(10)--胃肠道Cajal细胞相关信号通路的研究进展.pdf

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1、 ：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：魏炜 微生态制剂对危重病患者胃肠功能障碍的治疗作用 临床外科杂志，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿日期：修回日期：）综述胃肠道 细胞相关信号通路的研究进展关键词：间质细胞；胃肠间质细胞；胃肠道 ：文献标识码：文章编号：（）间质细胞（）是在 年由西班牙神经解剖学家 在胃肠道发现的特殊类型的间质细胞，是胃肠电活动的起搏细胞。绝大多数 都表达由原癌基因 编码的一种跨膜型酪氨酸激酶（）受体，这种受体所介导的信号通路是 的发育和维持 表现型所必需的，由于平滑肌细胞和肠神经元不表达 ，所以通过 可鉴

2、别 。分为四类：黏膜下 （，），位于黏膜下，环状肌层表面；肌间 （，），存在于环状和纵行肌之间；肌内 （，），存在于环状肌和纵行肌束内；深层肌丛 （，）处于环状肌层内。数量只有不到消化道肌膜细胞的，却是胃肠基本电活动（慢波电位）的发生器，在推进电活动传播、介导神经信号传递以及控制胃肠自主节律性运动方面发挥关键作用。有研究表明，从食管到肛门内括约肌都能发现 且呈网状分布，与平滑肌细胞、之间形成缝隙连接，使得 和平滑肌、之间形成信号耦合，所以 在胃肠神经 为基础的胃肠网络结构中具有重要作用。相关的胃肠运动神经通路有研究发现，与肠神经系统关系密切，应用电镜的形态学研究显示肠道运动性神经元的曲张体与

3、之间的距离小于 ，比肠道运动神经与 的接触更紧密，通过突触前后膜的特殊连接（电密度增加）形成神经元和 的紧密关系。观察超微结构发现在肠神经末梢与 之间存在突触样结构，而肠神经与平滑肌细胞之间没有形成紧密连接或突触样结构。胃肠道运动取决于兴奋性肠神经和抑制性肠神经重庆医学 年月第 卷第期基金项目：甘肃省中医药科技项目（）。作者简介：郭小虎（），硕士，主要从事消化道疾病的外科治疗。通讯作者，：；：。对胃肠道平滑肌的双重支配，肠神经的控制保证了胃肠道蠕动、分节运动、括约肌的正常舒缩，其机制有赖于兴奋性神经递质和抑制性神经递质与节后细胞表面受体结合。兴奋性和抑制性神经递质分别由与之相对应的运动神经元释

4、放，产生的节后效应受各种因素影响，主要有细胞与递质释放部位的接近程度，因为递质释放后极易代谢或失活；其次是细胞表达特异性神经递质受体，递质与受体具有高度特异性。相关的兴奋性神经信号通路乙酰胆碱是最重要兴奋性神经递质，其受体为毒蕈碱受体（、），其他递质如物质及神经激肽结合到 受体和 受体激活类似于乙酰胆碱的途径，神经兴奋可诱发消化道环肌层产生兴奋性胆碱能反应，进而通过对细胞放电同步化和总和效应产生继发性电位。有研究表明，与含有囊泡状 转运体的兴奋性运动神经元紧密相连，表达多种神经递质受体，包括有调节肠道运动神经兴奋性信号的毒蕈碱受体（、）、受体、受 体、受 体 以 及 非 选 择 性 阳 离 子

5、 通 道 如 、等。神经冲动通过神经递质乙酰胆碱结合到 表达的毒蕈碱受体激活乙酰胆碱的途径，使神经信号转化为电信号继续向周围平滑肌扩布，膜电位去极化激活细胞表面钙离子通道引起胞质内钙离子浓度升高，钙离子与钙调蛋白结合并激活肌球蛋白轻链激酶（），随后活化的肌球蛋白轻链激酶是肌球蛋白轻链磷酸化，产生横桥周期表现为平滑肌收缩活动。但也有研究证实少量神经冲动可不经过 直接作用于胃肠平滑肌细胞，使神经递质与平滑肌细胞表面的毒蕈碱受体结合，激活通过 蛋白与毒蕈碱受体偶联的非选择性离子通道（），活化可引起平滑肌细胞内向电流以及去极化，进而引起钙离子内流，细胞内钙离子浓度升高并与钙调蛋白结合，此结合物可激活肌

6、球蛋白轻链激酶从而使肌球蛋白磷酸化，活化的肌球蛋白引起横桥周期，最终引发平滑肌收缩活动；随 后，磷 酸 化 肌 球 蛋 白 去 磷 酸 化 可 引 起 肌 肉 舒张。神经激肽 和物质与相应受体（、）结合也能活化 引起结肠肌膜去极化。所以兴奋性神经递质释放后主要靶器官是 也作用于少量，既以胃肠神经 为主的胃肠网络结构以及少量由胃肠神经 构成的胃肠网络结构。相关的抑制性神经信号通路一氧化氮（）是一个不稳定的分子，它能够自由穿过细胞膜作为主要的抑制性神经递质发挥作用，其受体是可溶性鸟苷酸环化酶（），由含和亚基的细胞质内异二聚体构成，在剔除表达 基因的小鼠胃组织中 表达量明显降低且 对 的敏感性也下降

7、。表达 ，和 受体 。当胃肠组织中缺乏 时，由神经兴奋而使胃肠组织产生的抑制性突触后电位明显减少；来自于神经组织和胃肠道细胞的发挥抑制性作用的主要靶组织是 。双染标记也证实，硝基能抑制性运动神经元与 紧密相连，所以表达 的胃肠道运动神经末梢释放的 只有在神经曲张体与 构成的突触样连接处才能达到有效浓度并产生生物学效应。供体硝普钠能够使 细胞膜发生超极化，并减少自发性一过性去极化的频率。具体机制为与表 达 在 的 受 体 结 合 产 生 环 一 磷 酸 鸟 苷（），进而使 的水平升高，的大部分功能通过 依赖的蛋白激酶（）执行。信号通路使得肌动蛋白肌球蛋白复合物受抑制，使得平滑肌细胞松弛，胃肠道舒

8、张，应用外源性 的供体后，小鼠的小肠 的起搏节律和幅度都降低，而应用鸟苷酸环化酶抑制剂或 敏感性钾离子通道阻滞剂后，可以阻断外源性供体引起的 电流的降低。可见，作用于 的最终通路是通过活化的 执行相应的生物学功能，所参与的详细机制还有待深入研究。自发性慢波电位的产生 作为胃肠道的起搏细胞，其自发性电节律的产生是胃肠道发生动作电位的基础。当前研究与 起搏电位有关的离子通道主要有钙振荡、电压门控性钙离子通道、氯离子通道、细胞内型与型钙释放通道。自发性慢波电位是由细胞内钙脉冲产生的，钙脉冲的产生源于存在于 细胞胞质内的钙振荡，所以，的起搏活动和细胞内自发性钙振荡有密切关系。细胞外钙内流和细胞内钙释放

9、控制着细胞内钙离子水平，可见钙内流和钙释放是 产生起搏电活动的基础。其机制可能是 细胞内线粒体对钙的摄取导致局部钙离子水平的下降，激活高钙环境下失活的非选择性阳离子通道从而触发 节律性电活动，然后通过电位总和产生慢波电位，在电压依赖的型钙离子通道介导下同步化以及向周围传递。而型钙通道阻滞剂不能抑制 的慢波、细胞内钙离子振荡以及自发性电活动的产生。所以，型钙通道不是参与起搏电位产生的主要钙离子通道。目前，关于氯离子通道介导起搏电位的主要观点是氯离子通道参与慢波电位上升支的去极化过程，起搏细胞内存在 敏感性钙贮结构，在 作用下此结构脉冲式释放钙离子并使钙离子浓度升高引起钙触发钙释放，进而使膜电位升

10、高激活质膜上 通道，随之膜电位降低，这一过程为自发性瞬间去极化（），是起搏细胞自发性电活动发生和传播的基础。可见慢波电位产生和控制是通过钙离子激活的氯离子通道（）引起自发性瞬间去极化介导的，也就是 通过 产生慢波电位。能量代谢也能够影响胃肠细胞起搏电位，其中细胞内 的水平与漫波活动密切相关。细胞表面表达超极化激活环核苷酸（）通道。而基底细胞内 周期性地激活 通道参与 自发性节律的产生。与 之间信号传导超微结构显示 与 之间存在缝隙连接，而电生理研究更明确了 、之间存在电偶连结构。免疫研究也发现，和 之 间表达连接蛋白（缝隙蛋白），特异性存在于 之间。神经兴奋引起 产生的慢波电位通过 与 之间的

11、缝隙连接传递至，由于平滑肌细胞存在电压依赖钙离子通道，慢波电位可导致平滑肌细胞钙通道开放，从而使膜电位去极化引发动作电位以及大量钙离子内流引发兴奋收缩偶联，进而引起胃肠道的各种机械性舒缩活动。慢波不但由 所产生，而且其传播也由 的网络结构所完成。在人体胃肠道发生功能障碍时可观察到 在胃肠道分布情况的改变，有研究报道贲门失弛缓症患者食管下段括约肌（）处 数目减少或缺如。结肠转运延迟性便秘患者，结肠各类 均减少且 胞体体积减小，异常为这类便秘的原因。因为 数量不超过消化道肌膜细胞的，执行消化道机械活动的细胞主要为，而作为胃肠起搏细胞 对 的活动具有发起和调节作用，由此推测 数量、分布以及超微结构的

12、改变可能是胃肠动力失调的病理生理基础。结语胃肠神经、以及 组成的胃肠神经 平滑肌网重庆医学 年月第 卷第期络构成胃肠动力的基本功能单位，也有少量是由胃肠神经平滑肌网络构成。作为胃肠起搏细胞具有自发性产生慢波电位的能力，当神经冲动向下传递至 时，引起并控制胃肠平滑肌细胞发生相应机械活动。胃肠道运动取决于兴奋性神经递质和抑制性神经递质与节后细胞表面受体结合，由于胃肠神经末梢与 之间存在突触样结构，而与 之间没有形成紧密连接或突触样结构，所以运动神经元释放的兴奋性和抑制性神经递质绝大多数作用于 ，膜电位发生相应变化并通过其与 之间存在的连接蛋白 等使平滑肌细胞膜电位发生变化，导致平滑肌细胞内钙离子浓

13、度变化，进而引起胃肠平滑肌产生相应的机械舒缩活动。参考文献：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：重庆医学 年月第 卷第期 ，：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：修回日期：）综述 治疗肝病研究进展关键词：肝炎病毒，乙型；肝炎，丙型；肝肿瘤；细胞 ：文献标识码：文章编号：（）原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，病程发展快，患者就诊时往往已是中晚期，目前尚无根治或特效的治疗方案。现阶段手术、肝动脉栓塞化疗、局部消融是针对

14、肝癌的主要治疗手段，但是术后复发率高、生存质量降低、对免疫系统造成的损害等使得目前的各种治疗手段仍无法从根本上改变肝癌的预后，亟待研究更为有效的方法用于肝癌的治疗。众所周知，乙型肝炎、丙型肝炎是肝癌最重要的病因之一，而我国乙型肝炎病毒携带者比例高，有着庞大的乙型肝炎感染发病人群。抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎的关键，但目前抗病毒治疗方案存在如下缺陷：（）目前针对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的药物虽多，但疗效均不满意；（）虽然针对慢性丙型肝炎制定了规范的干扰素联合利巴韦林治疗方案，但对于应答不佳、无应答以及无适应证的患者目前尚无确切的治疗方法。近年来人们尝试将细胞过继免疫疗法应用于抗病毒治

15、疗并取得了一定的疗效，其中 具有高增殖活性、高细胞毒力和不良反应小等优点而逐渐取代其他细胞免疫疗法，并应用于病毒性肝炎的治疗。的来源目前 主要是从外周血（自体或异体）、脐血、骨髓中获得。肝癌患者自体 和正常人 一样对肝癌细胞具有很强的细胞毒作用，而且自体 治疗可避免由于交叉感染引发的其他疾病，安全性得到了极大提高。研究显示，脐血来源 在体外培养过程中 、等免疫表型与成年人外周血来源 相似，对不同的肿瘤细胞的杀伤活性也与成年人外周血相似，均随着效靶比的增高而逐渐增强。但是脐血 与肿瘤细胞作用后发生坏死的细胞相对较多，而外周血来源 则发生凋亡的细胞相对较多。骨髓来源的 增殖能力较外周血来源的 稍差

16、，但仍有较高的增殖能力，在细胞毒性方面与外周血相比差异无统计学意义。异体正常供者来源 杀伤率高，但取材困难，交叉感染可能性大，移植物排斥反应较大，目前主要用于研究。表型与活性 在 肝 脏 中 分 布 最 多，占 肝 内 细 胞 的（），其次为外周血（）。的起源目前尚未完全清楚。为多种细胞因子诱导产生的异质细胞群，经诱导后高度表达 、，中度表达 、，不表达 、，因而由多种细胞亚群构成。其中 亚群为增殖倍数最多，杀瘤活性最强的亚群。近年来关于成年人 体外培养过程的报道显示，细胞比率随着 的培养而增加，而 细胞比率则 减 少，自 然 杀 伤 细 胞 （）在 高 表 达。是细胞激活标志物，在 细胞和

17、细胞都有表达，此抗原的表达可以反映出效应细胞的激活及溶细胞能力。体外扩增在体外培养条件下，通过加入细胞因子如干扰素（）、单抗等，经过 体外培养，比例可由 上升至 ，细胞数量增加平均达 倍（倍）。研究显示，同健康者的 相比，肝癌患者 的增殖速度较慢且增殖倍数也有所降低，为提高 体外增殖能力，近年来有学者对常规的 培养方案进行了优化。赵楠等证实人源 可增强外周血来源 细胞抗白血病作用；秦莉等发现 可以显著增强 细胞的增殖能力和细胞毒性。但这些优化方案尚需要临床研究进一步证实。抗肿瘤及病毒的作用机制 很强的细胞毒活性源于其较高的存活率和较强的增殖能力。的杀瘤机制还不完全明确，但是涉及的一些分子和途径已经确定。目前研究认为 可能通过如下机制发挥抗肿瘤作用：（）通过黏附因子 途径与肿瘤细胞相互结合后，能够分泌含有大量 酯酶的细胞质颗粒，这些重庆医学 年月第 卷第期基金项目：重庆市自然科学基金资助项目（）。治疗。通讯作者，：；：