最大消除能力所致时）5药代动力学的重要参数（一）生物利用度(Bioavailability，F)（反映药物的吸收情况）F100ADA为体内药物总量；D为用药剂量用药时曲线下面积（AUC）表示药物经血管外给药后，药物能进入体循环的相对分数和相对速度绝对生物利用度:AUC(血管外给药)AUC(血管内给药)100用于评价同一种药物不同给药途径时的吸收情况相对生物利用度:AUC（供试药）AUC（对照药）100评价不同厂家同一剂

14、型或同一厂家不同批号药品的吸收情况三个药厂生产的地高辛X,Y,Z三种制剂哪个吸收最好？（三）表观分布容积（Vd）（反映药物在体内分布情况）指药物吸收达到平衡后，按测得的血药浓度（C0）计算体内的药物总量（A）应占有的体液容积量A(mg)FD(mg)Vd(L)=-=-C0(mg/L)C0(mg/L)值越大，代表药物在血液外组织中分布越多（二）血浆清除率（clearance,CL）（反映机体对药物的消除能力）单位时间内机体能将多少容积血浆中的药物全部清除干净，单位：L/h计算公式：CL=keVd（四）半衰期（half-lifetime,t1/2）一般是指血浆半衰期（t1/2），即血浆药物浓度下降一

15、半所需要的时间。对于一级消除动力学的药物：t1/2=0.693/ke，与初始浓度无关对于零级消除动力学的药物：t1/2不是一个固定值，与初始浓度有关意义 ：1.反映机体清除能力和药物消除的快慢程度；2.预测达到稳态血药浓度时间（5个t1/2）和停药后消除时间（5个t1/2）；3.肝肾功能不良，将导致t1/2延长6连续多次给药的血药浓度变化多次给药的药时曲线下面积 稳态血药浓度(Steady-state concentration)恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡（消除量与给药量相等)，血药浓度在一个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。给药后，血药浓度需经5个t1/2达到相对稳定，这种相对稳定的浓度称稳态浓度（steadystateconcentration,Css)注意：它代表的是一个浓度范围，而不是一个确定的值连续恒速给药时的时量曲线给药时采用首剂量加倍的方法，可使血药浓度迅速达到Css，该剂量称为负荷剂量（loading dose)负荷剂量正常剂量最低有效浓度最低中毒浓度稳态浓度练一练课 后1、结合智慧树视频2.3影响药物效应的因素自学第四章2、复习生理学中神经系统，预习智慧树视频3.1勤快的信息传递员传出神经系统的递质