(39)--表观遗传学医学遗传学.doc

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1、表观遗传学第一节 表观遗传学概述表观遗传学（epigenetics）是研究生物体或细胞表观遗传变异的学科，是遗传学的分支学科之一，1939年，由英国科学家Waddington提出。表观遗传学从基因序列变异以外的因素探索疾病发生的机制，研究基因修饰作用所产生的表型变化和调节基因对细胞发育与分化所起的作用，这对正确认识包括癌症在内的人类重大疾病发生具有极其重要的意义。表观遗传学又称为化学遗传学、特异性遗传学及基因外调控等，表观遗传是在不改变基因组DNA序列的情况下，通过对DNA和组蛋白的修饰作用，调节基因的功能，使基因的表达及功能发生可遗传的改变。因此，表观遗传不仅对基因表达、调控有重要作用，而且

2、对肿瘤、免疫缺陷、发育异常等疾病的发生和防治亦具有十分重要的意义。表观遗传学研究的内容包括X染色体剂量补偿、DNA甲基化、基因组印记、组蛋白密码、染色质重塑、表观基因组学以及人类表观基因组计划等，它是近年来生命科学发展最迅速的一个新研究领域，是一门具有广泛应用前景的新兴学科。正如DNA双螺旋结构的发明者诺贝尔奖获得者Watson所说：“你可以继承DNA序列之外的一些东西，这正是现代遗传学中让我们激动的地方”。表观遗传学的研究发现，基因型相同而表型不同以及组织特异性基因的表达都与DNA甲基化、组蛋白乙酰化密切相关。同卵双生子虽然具有相同的DNA序列，但由于DNA甲基化和组蛋白修饰的不同而导致表型

3、差异和疾病易感性差异。近年来的研究表明，DNA序列不是唯一的遗传信息，基因组包含的遗传信息可分为两类：一类是传统意义上的遗传信息，即DNA编码序列所提供的遗传信息；另一类是对DNA修饰形成的调控信息，即表观遗传信息，它本身不改变基因的序列，但通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、DNA与其他分子的相互作用，使基因功能发生可遗传的变化, 从而影响和调节基因的功能和特性，并导致表型改变。它为DNA编码的遗传信息确定何时、何地、以何种方式去应用的指令，以发挥具有时间与空间特性的基因表达调控。高等真核细胞的正常发育、分化、衰老和死亡取决于表观遗传调控机制准确无误地运行，该机制失调将会导致发育缺陷、肿瘤等多种严

4、重疾病的发生。第二节 表观遗传修饰机制一、DNA甲基化 DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNA methyl-transferase，DNMT）催化，将S-腺苷甲硫氨酸的甲基以共价键结合方式转移到基因组中CpG二核苷酸的胞嘧啶第5碳原子上，将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶的一种基因外修饰。这种甲基化DNA修饰在细胞的正常发育、基因表达模式以及基因组稳定中起着至关重要的作用（图1）。图1 DNA甲基转移酶催化SAM形成5甲基胞嘧啶研究发现，在真核生物DNA中5-甲基胞嘧啶（5-methylcytidine，5-mC）是惟一存在化学修饰的碱基。人类基因组中的胞嘧啶约有3%4%处于甲基化状态，且甲基化的

5、胞嘧啶并非随机分布，而是小区段的未甲基化区域和大区段的甲基化区域交替出现。CpG岛（基因组中由二核苷酸CG组成的串联重复序列，主要位于基因的启动子和第一外显子区域）是最主要的甲基化位点，几乎所有的甲基化都发生在二核苷序列5-CG-3的C上。一般说来，CpG岛在人类基因组中呈不均匀分布，存在高甲基化、低甲基化和非甲基化的区域。60以上编码基因的启动子含有CpG岛。在哺乳动物中，5-mC约占胞嘧啶总量的27。人类基因组的非编码序列中CpG岛相对稀少，且通常处于甲基化状态；而基因编码序列中富含的CpG岛长度约1001000bp，其中56的CpG岛总是处于未甲基化状态。人类基因组序列草图分析结果表明，

6、人类基因组中CpG岛数目约28 890个，大部分染色体上每百万碱基对（Mb）就有515个CpG岛，平均为10.5个，其数目与编码序列的基因密度有良好的对应关系。脊椎动物一些基因的活性与其调控区或周围特定胞嘧啶的甲基化有关，甲基化使基因失活，非甲基化和低甲基化则活化基因的表达。基因启动子及附近区域CpG岛胞嘧啶的甲基化可阻止基因的表达，在转录水平调控造成相应基因沉默。特定时间和空间的细胞, 由于内外环境的影响，使启动子序列的DNA去甲基化而恢复下游基因的表达。在生理（发育）及病理（肿瘤）情况下，DNA甲基化都参与了基因在特定时空状态下的表达控制，因而CpG岛甲基化在发育和肿瘤发生中有着非常重要的

7、地位，同时与衰老、变性、糖尿病、炎症及纤维化的发生有一定关联。甲基化修饰DNA而不改变核苷酸的序列，可抑制基因的表达，决定基因表达的模式，即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。DNA甲基化与哺乳动物生长发育过程中的基因表达调控密切相关，在胚胎发育中基因转录的抑制与开启、X染色体失活、基因印迹、DNA损伤修复、维持染色体结构和基因组的稳定性以及肿瘤的发生发展等方面都起着重要作用。DNA甲基化是一类高于基因组序列水平的基因表达调控机制，是通过DNA修饰来影响基因型和表型之间的联系，它不仅调控基因的表达顺序和表达方式，而且这种调控修饰还可以随着细胞分裂而遗传后代，或受某种因素的影响而改变（图2）。

8、图2 甲基化CpG岛在细胞间的传递细胞内的基因有看家基因（housekeeping gene）和是奢侈基因（luxury gene）。看家基因是维持细胞生存不可缺少的基因，其产物在所有细胞中都是必不可少的，而且这些基因在不同细胞中的表达几乎是恒定的。看家基因的表达产物或是生长因子、生长因子受体，或是小分子G蛋白、蛋白激酶，或是转录因子，总之都是各种信号转导途径中的关键分子，有极其重要的生理功能。现已发现的细胞癌基因大都是一些与细胞正常生长、增殖、分化和凋亡密切相关的高度保守的“看家基因”。奢侈基因仅在特定条件下或特定细胞中表达，编码具有特殊功能的蛋白产物，这类基因对细胞的生存不一定必要，但对细

9、胞的一些特定功能等起关键作用，其中有些基因表达水平在特定的条件下会增强，这类基因是可诱导的。如编码DNA修复酶的基因，在DNA损伤时被诱导激活，表达增强。奢侈基因与细胞发育分化有关，具有组织细胞特异性和表达时段特异性。根据不同的生长发育阶段，奢侈基因在特定组织中呈非甲基化或低甲基化，使基因处于转录表达状态，而在其他组织中的同样基因则保持甲基化，致使与特定细胞发育分化暂不相关的基因处于关闭状态。甲基化对发育的影响还表现在基因组印记（genomic imprinting），这是一种非孟德尔式的亲本等位基因差异表达现象。DNA甲基化修饰通过启动子附近的差异甲基化区域控制等位基因的不对称表达，不对称表

10、达的基因称为印记基因。现已证实人类有51个印记基因，小鼠有82个印记基因。在配子发生和早期胚胎发育过程中，基因组印记经历了擦除和重建，并在此后的生命过程中维持印记，其中任何一个环节出现错误都可能导致胚胎发育缺陷甚至死亡。二、非编码RNA调节非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）是不能翻译出蛋白质的功能性小RNA，分为看家非编码RNA（housekeeping non-coding RNA，hncRNA）和调控非编码RNA(regulatory non-coding RNA，rncRNA)。按rncRNA分子大小分为短链非编码 RNA（包括siRNA、miRNA、piRNA

11、）和长链非编码 RNA（long non-coding RNA, lncRNA）（表1）。大量研究表明，ncRNA在表观遗传修饰中具有重要作用，它能在基因组水平及染色体水平对基因表达进行调控，决定细胞分化。表1 表观遗传学中起主要调控作用的非编码RNA种类长度(nt)来 源主要功能siRNA2125长双链RNA转录基因沉默miRNA2125含发卡结构的pri-miRNA转录基因沉默piRNA2431长单链前体或起始转录产物等多途径生殖细胞内转座子的沉默lncRNA200多种途径基因组印记和X染色体失活 基因组测序与比较研究发现, 编码蛋白质的RNA数量和生物复杂性并非成正相关。如果根据编码蛋白

12、质的数量推断生物的复杂程度, 则线虫比昆虫更高级，水稻比人类更复杂，这显然不是事实。因此人们认为，编码蛋白质并不是决定生物功能复杂程度的惟一因素。研究显示, 过去人们未充分认识的非编码RNA在影响人类基因表达及调控的精致程度和复杂性方面有着至关重要的作用，它们可以通过多种遗传机制影响和决定DNA结构、RNA表达及蛋白质的翻译和功能，进而在细胞、组织或个体水平上影响生物体的正常生长发育。miRNA对于靶分子的调节有两种方式：一是对靶mRNA 进行降解，二是通过抑制靶mRNA的翻译来实现调控。当miRNA与其靶mRNA 3-非翻译区结合时，若序列完全互补, 便直接降解靶mRNA；若不完全互补，则抑

13、制靶mRNA翻译，但不影响靶mRNA的稳定性。此外，miRNA还能通过去除靶mRNA的多聚腺苷酸尾巴，从而促使mRNA被3-核酸外切酶水解，实现控制基因表达。siRNA是一类长约22个核苷酸的双链小分子RNA，由人工体外合成，通过转染进入细胞内，是RNA干扰的中间产物。siRNA可作用于mRNA的任何部位，激发与之互补的目标mRNA沉默，导致靶基因降解，形成基因的转录后调控。piRNA是近年来在哺乳动物细胞内发现的长度为2431nt的RNA分子，因在生理状态下能与Piwi蛋白偶联，故命名为piRNA（Piwi interacting RNA，piRNA）。由于Piwi为一表观修饰的调控因子，能

14、与PcG蛋白共同结合于基因组PcG应答元件上，协助PcG沉默同源异型基因，因此推测与Piwi相关的piRNA也具有表观遗传的调控作用。目前，piRNA的生物合成和作用机制尚不清楚。有两种假说：一是认为piRNA 由长单链分子产生；二是认为piRNA 可能为初级转录产物。 lncRNA一般是指大于200nt的RNA，不参与或很少参与蛋白编码功能，位于细胞核内或胞浆内。通常分为5类: 即正义（sense）、反义（antisense）、双向（bidirectional）、基因内（intronic）及基因间（intergenic）lncRNA。lncRNA有多种不同的来源：编码蛋白的基因结构中断而转变

15、为lncRNA；染色质重组的结果，即两个未转录的基因与另一个独立的基因并列而产生含多个外显子的lncRNA；由非编码基因复制过程中的反移位产生；由局部的串联复制子产生邻近的非编码 RNA；基因中插入一个转座成分而产生有功能的非编码 RNA。尽管lncRNA种类多且来源各异，但研究表明它们在基因表达的调控方面起相似的作用。三、组蛋白修饰基因正常表达除了有相应转录因子诱导和启动子区低甲基化外，还有一个重要的条件就是组蛋白修饰必须处于激活状态。组蛋白对其特定氨基酸修饰的意义在于提供蛋白识别信息，并通过蛋白质和染色质间的相互作用调节染色质的构象变化，从而影响基因表达。这种修饰本身并不属于蛋白特定识别位

16、点，而是给特定蛋白质提供信息或代码，让其能够和染色质发生作用，这就是所谓的组蛋白密码（histone code）假说。 组蛋白带正电荷，能与带负电荷的DNA结合形成核小体。组蛋白有5种，其中H2A、H2B、H3、H4是组成核小体核心的功能性组蛋白，而H1在核小体间起连接作用。在组蛋白修饰过程中，会根据特定的时空需要不断发生某些改变，为其他蛋白质与DNA的结合提供特定的识别标志，进而产生协同或拮抗效应，影响DNA分子上遗传信息的关闭或表达。常见组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，它们是组蛋白密码的基本元素。组蛋白密码和它的解码机制在动物、植物及真菌类中

17、有差异。目前，研究最多的组蛋白修饰是组蛋白乙酰化和甲基化。乙酰化修饰大多发生在组蛋白H3的Lys9、14、18、23、56及H4的Lys5、8、12、16等位点。组蛋白甲基化通常发生在H3和H4 的N端精氨酸或赖氨酸残基上的甲基化，由组蛋白甲基化转移酶介导催化。组蛋白甲基化的功能主要体现在异染色质形成、基因印记、X染色体失活及转录调控方面。目前发现24个组蛋白甲基化位点，其中有17个在赖氨酸，7个在精氨酸。赖氨酸可以是单甲基化、双甲基化或三甲基化；精氨酸可以是单甲基化或双甲基化。特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化或乙酰化既可激活基因表达，也可抑制基因表达。特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降

18、解，从而调节基因表达。组蛋白修饰的一个重要功能是调节rRNA的表达量，进而调节新陈代谢；另一个重要功能是参与染色质重塑（chromatinremodeling），染色质重塑是指在能量驱动下核小体重新排列，提供改变核小体在基因启动子区域的排列，增加启动子的可接近性，从而调节基因表达。研究发现，染色质转录活化区组蛋白显示出高度乙酰化状态，而去乙酰化通常与转录沉默相关。组蛋白的乙酰化由组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyl transferases，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone de-acetylrase，HDAC）决定（图3）。HAT对组蛋白氨基末端的Lys残基进行乙酰化修

19、饰，使染色质呈现开放结构，有利于转录因子与DNA结合，促进转录；HDAC则使DNA与核心组蛋白紧密结合，使染色质呈关闭状态，阻碍基本转录单位蛋白质复合物进入启动子结合位点，抑制转录功能。因此，组蛋白乙酰化和去乙酰化间的正常平衡对于细胞正常生长至关重要。HAT和HDAC通过对核心组蛋白进行可逆修饰来调节其乙酰化水平，从而调控转录的起始与延伸。图3 组蛋白乙酰化和去乙酰化反应A.HATs催化乙酰基团加在赖氨酸侧链的氨基上，HDACs的作用是去除乙酰基团；B.与组蛋白乙酰化和去乙酰化相关联的染色质开放和关闭结构。此外，染色质中组蛋白的氨基端产生的不同组合修饰可调控其本身进入DNA的通道，不同组蛋白N

20、端的修饰对染色质结合蛋白产生协同或拮抗作用，调控染色质表达转录激活与封闭沉默间的细胞动力学转换。从分子机制上看，组蛋白N端修饰的组合方式是构成组蛋白密码的关键，这些信息表达和传递间的交叉组合及相互调节，极大地扩展了遗传信息的贮存方式和调控机制。组蛋白富于变化的修饰方式，作为表观遗传调节基因表达的第二层次而影响染色质结构及其重塑过程。第三节 表观遗传与医学一、表观修饰异常与疾病表观遗传涉及DNA遗传信息序列之外的甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调节等基因表达调控系统，其中任何一种修饰异常都将影响染色质结构或基因表达，导致诸如发育异常、儿科多系统疾病以及复杂综合征等。细胞特定基因有序表达和关闭，决

21、定了不同组织细胞特有的生理功能状态。若调控基因表达的正常机制发生变化，细胞的形态和功能也会随之改变。 甲基化异常与成人精神系统疾患、儿童自闭症、神经退行性病变以及先天性自身免疫疾病的发生密切相关。研究表明，精神分裂症和情绪障碍均与DNMT基因甲基化异常相关。DNMT基因在精神分裂症患者脑组织的神经元中过表达，引起基因高度甲基化，从而抑制脑组织中Reelin蛋白表达。Reelin蛋白是维持正常神经传递、大脑信息存储和突触可塑性所必需的蛋白，而在精神分裂症患者脑组织中，Reelin蛋白表达水平降低，从而造成精神活动紊乱。基因印迹异常也是导致多种遗传病的重要原因。研究表明，印记丢失导致等位基因同时表

22、达或有活性的等位基因突变,均可引起人类疾病。如PraderWilli和Angelman综合征都是由于15q11-q13片段印迹缺失所致的典型病例。染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供与 DNA结合的位点。染色质重塑复合物如果发生突变，可导致染色质不能重塑，影响基因的正常表达，导致疾病。若突变引起抑癌基因异常将导致癌症，例如小儿科癌症中检测到 SNF5丢失。编码SWI/SNF复合物相关的ATP酶基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1突变均可导致 B型 Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤。二、表观修饰异常与肿瘤

23、研究表明，在肿瘤发生时普遍存在全基因组呈现低甲基化，维持甲基化模式酶调节失控，以及正常细胞中非甲基化的CpG岛出现高甲基化。肿瘤细胞基因组甲基化的程度为正常细胞基因组的2060%。相反，肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因、细胞周期调节基因、DNA修复基因、血管形成抑制基因等则呈局部区域性的高甲基化。所以，DNA甲基化异常与肿瘤发生密切相关，特别是CpG岛甲基化导致多种抑癌基因失活是人类肿瘤发生的一个重要机制。DNA甲基化与去甲基化是目前肿瘤发生和治疗研究的重点之一。DNA中CpG岛异常低甲基化使癌基因得以表达，从而使细胞恶性转化。在肿瘤发生过程中，甲基化模式发生逆转，相关基因的甲基化

24、发生率很高。Costello等曾研究了98种人类主要肿瘤的1184个CpG岛的甲基化状态，结果显示在癌基因组的4500个CpG岛中，有600个甲基化紊乱，并且CpG岛的甲基化具有肿瘤组织特异性。近年来，人们通过对癌组织、癌旁组织和正常组织的DNA分析，发现某些癌基因（H-Ras、c-Myc）低甲基化和抑癌基因（Rb、p16）的高甲基化改变。同时甲基化状态的改变又与点突变、基因缺失及基因表达异常有密切关系。基因组印记异常与许多肿瘤的发生相关，IGF2和H19是最先被发现的印记基因，正常人群中IGF2为父源表达，而H19为母源表达，它们之间有一个甲基化差异区。其中胰岛样生长因子2（insulin-

25、like growth factor 2，IGF2）具有促进生长的作用，一旦变为双等位基因表达，就将造成表达产物量增加，促使细胞异常生长。对胃癌的研究表明，印记丢失导致IGF2过度表达在弥漫型胃癌发生中起重要作用。印记基因H19在染色体上的位置与IGF2比邻，虽然H19基因产物仅仅是RNA，但对细胞生长起抑制作用，癌症的发生与其失活有关。正常情况下，印记基因为单拷贝表达，但肿瘤细胞通常存在整个基因组低甲基化，而某些抑癌基因又被错误地甲基化。研究者推测在细胞分裂过程中染色体甲基化程度越低，越容易发生功能异常，这可能是癌变的第一步。DNA甲基化程度过低能否直接引起癌症目前还在进一步研究之中。已有证

26、据表明，在肿瘤细胞中抑癌基因被错误的甲基化，引起抑癌基因低表达，从而引发癌症。组蛋白乙酰化和去乙酰化（HDAC）也是目前癌症研究的重点领域。大部分的经典HDAC在多种癌症中均有过量表达，目前认为HDAC的高表达对癌细胞生长有促进作用。miRNA参与肿瘤发生机制的问题也是目前研究的热点领域。研究发现，约50%miRNA基因位于基因组中的脆性位点或癌症相关区域，多数miRNA可作为肿瘤抑制因子发挥作用，肿瘤细胞中的miRNA表达通常低于正常组织细胞，目前发现在与人类肿瘤有关的miRNA中，miR2143和miR2145在乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、淋巴系统肿瘤及大肠癌细胞中表达下调。随着研究的深入,

27、 发现更多的miRNA与细胞分化成熟障碍、增殖失控以及肿瘤等疾病密切相关，人类肿瘤细胞内miRNA的表达水平和类型都与正常组织细胞的miRNA表达水平明显不同，因而miRNA在肿瘤发生发展中的重要作用日益受到人们的关注。由于组织特异性、细胞分化过程以及环境等因素的不同，miRNA可作为抑癌基因也可作为癌基因存在。人类miRNA中有一部分在肿瘤细胞中高表达，人们认为这部分miRNA基因可能是一类新的癌基因。例如，癌基因BIC编码一种miRNA即miR2155，在儿童Burkitts淋巴瘤中miR2155前体RNA和BIC RNA高表达；91%的何杰金氏淋巴瘤病例中有BIC过表达；在人类其他类型的

28、B细胞淋巴瘤中也发现了miR2155 /BIC表达水平普遍增高，但两者的拷贝数不一致。综上所述，肿瘤表观遗传修饰机制贯穿肿瘤发生、发展的整个过程，并具有一定的广泛性和组织特异性，因此对肿瘤的表观遗传进行深入研究，对肿瘤的临床诊断、治疗和预防具有重要的指导意义。三、表观修饰异常与衰老衰老是发生在分子、细胞和个体的一个复杂的进行性不可逆过程，受遗传因素和环境因素的共同作用。目前认为，射线、化学毒物、金属离子、自由基、非酶糖苷化及凋亡等会引发病理性衰老，内分泌和免疫系统异常也会引发病理性衰老。衰老过程中，一般基因组脱氧甲基胞苷（Deoxy-5-methylcytidine，dmC）含量降低, 而在某

29、些启动子含GC丰富序列的局部区域dmC含量则增加。因而表现为细胞衰老时出现基因组DNA 甲基化水平下降和某些特异基因的高甲基化。因此，研究衰老的分子机制和老年病的关系，不仅可以提高对老年病的医学治疗效果，而且也可找到延缓衰老过程的方法。研究发现，随着个体年龄增长人成纤维细胞中5-mC的含量明显降低，其丢失的速率与细胞可传代龄密切相关，而永生化细胞系5-mC的含量保持相对稳定。低甲基化的基因组具有遗传不稳定性，在衰老过程中，细胞会发生与年龄相关的变化。例如，某种基因CpG 岛的甲基化会使其关闭，细胞因而丧失与这个基因相关的生理功能。而甲基化的丧失又激活正常情况下应该沉默的基因，造成不恰当的时空表

30、达。体内实验发现，基因组整体甲基化水平存在随年龄增长而降低的趋势，同时，衰老过程也伴有个别基因甲基化水平增高的现象。最早证明启动子CpG岛甲基化与年龄相关的是人结肠组织雌激素受体（estrogen receptor, ER）基因，在年轻个体中几乎检测不到ER 基因的甲基化，这种甲基化随年龄增长逐渐升高。此外, 在正常结肠组织中启动子CpG岛甲基化水平同样跟随年龄升高的基因还有：胰岛素样生长因子2、肌原调节蛋白MYOD1、体觉诱发电位组分N33等基因。人们用限制性界标基因组扫描技术对T淋巴细胞2000个基因座的甲基化年龄变化情况进行研究，发现29个基因座有变化，其中23个增加6个降低。这些特定基

31、因的甲基化也许是更好的衰老生物学标志。细胞增殖能力也与DNA甲基化水平密切相关。正常情况下，DNA修饰机制使端粒酶在体细胞中的活性缺失，每经过一个分裂周期，端粒DNA 就缩短一次，当端粒缩短至一定极限后就造成细胞的复制性衰老和死亡。人类端粒酶催化亚单位（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）能够促使核糖体蛋白复合体利用自身的RNA为模板，将TTAGGG 重复序列加到染色体末端合成端粒DNA，从而补充缩短的端粒DNA。小 结表观遗传学是研究不改变DNA序列而通过DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、非编码RNA调控等形式，调节和保障基因组信息正确的时空

32、表达的科学。表观遗传信息和DNA分子序列一起构成了完整的基因组遗传信息。表观遗传学不仅对基因表达、调控、遗传具有重要作用，而且在肿瘤、免疫、发育障碍等许多疾病的发生和防治中也具有十分重要的意义。表观遗传学从基因序列以外的因素探索疾病发生的机制, 研究基因修饰作用产生的表型变化，调节基因对各种细胞的发育与分化所起的关键作用。这对全面理解人类遗传信息、真正揭示和正确认识包括癌症在内的人类重大疾病具有十分重要的意义。Summary Epigenetics is the study of spatial and temporal regulation in gene expression caused

33、 by mechanisms other than changes in the underlying nucleotide sequence, such as DNA methylation, histone modifications and non-coding RNAs. The integration of DNA sequence and its epigenetic modification（Epigenome）constitute the complete genome of genetic information. Epigenetics plays an essential

34、 role not only in gene expression, regulation, and genetics, but also has great significance in the tumor, immune, and developmental disorders, such as the prevention and occurrence of many diseases. From investigating factors beyond the gene sequence, Epigenetics explores the occurrence of disease

35、mechanisms, phenotypic change caused by gene modification, and the crucial role of regulatory genes on a variety of cell development and differentiation. Hence, it has great significance on the comprehensive understanding of human genetic information, truly uncovering and correct understanding of the various major human diseases, including cancer.思考题1.什么是甲基化，在调控基因表达过程中起什么作用？2.非编码RNA在基因表达调控中的作用是什么？3.组蛋白乙酰化修饰怎样影响基因表达？4.SIRT1在代谢性疾病、衰老和肿瘤发生过程中扮演着什么样的角色？5.表观遗传学研究在医疗实践中有什么重要意义？9