(48)--9.3注射剂热原-讲稿.doc

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1、大家好，非常欢迎您进入药剂学的课堂，本次我们要一起学习的内容是：注射剂热原第一部分， 说课一、课程定位药剂学主要研究药物的配制理论、生产技术、质量控制及合理应用。是药学本科专业的主干课程，应用性和实践性较强，符合我们学校培养应用型人才的要求，对学生的就业以及就业后的发展有很大帮助。本次选用人民卫生出版社方亮主编的第八版教材，是高等院校医药专业的首选教材，专业水平和权威性较高。之前各版本的教材中，注射剂这部分均隶属于无菌制剂和灭菌制剂这一章；而在第八版教材中，注射剂被拿出来作为一个独立的章节，明显提高了注射剂在药剂学中的地位。二、说教学目标药剂学的宗旨是制备安全、有效、稳定和使用方便的药物制剂。

2、注射剂作为一种直接注射到体循环或组织中的制剂，对质量的要求较高，其中热原是注射剂质量控制的重点。据不完全统计，每年因热原问题导致的不良反应时有发生，严重损害了人们的身体健康和社会利益，因此，强化热原的控制对提高学生认识注射剂和建立热原意识至关重要，同时也体现了一定社会价值，这也是学习该部分内容的主要目标。三、说重、难点本节课要求学生重点掌握热原的概念、组成、污染途径、热原的性质和检测方法这些基础内容，使学生全面掌握热原的基础知识。而如何根据热原的性质有针对性地采用相应的方法去除热原则是难点内容，学生只有灵活地结合所学知识有针对性地运用到实际当中，才能达到培养应用型人才的最终目标。四、说教学方法

3、本课程主要采用案例式教学方法。首先以临床发生的热原反应为案例，强调热原反应可能导致的严重后果，引起同学们对注射剂控制热原的重视，并将理论与实际联系起来。然后对各知识点进行全面讲解，并结合提问和互动方式，提高学生的学习积极性。接下来是微课部分注射剂在临床治疗上占有重要地位，尤其是在抢救用药方面是不可或缺的。在学习注射剂质量控制的过程中，会反复提到无热原的质量要求。我们先来看一个案例：某医院临床使用某药进行静脉滴注，出现如下情况：患者在滴注开始0.51 h内出现冷战、高热、昏厥和呕吐等症状，部分患者体温达40，严重者出现休克。分析案例我们至少可以发现三个重要信息：1.患者出现了冷战、高热和呕吐等症

4、状；体温超过了40摄氏度；2.这些症状是在静脉滴注之后的0.5 -1 h内出现的；3.有群体发病的特征根据此情况，医生采取了针对热原反应的治疗措施：立即停止输液，静脉注射山莨菪碱。用药后1520 min，热原反应终止，患者逐渐恢复正常。根据这个案例，我们可以看出热原对人体的危害性和对注射剂质量的影响，因此，我们不禁要思考一些问题：什么是热原？热原有哪些性质？热原从哪里来？如何根据热原的性质去除热原？热原又如何进行检测呢？我们带着这一系列问题，开始学习以下内容：1. 了解热原的概念、组成及性质2. 熟悉热原的污染途径3. 掌握热原的去除方法和检测手段广义的热原包括细菌性热原、内源性热原及化学热原

5、等。而药剂学中所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，是细菌等产生的一种内毒素。细菌在生活状态时不释放内毒素，当死亡或分解后便会从细胞壁中释放出来。由于微生物的普遍存在，细菌内毒素也广泛存在于自然界中，要完全、绝对地避免内毒素几乎是不可能的。在实际生产过程中，我们可以根据GMP的要求，以尽量避免热原的污染。热原由磷脂、蛋白质和脂多糖组成，其中脂多糖是致热的主要成分，而且，不同种类细菌内毒素的致热能力也不同，以革兰氏阴性菌产生的内毒素的致热能力最强。欧洲药典委员会提出：“严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都具有

6、热原活性”。而且，在药品生产质量管理规范条件下一般认为：不存在细菌内毒素意味着不存在热原。因此，在药剂学上我们一般可以认为：脂多糖=内毒素=热原。注射剂在生产和使用过程中都有可能被热原污染。注射用水占注射剂处方的绝大部分，因此注射用水是污染热原的主要原因。蒸馏器的结构不合理，或者储存时间过长，都有可能引入热原。药典规定注射用水应在12小时内用完，或随蒸随用。原辅料在生产或者储存过程中可能会滋生微生物。生产过程中室内人员和环境卫生条件差，容器、用具和管道等未按照GMP要求进行清洗处理等种种情况都会增加热原污染的可能性。有时输液本身并不含有热原，但由于输液器具，如针头、输液管等污染引入热原也有一定

7、概率。总之，只要严格按照GMP的要求生产注射剂，受热原污染的可能性就能被控制在一定范围之内。若要去除热原，我们必须了解热原的物理和化学性质。根据热原的性质，采取相应的手段，才能科学地去除热原。热原的主要成分为脂多糖，易溶于水，但不挥发，因此可采用蒸馏法将溶剂蒸馏出来，去除溶剂中的热原。但在蒸馏器上部应设置隔膜装置，以分离蒸汽和雾滴。由于热原的体积非常小，在1-5纳米之间，不能被普通的微孔滤膜截留，可采用凝胶过滤法、超滤法或反渗透法去除。热原具有吸附性，可被活性炭或硅藻土等吸附，因此可采用吸附法去除热原。此外，热原具有耐热性，需要在高温下才能将其去除，而通常注射剂的灭菌温度不足以使热原破坏。因此

8、对于能耐受高温处理的容器和用具，如注射用的玻璃针筒及其它玻璃容器，在洗净后于250摄氏度加热45分钟以上，可有效破坏热原。热原不耐强酸强碱，对于一些玻璃、瓷器及塑料容器，可用重铬酸钾和硫酸混合清洁液浸泡处理。热原内毒素的检查是衡量注射剂安全性的重要指标，可用家兔法和鲎试剂进行检查。家兔法是多数国家药典收载的法定方法。热原在人体内的含量超过1 ug/kg时便可引起不良反应，家兔法的实验结果与人体的真实情况较为接近，灵敏度为1 ng/ml。一定量的注射剂样品从家兔耳缘静脉注射后，每隔5分钟检测家兔的肛门温度变化，若出现体温异常升高，说明样品中含有热原。家兔法虽然是法定的方法，但操作较为繁琐，有时会

9、出现个体差异。相比家兔法，鲎试剂法操作相对简便、快速、准确，且灵敏度是家兔法的十倍，已广泛应用于药品检验。但鲎试剂仅对革兰氏阴性菌产生的内毒素灵敏，对其它微生物产生的内毒素并不灵敏，因此，鲎试剂法还不能完全替代家兔法。但可以作为家兔法的一个非常有效的补充。鲎是一种海洋生物，由于铜离子的存在，鲎的血液呈蓝色。蓝色血液中的变形细胞提取物经冷冻干燥后，即得鲎试剂。鲎试剂检查法又分为凝胶法和光度测定法。鲎试剂可与细菌内毒素发生一系列酶促反应，鲎试剂中含有C因子、B因子、凝固酶原和凝固蛋白原等物质。C因子是一种丝氨酸蛋白酶原，在适宜的条件下，内毒素会激活C因子，活性C因子再激活B因子，被激活的B因子再激活凝固酶原转化成凝固酶，凝固酶催化凝固蛋白原形成凝固蛋白，并呈现凝胶状态。这也是凝胶法检测内毒素的原理。光度测定法的原理是将人工合成的显色基质与凝固酶发生反应，使显色基质分解成多肽和黄色的对硝基苯胺，在一定时间内，对硝基苯胺的生成量与细菌内毒素的浓度成正比，因此，可以定量内毒素的浓度。同时，对硝基苯胺可用偶氮试剂染成玫瑰红色，在波长545 nm处显色。早在2005年，厦门鲎试剂厂就已有显色基质鲎试剂盒的产品上市。好的同学们，本次课我们了解并熟悉了热原的概念、组成、性质及污染途径；重点学习了热原的去除方法和检测手段，结合前面的案例，你是否理解了呢？