(1.5)--传染性单核细胞增多症相关免疫学研究进展.pdf

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1、分子生物医学传染性单核细胞增多症相关免疫学研究进展DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2020.03.006基金项目:保定市科技计划项目(17ZF273)通信作者:李四强，Email:lisiqiang sohu com摘要:传染性单核细胞增多症(IM)是 EB 病毒(EBV)感染所致的急性感染性疾病，其发病机制复杂，与机体免疫关系密切。EBV 感染机体后，以 B 淋巴细胞为主要靶细胞和主要潜伏感染场所，通过潜伏性感染和裂解性感染的转换实现对宿主的终身潜伏感染，此过程主要涉及机体对病毒的免疫应答以及病毒的免疫逃逸，其中细胞免疫功能的改变在 IM 发病、B 淋巴细胞增殖的控

2、制以及 EBV 清除方面的作用显著。EBV 感染后 IM 患者的预后和转归存在差异，存在发展为肿瘤性疾病的可能，与机体免疫密切相关。关键词:传染性单核细胞增多症;EB 病毒;固有免疫;获得性免疫;免疫逃逸Progress in Immunology esearch on Infectious MononucleosisHAN Hongman，LI SiqiangDepartment of Hematology and Endocrinology，The 82nd Central Hospital of PLA，Baoding 071000，ChinaCorresponding author:L

3、I Siqiang，Email:lisiqiang sohu comAbstract:Infectious mononucleosis(IM)is an acute infectious disease caused by EB virus(EBV)infection Its patho-genesis is complex and closely related to the bodys immunity After EBV infection，B lymphocyte is the main target cell andthe main site of latent infection

4、Through the transformation of latent infection and lytic infection，the lifelong latent infectionof the host is realized This process mainly involves the immune response of the body to the virus and the immune escape ofthe virus And the changes of cellular immune function play an important role in th

5、e pathogenesis of IM，the control of Blymphocyte proliferation and the removal of EBV The prognosis of IM patients after EBV infection is different，and itspossible to develop into tumor diseases，which is closely related to the bodys immunityKey words:Infectious mononucleosis;Epstein-Barr virus;Innate

6、 immunity;Acquired immunity;Immune escape传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)是 EB 病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染引起的单核巨噬细胞系统急性增生性传染病，是最常见的 EBV 感染相关疾病。EBV 往往首先感染口咽部上皮细胞，经裂解性感染产生子代病毒颗粒，进而感染口咽部淋巴组织，形成潜伏性感染，使病毒基因组呈限制性表达1-2;随后，潜膜蛋白 1 和潜膜蛋白 2分别作为 CD40 和 B 淋巴细胞受体的功能同源物驱动被 EBV 感染 B 淋巴细胞的分化，触发 EBV 向血液循环的迁移，在

7、此过程中，自然杀伤细胞(naturalkiller cell，NK 细胞)对抑制 B 淋巴细胞的生长转化起重要作用3。随着 EBV 感染的进展，EBV 阳性 B 淋巴细胞在血液中大量增殖，并大量表达特异性抗原分子，进而诱导机体固有免疫和获得性免疫应答反应，促进机体对 EBV 的免疫清除，此时，EBV 进化出多种免疫逃逸机制，以逃避机体的免疫清除，因此，大部分EBV 阳性 B 淋巴细胞被清除，仅记忆性 B 淋巴细胞内的少量 EBV 在宿主机体形成终身性潜伏4。不同免疫状态机体感染 EBV 致 IM 的转归和预后亦不同，多数 IM 患者疾病过程呈自限性，成为无症状EBV 携带者，但在宿主免疫缺陷等

8、特定条件下，少部分 IM 患者进展为慢性活动性 EBV 感染、EBV 相关嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症或 X 连锁淋巴344医学综述 2020 年 2 月第 26 卷第 3 期 Medical ecapitulate，Feb.2020，Vol.26，No.3增殖综合征，甚至肿瘤性疾病。现对近年来 IM 相关免疫学研究进展予以综述。1EBV 与固有免疫固有免疫细胞是机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一系列免疫效应细胞，可迅速应答外来病原体，产生非特异性抗感染免疫作用，是机体固有免疫的重要组成部分，还参与获得性免疫应答。11树突状细胞(dendritic cell，DC)的免疫应答DC 起源于多

9、能造血干细胞，根据分化途径的不同，分为浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)和髓样树突状细胞(myeloid dendritic cells，mDC)。DC 作为机体功能最强的专职抗原呈递细胞，能高效地摄取、加工处理和递呈抗原。在未成熟 DC 表面，主要组织相容性复合体(major histocompatibilitycomplex，MHC)-类分子、共刺激分子呈低表达，多种 Toll 样受体(Toll like receptor，TL)呈高表达。当 EBV 侵入机体后，DC 表面 TL 识别病毒，并将信息传递给细胞内接头蛋白 髓样分化因子 88

10、、类髓样分化因子 88 和 TIF 相关接头分子等，接头蛋白通过激活主要炎症调节物 核因子 B、促分裂原活化的蛋白激酶和 干扰素(interferon，IFN)引起多种细胞因子的释放，诱导下游免疫细胞的抗病毒效应。此外，活化的 TL 通路还可诱导 DC 成熟，激活获得性免疫5-6。研究显示，pDC 通过 TL9 识别 EBV 颗粒中的线性病毒 DNA，而 mDC 通过 TL3 识别 EBV 衍生的双链 NA，pDC 和 mDC 识别 EBV 所引起的免疫学效应不同7-8。mDC 向初始 T 淋巴细胞呈递 EBV抗原的能力较强，EBV 抗原通过刺激初始 T 细胞向细胞毒性 T 细胞、辅助性 T

11、细胞、调节性 T 细胞的分化启动细胞免疫应答;此外，mDC 还可分泌白细胞介素(interleukin，IL)-12，IL-12 可刺激 NK 细胞的活化，提高 NK 细胞的杀伤活性 9。pDC 可分泌 IFN-和 IFN-，其中 IFN-可抑制 EBV 增殖，并阻止其进入 B 淋巴细胞，但不能抑制 EBV 的裂解和再激活 8。在 IFN-或 IFN-作用下，激活的 NK 细胞的细胞毒性明显增强。在扁桃体中，成熟 DC 的刺激作用可使 NK 细胞分泌 IFN-的能力明显增强，可达到外周血 NK 细胞的 5 倍;而高水平 IFN 可延迟 EBV抗原的表达，减少 EBV 介导的 B 淋巴细胞的生长

12、转化9。1 2单核巨噬细胞的免疫应答单核巨噬细胞也是固有免疫的重要组成部分，其表面的 TL2 可识别EBV，并分泌单核细胞趋化蛋白-1 和具有免疫抑制作用的 IL-1010。单核细胞趋化蛋白-1 具有单核细胞趋化活性，可激活单核细胞和巨噬细胞，上调单核细胞和巨噬细胞黏附分子的表达，并促进 IL-1和 IL-6 的产生;IL-1 和 IL-6 等细胞因子不仅可诱导巨噬细胞 MHC-类抗原的表达，调控其抗原呈递功能，还可促进 DC 的产生和成熟，并促进特异性细胞毒性 T 细胞的增殖。1 3NK 细胞的应答NK 细胞约占外周血淋巴细胞的10%，是早期固有免疫的关键组分，与细胞毒 T细胞的作用互补11

13、。NK 细胞可非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染的淋巴细胞，还能分泌免疫调节细胞因子，增强抗原特异性免疫反应。根据 NK 细胞表面 CD56 表达强度的不同，可将 NK 细胞分为CD56dim和 CD56bright两个细胞亚群，约 90%NK 细胞属于 CD56dim细胞亚群，其具有细胞毒性，并可高水平表达 CD16;其余 10%的 NK 细胞属于 CD56bright细胞亚群。CD56dim和 CD56bright细胞亚群产生细胞因子和杀伤靶细胞的能力存在差异，与 CD56dim细胞亚群相比，CD56bright细胞亚群的细胞毒性较弱，但经IL-2 刺激后，CD56bright细胞亚群分泌免疫

14、调节细胞因子的能力增强，细胞毒活性亦增强12。研究表明，与非 EBV 携带者相比，IM 患者外周血和扁桃体中 CD56dim细胞亚群的数量增加，提示 CD56dim细胞亚群在 IM 发病过程中起重要作用13。在 IM 发病过程中，NK 细胞数量增加，其中外周血 CD56bright细胞亚群数量的增加较显著。CD56bright细胞亚群与 IFN-之间的刺激回路将固有免疫与获得性免疫紧密连接。CD56bright细胞亚群释放大量IFN-等细胞因子，IFN-可刺激抗原特异性 T 细胞的活化，活化的抗原特异性 T 细胞通过释放的 IL-2 增强 CD56bright细胞亚群的细胞毒性，从而刺激 CD

15、56bright细胞亚群分泌更多 IFN-14。IFN-通过下调 EBV潜伏期增殖程序中的重要成分(如潜膜蛋白)抑制EBV 诱导的 B 淋巴细胞生长转化9。在原发性EBV 感染中，B 细胞的初始感染发生在口咽部淋巴组织(主要在扁桃体)，活化的 CD56bright细胞亚群和EBV 特异性 T 细胞之间的相互作用可能对 EBV 感染患者的临床结局至关重要。EBV 特异性细胞444医学综述 2020 年 2 月第 26 卷第 3 期 Medical ecapitulate，Feb.2020，Vol.26，No.3毒性 T 细胞在 EBV 进入血液循环以及引起机体免疫反应的过程起关键性作用，但特异性

16、细胞毒性T 细胞的发育缓慢。IM 典型免疫病理症状出现前，约存在30 d 的潜伏期，可见，潜伏期 NK 细胞的细胞毒活性对疾病的进展至关重要11。1 4EBV 的固有免疫逃逸DC 处于免疫应答的中心环节，DC 数量或功能的降低均可导致免疫应答的减弱或丧失。EBV 可通过多种途径影响 DC，研究发现，IL-10 可使 IM 患者血浆 pDC 数量减少 15。BCF1 是 EBV 编码蛋白的基因，其编码的蛋白与人类IL-10 同源，具有相似的免疫活性 16。在 IL-10 的长期作用下，DC 高表达人类白细胞抗原(human leukocyteantigens，HLA)-D，可减弱活化的 CD4+

17、T 细胞的功能17。另有研究发现，感染 EBV 成熟 DC 的 IL-12分泌减少，抑制了 IL-12 诱导的初始型 T 细胞向辅助性 T 细胞的转化;同时还上调了 IL-10 的分泌，协助了 EBV 的免疫逃逸 17-18。此外，EBV 潜伏感染期基因产物EBV 核抗原(EBV nuclear antigen，EBNA)-3A和 EBNA-3C 还具有抑制 pDC 分泌 IFN-的能力 8。EBV 复制对 NK 细胞的活化起抑制作用。NK细胞活性主要受抑制型杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin like receptor，KI)和活化型 KI 调控。HLA-A

18、 和 HLA-B 与活化型 KI 结合使 NK 细胞活化，产生杀伤效应，而 HLA-C 与抑制型 KI 结合可介导抑制信号。BCF1 编码的蛋白选择性下调 HLA-A 和 HLA-B 的表达，但不能下调HLA-C19-20。2EBV 与获得性免疫机体受抗原刺激后，抗原特异性 T/B 淋巴细胞识别抗原并发生活化、增殖、分化，进而产生一系列生物学效应的过程称为获得性免疫应答，根据参与机体应答反应的细胞种类和机制的不同分为细胞免疫应答和体液免疫应答。2 1EBV 感染的细胞免疫应答IM 患者体内 EBV特异性 CD4+T 细胞占血液循环 CD4+T 细胞的 1%，当感染控制后，其占比可降至 0 1%

19、21。CD4+T 细胞不仅具有细胞毒性效应，还具有免疫辅助作用，对病毒感染的有效控制通常需要病毒特异性 CD8+T细胞的相互作用，两者分别通过 MHC-和 MHC-分子识别病毒抗原 22。EBV 激活的 CD4+T 细胞可产生功能性细胞因子，识别 EBV 转化的淋巴母细胞系，并抑制 EBV 诱导的 B 细胞转化23。在 EBV 诱导淋巴细胞增殖的早期阶段，CD4+T 细胞的作用尤为重要，在 CD4+T 细胞缺失时，CD8+T 细胞对 CD23+B细胞增殖无抑制作用。研究显示，在缺失 CD4+T 细胞的培养物中，CD23+B 细胞的比例明显增加，且大部分 CD23+B 细胞在 EBV 感染后 6

20、 12 d 增殖活跃;此外，CD4+T 细胞对不同抗原的反应不同，其中，EBNA-1 的应答存在延迟，而 EBNA-1 抗体应答延迟与 CD4+T 细胞对 EBNA-1 的应答延迟存在相关性21。调节性 T 细胞是一类对机体免疫反应具有负向调节作用的 CD4+T 细胞亚群，可影响多种免疫性疾病。目前，CD4+CD25+调节性 T 细胞的免疫抑制机制尚不清楚。有证据表明，CD4+CD25+调节性 T 细胞可通过多种机制发挥免疫抑制功能，如调控转录因子、介导细胞因子、调节 TL 及刺激抗原呈递细胞的共刺激分子24-25。IM 急性期，CD4+CD25+调节性 T 细胞数量明显减少，机体免疫抑制功能

21、降低，有助于效应 T 细胞和 CD8+T 细胞的活化、增殖，并使细胞因子的分泌增加，促进宿主免疫系统清除EBV。在 IM 恢复期，CD4+CD25+调节 T 细胞的数量恢复正常，机体免疫抑制功能增强，可抑制效应T 细胞过度增殖及炎症细胞因子释放，避免机体的过度免疫损伤26。在 IM 急性期，EBV 抗原特异性 CD8+T 细胞显著增殖，使 CD8+T 细胞总体扩增 5 10 倍21。特异性 CD8+T 细胞可特异性识别 EBV 裂解期及潜伏期抗原，与潜伏期抗原相比，裂解期抗原更具有免疫靶点优势，单个裂解期抗原表位的反应占 CD8+T 细胞总数的 50%，而潜伏期抗原的反应通常是裂解期抗原的 1

22、/1023，27-29。特异性 CD8+T 细胞可通过分泌穿孔素/颗粒酶直接杀伤感染 EBV 的淋巴细胞，也可通过 CD95-CD95L 信号分子、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及肿瘤坏死因子途径诱导感染EBV 的 B 淋巴细胞的凋亡。2 2EBV 感染的体液免疫应答B 细胞对 EBV 抗原的反应时间存在差异。如 EBNA-1 抗体的出现存在延迟，通常在 IM 患者康复后才出现，但 IM 急性感染期，可检测到 EBV 衣壳抗原和 EBV 早期抗原。B 细胞对 EBV 衣壳抗原、EBV 早期抗原、EBNA-1抗原的反应存在差异，但确切机制尚不明确，可能与544医学综述 2020 年 2 月第 26

23、 卷第 3 期 Medical ecapitulate，Feb.2020，Vol.26，No.3EBV 衣壳抗原、EBV 早期抗原含量丰富，且较 EBNA-1抗原诱导 B 细胞反应的速度更快有关27。体液免疫控制 EBV 过程的作用较细胞免疫弱，但仍不能忽视。B 细胞免疫失调可抑制 EBV 特异性抗体的产生，导致 EBV 病毒载量增加及其抗原特异性 CD8+T细胞的激活失控30。gp350 疫苗虽不能预防 EBV感染，但可控制疾病严重程度31。2 3EBV 感染的获得性免疫逃逸大多数通过MHC-途径呈递的抗原受到蛋白酶体的泛素化和降解。EBNA-1 抗原中包含一个 Gly-Ala 重复区域，此

24、区域能影响泛素化底物和蛋白酶体的相互作用，干扰 EBNA-1 的抗原加工和呈递32。在 IM 急性期及慢性 EBV 携带期，EBNA-1 抗原的加工和呈递受到影响，但仍存在 CD8+T 细胞对 EBNA-1 抗原的低应答，可能与缺陷核糖体产物有关，缺陷核糖体产物来源于 MHC-类限制性 EBNA-1 表位，可诱导 CD8+T 细胞免疫应答33。另有研究认为，EBV裂解周期基因产物可以协助 EBV 逃避 IFN 的生物学效应。IFN 可上调 HLA-、HLA-、黏附分子以及抗原呈递途径其他组分的表达，EBV 感染早期，ZTA 蛋白通过感染 EBV 细胞抑制 IFN-受体的表达，直接影响 T 细胞

25、的抗原识别34。3机体免疫状态与 IM 相关并发症多数 IM 患者的相关症状可在数月内消失，若IM 患者存在免疫缺陷或基因缺陷，部分 IM 患者可能出现 B 淋巴细胞或 T 淋巴细胞增殖性疾病，目前其具体发病机制尚不清楚，可能与 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞及 NK 细胞免疫功能异常密切相关。B 淋巴细胞或 T 淋巴细胞增殖性疾病可累及全身多个脏器，并可伴有严重并发症，临床表现复杂多样，治疗较困难，患者预后往往较差。3 1慢性活动性 EBV 感染慢性活动性 EBV 感染患者血浆 EBV DNA 水平显著升高，常伴有发热、淋巴结肿大、脾大、EBV 肝炎或全血细胞减少，死亡原因多与机会性感染、噬血细

26、胞综合征、多器官衰竭或 EBV 阳性淋巴瘤相关。造血干细胞移植是目前治疗慢性活动性 EBV 感染的唯一有效方法。慢性活动性 EBV 感染的发病机制尚不清楚，可能与机体免疫缺陷有关，T 细胞及 NK 细胞型慢性活动性 EBV 感染在东亚地区多见，西方国家以 B 细胞型慢性活动性 EBV 感染为主，有少量 T 细胞及 NK 细胞型慢性活动性 EBV 感染报道35。3 2EBV 相关嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症EBV 相关嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症主要与EBV 感染 T 淋巴细胞和(或)NK 细胞有关，其主要临床表现为发热、脾大和血细胞减少，实验室检查多见血清铁蛋白水平升高、可溶性 CD25 阳性

27、。感染EBV 的 T 淋巴细胞和 NK 细胞的病毒清除功能受限，导致 EBV 感染淋巴细胞的大量活化、增殖，引起淋巴细胞大量释放细胞因子并产生级联反应，形成细胞因子风暴，从而激活巨噬细胞吞噬血细胞36。3 3X 连锁淋巴增殖综合征X 连锁淋巴增殖综合征以贫血、异常丙种球蛋白血症和淋巴组织细胞增生为特征，通常表现为 CD8+T 细胞、感染 EBV 的B 淋巴细胞和巨噬细胞大量增生，导致噬血现象发生。研究发现，X 连锁淋巴增殖综合征主要由信号转导淋巴细胞活化分子相关蛋白的突变引发，该突变由人类基因 SH2D1A 编码，可破坏 T 淋巴细胞和NK 细胞与 B 淋巴细胞的相互作用，导致感染 EBV的

28、B 淋巴细胞增殖失控37。此外，IM 还与多种肿瘤性疾病的发生相关，其中 IM 与 B 细胞淋巴瘤、鼻咽癌的关系最为密切，但具体相关机制尚未完全阐明，可能与 EBV 编码基因、蛋白致瘤能力、病毒菌株类型、宿主基因、转录因子及病毒免疫逃逸等多种因素有关38。4小结EBV 与机体免疫密切相关，可影响机体免疫系统，并可影响相关免疫疾病的发生、发展。IM 为自限性疾病，是 EBV 感染的最常见临床表现形式，当机体存在免疫缺陷或基因缺陷时，EBV 感染可引起多种 IM 相关并发症，如慢性活动性 EBV 感染、EBV相关嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症、X 连锁淋巴增殖综合征。对 IM 相关免疫学的深入研究不

29、仅有助于 IM 发病机制基础理论的研究，还有助于 IM 及IM 相关并发症的免疫治疗。目前，EBV 感染致免疫相关疾病的发病机制尚未完全阐明，随着相关实验技术的发展，IM 相关免疫学机制将逐渐被揭示，并将为 IM 等相关免疫疾病的治疗提供帮助。参考文献 1Stanfield BA，Luftig MA ecent advances in understanding Epstein-Barr virus J F1000es，2017，6:386 2Thorley-Lawson DA EBV Persistence-Introducing the VirusJ644医学综述 2020 年 2 月第

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