(69)--糖皮质激素的临床药理学进展.pdf

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1、玄今8国外医学内料学分姗糖皮 质 激素的临 床药理学进 展糖皮质激素(简称激素)是广泛用于临床的一类重要药物。本文从近来临床药理学进展的角度加以综述。作用激素的作用多种多样,它对糖、蛋白质、脂肪代谢和水、电解质平衡的影响已众 所 周知2。临床上最感兴趣的是它的抗炎和抗免疫作用。糖皮质激素的受体存于细胞质中。激素以游离形式淋散入细胞内,与特异性受体结合形成有活性的街体一受体复合物。复合物转入细胞核后与染色质结合,促使DNA转录合成信使核糖核酸(mR N A),后者经翻译过程合成特异的蛋白质(其中许多可能是酶)而发生生理效应,激素对此过程可能也有作用,并最终决定细胞对激素的反应“,飞上述研究多数在

2、敏感的动物体内进行。在人类的研究先发现角体的受体存在于急性淋巴细胞白血病及急性粒细胞性白血病患者的细胞中。具有激素受体的急性淋巴细胞 白 血病患者,激素与化疗药物合用可诱导疾病缓解。曾证实正常人的淋巴细胞、巨噬细胞和多形核细胞中也有幽体受体存在.,并表明幽体的作用与兴奋转录过程有关。抗免咬作用激素主要抑制免 疫应答反应。,对细胞免疫的影响较之体液免疫为大川。近年来主要有如下发现:排空淋巴细胞激素对敏感动 物如大鼠、小鼠和兔可致细胞溶解,伴淋巴结、脚腺中淋巴细胞排空及循 环 中淋巴细胞减少。Tuml e肛.2曾证实对激素敏感的细胞所发生的细胞溶解作用,与核膜损伤及游离脂肪酸(F FA)积聚有关。

3、激素对人或不敏感动物如豚鼠及猴的正常淋巴细胞不引起细胞溶解,可能因为这类淋巴细胞仍能进行F FA的氧化t 8 3。但外周淋巴细胞数仍明显降低3,.,其机理也许是淋巴细胞重新分配仁。根据淋巴细胞游走和再循环的能力,把淋巴细胞分为两类,再循环淋巴细胞群,能自由进出于血管,并 与脾、淋巴结、脚导管和骨储的淋巴细胞池 保 持平衡,非再循环淋巴细胞群,不能 自由进出血管。激素使再循环淋巴细胞改变运输方向,从外周血液池再循环到淋巴池如骨髓中去,导致周围血淋巴细胞减少,“,。这可能是改变了该群淋巴细胞表面分子构型,使之能自由通过血管内皮细胞幻。激素对非再循环淋巴细胞 群无影响。激素不影响淋巴因子的合成,却能

4、抑制淋巴因子对炎症反应细胞趋化能力.。T淋巴细胞对激素较B淋巴细胞敏感3“,大剂量激素(甲基强的松龙9 6mg/d,35日)可通过增加分解代谢和降低抗体形成而使血浆球蛋白中度下降,特异性抗体合成受到抑制.,。激素降低淋巴细胞的另一个特征是选择性作用于T琳巴细胞亚群。最少有两种T细胞亚群:具g IM受体的T林细胞,其功能是辅助B淋巴细胞增殖和分化,具IgG受体的T丫细胞,其功能可抑制B淋巴细胞增 殖和分化o”。已证实 o,正常人x次静注氢化可的松40 0mg后,外周循环中T协细 胞相对和绝对数均降低,而T丫细胞则无明显改变。这种降第9卷 第6期.29牙-低已证实是由于T林细胞选择性和暂时性的排空

5、。在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中表现的高球蛋白血症,可能 由于T 丫细胞功能降低幻,使B淋巴细胞失去T丫细胞的控制调节而功能亢进,产生大量抗体。激素能有效地治疗这类疾病的机制,很可能是通过选择性排空辅助性T林细胞亚群。J使T丫细胞亚群相对增加,从而减少抗体形成。排空单核一巨噬细胞,抑制单核细胞的趁化作用用激素后45小时,单核细胞显著减少,且比淋巴细胞降低更著,2 4 小时恢复正常。其机理可能与单核细胞重新分配有关3,激素抑制巨噬细胞对超敏反应的趋化作用。在体外,发现激素能直接对抗巨噬细胞移动抑制因子(migratio ninhi bitionfaefo r,MI F),但不影响MI F的合

6、成仁,:。杭炎作用激素能抑制炎症早期的渗出,从而缓解急性期红、肿、热、痛等症状,抑制炎症后期纤维母细胞的增殖,从而减轻炎症引起的疤痕和粘连等后遗症。关于激素抗炎作用的研究不少,其中认为其抑制多形核中性白细胞(polymorphonc ulea rne utr oh Pi一iele ueo eyte,PMN)和单核一巨噬 细胞的炎症渗出卜7。,可能是激素抗炎作用的主要根据。用激素后46小时,循环中单核细胞数明显下降,PMN则升高,炎症区两种细 胞浸润均显著减少。一、炎症时受刺激的淋巴细胞,增殖转化为致敏的淋巴细胞,释放MI F。MI F使巨噬细胞固定于炎症区,引起细胞积聚。激素不影响MI F 的

7、合成,但使巨噬细胞对MI F不起反应934,从而减轻炎症反应。二、炎症时,PMN和巨噬细胞释放溶酶体酶,吞噬、消灭 细菌,溶酶体酶裂解结缔组织和蛋白质,引起组织炎症反应。大剂量激素可降低细胞内环磷鸟昔(c一GM)P的浓度7,使溶醉体移行与胞浆膜融合受阻,从而抑制溶酶体酶的释放,减轻炎症反应。但有人认为激素对巨噬细胞溶酶体酶释放无明显抑制作用3、三、va ss ai l l仁川首次提出激素对两种炎症细胞的作用与纤维蛋白溶酶活化因 子(l Pa sm卜n og enactiv ato r,p A)有关。p A是在炎症刺激下,由PMN与巨 噬细胞 合 成和分泌出来,的,可在局部促使产生纤维 蛋白溶

8、酶(pasmin)“”,以消化小血管的支持组织,使炎症细胞进入炎症区。生 理浓度 的激素抑制PMN和巨噬细胞释放PA.们,间接阻止炎症细胞浸润。四、激素改变PMN的粘附现象,降低两种炎症细胞 积聚仁.。:1.病人用强的松后,其血浆可使PMN粘附性降低,将该PMN再放于正常血浆中,则粘附性恢复。MacGrego r.,提出,pMN的游走受PMN对内皮细胞粘附强度的影响:粘附性 高时,PMN集合于血管边缘,并迅 速从血管游出,反之则PMN集合于 边缘和游出均减少。此种粘附性变化受血浆因子调节,该因子是补体Cs a(过敏毒素),它受补体替代途 径激活.2。正常情况下,补体与PMN相互作用,有利于PM

9、N向细菌趋化,并促进 吞噬作用及引起组织损伤。例如,血液透析的赛璐粉激活补体替代途径,导致肺部PMN郁滞,肺血管内皮细胞损害,并引起肺水肿。但淋巴细胞无渗出“么”么么J。上述损伤主要由于被Cs a激活的PMN产生毒性氧基,包括负离子 过氧化基团、游离经基、单价氧基和过氧化氢等2”2,。可以设想PMN和内皮细胞物理性密切接触引起损伤22“,这可能是各种血管炎的免疫发病机理,它被激素抑制。2.PMN与免疫复合物(Ic)相互作用还 可通过 阳离子蛋白质(c ationpr otein,cp)激 发PMN聚集cz。Cp是从与IC相互作用的pMN中释放出来。CP能增加血管通透性,激活补体的连锁反应,并引

10、起嗜碱细胞和肥大细胞脱顺粒。3.在IC刺激下c sa与cp同时产生仁2 4,引起PMN聚集作用。Cs a和CP在梭肤酶作用下,迅 速裂解成片段Csi a和CiP。Cs ai和C代聚集PMN作用均较Cs a和CP强大。国外民李内料学分姗4.Ham mesrehm记t1么:.,证实,大剂量 甲基强的松龙(3 0mg/掩,或血浆浓度lmg/n Il)或氮化可的松(血浓度3mg加1)静注10min后,完全阻止补体诱发白细胞栓子形成。地塞米松剂量即使比甲基强的松龙大1 0倍仍无效,但其机理不明。PMN积聚是成年呼吸窘迫综合征(a du lte rspiratoy rdistre sssy ndr ome

11、,ARD S)早期的病理标志,已证实ARDS以及创伤、败血症、胰腺炎等及内毒素休克均通过替代途径激活补体川“,。用抗休克剂量激素治疗ARs D和内毒素休克的机理,是通过激素 抑 制PMN聚集,继之阻止聚集栓塞形成和内皮细胞损伤。5.当PMN吞噬时还可产生血栓 素A:(T XA:)仁“,它属前列腺素类,具强大的PMN聚集作用。激素能抑制前列腺素的合成川J,从而降低TxA:形成,抑制PMN聚集作用。综上所述,激素明显抑制细胞介导的免疫过程。在体液免疫中,激素排空T林细胞,使抗体形成减少,从而减轻抗原一抗体结合反 应或补体的连锁反应。激素抑制巨噬细胞 与 淋巴细胞激活产物(如淋巴因子)的相互作用,J

12、。激素抑制免疫复合物与PMN和巨噬细胞相互作用,使之不能释放PA、CP及 溶 醉 体 酶等。上述作用可能是激素抗炎作用的药 理 依据。其他作用激素对低血容量症候群是有效的血管扩张剂仁 j。在急性肾上腺皮质功能不全伴休克时,激素恢复循环功能最有效。已证实心肌内存有高亲和力的糖皮质激素受体,激素与受体结合可产生强心作用J。激素增强外周血管对儿茶酚胺类的反应性么J,从而保持一定的血管张力。体外试验证实,激素增强儿茶酚胺类缩血管反应与儿茶酚氧位甲基转化酶抑制剂作用类似,可能通过抑制儿茶酚胺灭活作用而生效。、1423mg,但使用AC TH促进后可达2 40ms/d,早晨最高,午夜最低。血中平均浓 度52

13、 5协g%,8 0%氢化可的松与。球蛋白或皮质激素转运蛋 白(ta rs nco rti)n结合扩1 0%与白蛋白结合,仅1 0%游离型能发挥生理作用。血中氢化可的松结合率大于25林g%或白蛋 白降低时,游离型增加,其作用加强。肝脏是激素主要代谢灭活的场所。在体内可的松和强的松在1 1位上的氧通过还原酶加氢,转为相应的、有活性的氢化可的松和强的松龙。激素生物半寿期与肝微粒体酶对街体降解的速率有关。根据生物半寿期的长短分:短效类:半寿期812h,如 氢化可的松、可的松。除用于替代疗法或大剂量短程疗法外,因留钠明显,一般不用于非内分泌疾病的全身治疗。中效类:半寿 期1 8 3 6h,如强的松、强的

14、松龙、甲基强的松龙、氟经强的松龙,抗炎作用比氢化可的松强4倍多,适于长期疗法,但易致低血钾(特别是氟经强的松龙)及溃疡病出血等。长效类:半寿期3 654h,如地塞米松、倍他米松、对氟米松等,抗炎作用比氢化可的松强2 5倍多,用于短期治疗或需抑制A C n诬分泌的疾病,但不用作长期疗法,因这类药物抑制丘脑一垂体一肾上腺系统(H PA轴时间长,加重肾上腺皮质功能抑制,还可引起溃疡病。也不用于隔日疗法,假如使用,则每34日给药1次。天然和人工合成激素的药代动力学1,2,正常人肾上腺皮质每天分泌氢 化可的 松1 01 2m即树体表面积,成人每日分泌总量约激素与其他药物的 相互作用2,31)其他药钧对滋

15、众的形晌苯妥英钠、苯巴比妥、肾上腺素、利福平等诱导肝微粒体酶,加速激素消除,联用时需酌情增量。维生素A促进溶酶体破裂,可减弱激素的作用。激众对其位药物的影晌激素加速水杨酸类代谢(尤男性),合用时水杨酸类应增量,但在停用激素时应酌减量,以防止水杨酸类中毒。激素有对抗胰岛素的降血糖作用,合用时胰岛素剂量应酌增。激素的留钠作用与魄嗓类利尿药的抗高血压作用相对抗,并加 重低 血301.胜.O第一恐O第,钾,合用时需补钾盐或与留钾利尿药合用。长期应用激素易致感染,与广谱抗菌素如四环素等长时间合用较易致二重感染。某些疾病对激素的影晌肝脏疾病或低蛋白血症时,氢化可的松与白蛋白结合率降低,血中游离型升高,此时

16、剂量需酌减。活动性肝炎时,可的松和强的松转化受影响,选用氢化可的松和强的松龙为宜。甲状腺机能减退时氢化可的松在体内消除延缓,常规用量也 可导致柯兴氏综合症,甲状腺机能亢进时,氢化可的松代谢加速,剂量需酌增。几种形 式的激素治疗1,2,替代疗法适用于原发性或继发性肾上腺皮质机能减退症。氢化可的 松2 0 3 0mg/d,2/3剂量清晨服,1/3剂量午后服,长期维持。大荆皿短 程疗法适于感染性休克、过敏性休克及严重支气管哮喘(两种病均需合用 日受体兴奋药或支气管扩张药),坏死性血管炎、中枢性高热、低血糖性昏迷、急性高血钙伴维生素D中毒等治疗,能减轻病情,降低死亡率。激素至少持续 用4 87 2h,

17、病情好转后迅速减量,每天减5 0%,3天内全停。大荆t长期抑制疗法适于溃疡性 结肠炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎、严重酒精中毒性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫瘫、急性淋巴细胞白血病、播散性何杰金氏病、肾病综合症、播散性红斑性狼疮、多发性肌炎、萎缩性皮肌炎、血小板减少性紫斑、肾炎、溶血性贫血、急性器官移植排斥、亚急性甲状腺炎、转移性乳癌、前列腺转移癌伴脑水肿、结节病等疾病。选中效类制剂,如强的松1 5 12 0mg/d。2周以上就可出现PH A轴抑制,本法最大的危险是用药不规则。在可能情况下推荐隔日疗法,以减少严重的并发症。0长期小剂盘减轻疗法用于风湿性关节炎对水杨酸类疗效欠

18、佳,全身性血管炎 发热显著,红斑性狼疮以关节症 状 为主等。强的松2 1 0m即d合用水杨酸类,但易并发溃疡病。激素剂量如多变或减量过速,会发展为全间质炎症反应,或“街体假 风湿病”s(teri odpseudo卜leumatism)。为避免撤药过程中症状加重,强的松每1一2个月减量l mg,而水杨酸类也应酌减,以免引起中毒。长期抑制垂休分泌ACT H疗法用于氢化可的松合成异常或特发性多毛症。选长效类制剂,如地塞米松每 晚0.5一0.75mg,对pH A轴抑制少,副作用小(以尿1 7一酮固醉正常排出量为指标)。而日疗法用于需长期大剂量治疗的各种疾病,既保证疗效,又能大大减少不良反应,尤其是减少

19、引起机体应激性降低的危险。此种疗法是激素有效而安全的治疗方案。隔日疗法的理论根据是:正常情况下肾上腺皮质分泌氢化可的松呈周期性 变化,早 晨69时血浓度最高,午夜最低,周而复始。因此,隔日清晨顿服两日总量,恰与内源性氢化可的松对垂体前叶生 理性负反馈抑制重叠,则较有可能在停药天使P H A轴功能保持正常。实验证实隔日疗法不引起淋巴细胞和PMN蓄积性降低,亦不增加感染率”。隔日疗法不适用于:全身性播散性红斑性狼疮伴肾炎、血小板减少性紫 瘫、多发性肌炎、风湿性多发性肌痛和严重风湿性关节炎等。擞停激紊时的措施”2长期用激素过程中,由于血中一直保持较高药物浓度,抑制了垂体AC TH的分泌,造成肾上腺皮

20、质废用性萎缩。一般大剂量激素治疗持续2周以上,P HA轴的负反馈抑制可延续1 2个月,但应激反应在停药5个月后即可恢复正常。撤药过程中ACT H间 歇刺激肾上腺皮质,能否使P HA轴功能保持完整性尚未明确。一般认为肾上腺皮质功能只有在PH A轴功能恢复正常后才能恢复正常,无必要 给予AC TH。何时激素全停,则取决于病人是否从激素抑制状态下完全解除。当血浆氢化可的松浓度.3此.国外医学内科学分册大于6协 g%时,可认为肾上腺皮质功能恢复正常。以氢化可的松为例,每日早上给药2Omg 以后每日减量1次,每次2.smg/d,直至减到1 0mgd/,再每隔月上午8时测血浆氢化可的松浓度,当它上升至10

21、件g%以上时,可全停药。,考文雌1MelbyJC:Ann uRevPha rmaeolToxieol17:5 11,19 772Swartz5Letal:Dr ugs16:235,19783 Pa r rilloJEetal:Ann uRevPharma-e olToxieol19:17 9,1 97941Baxte rJ Dand FuaderJW:激素受体。国外医学(分子生物学分册)1:1 6,198 15ZenaWerbetal:J E了pMedl 了:x6s 4,19 786Ros aMD 1etal:BrJPharma e ol6 6:161,1 97 97Hadde nJWetal

22、:Im munopharma eolog y(Com pr ei len sivel二mun ology;s),P 6 1,227,P len umMedie alBo okComPa”y,NewYork,Londo n,19778 T“r o ellRWetal:CaoeerRe s34:39,19749Fa u eiA5etal:An nInter nMed84:3 04一197620Hayn e sB Fetal:JClinIn7e st61:703,197 811Mo r et taLetal:JExPMed14 6:184,197 712A bdo uN1etal:ClioImmun

23、 olImmu-nopathol6:192,19 7613 Ze n eWerb:JE盆pMed247:26,5,z,7814VassalliJ Detal:Cells:271,197615 VassalliJDetal:JE盆PMed145:4 29,197716Unkeles sJetal:ibid139:8 34,197417Gr an ell一PIPer noAetalibid246:1693一19 7715MaeGrego rRRetal:AmJMed6 1:5 97一19 7619Ma eGregorRRetal:A。InteroMed86:3 5,1 97720Cradd oek

24、Petal:ClinRes23:402A,1 97521SaeksTetal:JClioInve st61:1 161,1 97822Hamme r s ehmidtDEetal:ibid63:79 8,197923SaeksTetal:ClinRe s2 5:347A,19772一Cam“551Getal:IntArehsAlle rgyApPIIm mun ol62:z,xoso25Br ownD C:inT heIm muneSystem.ACo useo ntheMolee ullara ndCellularBasisofIm mu nity.ed byHobartandMeCon n

25、 ell,P274,Bla ek,ell,0二ford,197 52 6 Hammers ehmidtDEetal:ClinRe s2 6:667A,19 7827OFlahe rt了JTetal:Pro eSo eExpBiolMed154:206,197725 HiggsG Aetal:Pr o stagla ndin s12:749,197 629Gr了glewskiSJetal:ibid.20:3s,一。7530Deav er sDRetal:FedPr钾38:2 177,1979t313Willia扭Jetal:Dr ugs18:113,1 97,184雍.性位炎的快谊非畏入性 诊断

26、Klap pe rPEetal:La n e etl(a Z扭7):607,1,81(英文)作者用放射免疫吸附法检侧血清和脑脊液(CSF)中单纯疤疹抗体,旨在用非侵入性方 法,尽早诊断疙疹性脑炎。为区别经血脑屏障的非特异性免 疫球 蛋自,作者用 电流免疫法测定了血清和CS F中白蛋 白水平,侧定结果用抗体 指数(Al)表示:人I=丝E望纯应叁.越述+血清单纯疤疹抗体C SF白蛋 白血清自蛋 白4 2组配对血清和C SF标本,来自2 6 例确诊的疤疹性脑炎患者(1 2 例脑活检,1 2例回顾性CS F抗体侧定,2例尸检)。血清和CSF标本尽量同时收集(24小时内)。另外,4 7 组配对血清和C

27、SF标本,来 自临床无神经系统疾病患者,作为对照组。Al值在对照组为01。46,因此以Al(1。91为异常(P(0.02 5)。结果1 0例 患者在神经系疾患病变1 0 天内检查,其中5例(分别于发病后第3、5、6、8和9天)有一阳性诊断指数(Al1.9 1)。另S例A l正常者,有3例于发病后第1 0、2 6和2 8天复侧,A l转为阳性。另2例A l值未 达诊断水平者,1例在第1次检侧后死亡,另1例于发病后6和9天侧定,人I值均正常,其后未再复侧。其余1 6例患者的标本在疾病后期才获得:发病后一。20天有。例,2050天有7例,其Al值均阳性。作者指出,本 技术是一临床有用 的诊断方法,因最初配对的血清和C S F检测 时,疤疹性脑炎患者2 6例中2 1例(8 1%)人I值阳性。(周色浩摘王 冠庭校)