(7.9)--5.窦房结细胞钙钟_膜钟机制及细胞内信号通路研究进展.pdf

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1、窦房结细胞钙钟、膜钟机制及细胞内信号通路研究进展A提要:窦房结细胞是窦房结起搏活动的塞础，维持着心脏时正常活动病态窦房结综合征是f t于窦房结起搏功 能障碍所致，窦房结起搏功能障碍归因于窦房结细胞的貞发性动作电位异常，而其动作电位的产生则是细胞 腾多种离子流(膜钟7及细胞内肌桨网_环,这些因子狺号结在系统内:起 作 用 乘 偶 联 两 个 钟 的 活 魏9 红 线 表 示 _制，雒 _#定 cAMP水 平:和 _ _ 酸 姐。膜上绿色魏红色靡状为G 蛋白偶联受体，通过系统内重要的信号 结调控着IS钟和膜钟的功館。B:来源文献s,动作电療镇程中钙赫、膜钟賴互作用的关键阶段。1S細錄*是 p-肾上

2、腺素系统下游信号的主要靶点。WiMgrad破a 等間研:爾義朋，(J 上腺:参受体 p-adreneigie.:receptr,(3-A殘 兴 裔 依 赖 于 舒 雜 期 逢 親 化 RyH2.:3a2+的 參放，激 涪 加 速 舒 架 去 被 化 以:=_加心率。_%R 2輪兰 尼碱爾耱,P _ A R t_|加以+前春敢，继而不能_11舒张 去模化心率。Joimg等2研究:舞现:.S,:P-A R 徽活时，蠢_香 心律增快并且#纖 张 晚 斯 逆 浓 慶;上 升,主 要 是 因 为 自 发無肌浆网肉Q T 释敏。Wehre等_ 研究表廉，心率增加 过職中、Ca2+?錢_ _ t f 和:R

3、yM:激街M 此%R2 和 SEftC：A2a f t 保._SNC 肌:擊网 d_a2+释乘 和W 摄取间的平衡具有重要推用保证了 S1C；舒:雜:觀除 辍 速 率 而 维 心 率。:病理情&下，肌浆网雜放Ca2+增多或 摄 取 Ca3.:少，均蹲导致细胞内钙趙雜而抑制心率，引发.籍态窦房结综含怔。3膜钟相关离子通道及电流在窦房结细胞起搏活动中发 挥重要作用萑 酿 c.魂作电位过程 关键:作用的电娜有 iNra，其对应通眞:*食表达及磷锻化水平伺样影响细脗顏 搏功能。超极化激活的起搏电流（if)是超极化激活、缓慢作用=宁餐ffc期电裏顏辍化_ 费内同嗔,在细胞_极化时被激活。HCN4是1纖賣

4、，的主要.威分，与 SNq顏搏:功能密相:关。P-肾i臌素和毒繫減M 2受体的徽活均適:过 细 梅 内:坏 磷 酸 腺 苷 来 分 别 激 动 和 抑 通 过 蛋 白 激 酶 A.修顯性窦房结细胞HCN通道蛋白磷酸化实现17-*。(32-職.与 起 搏 细 胞 H O P 通 道 N 端结合形成鑛白复含物 以增強：|窗 麵 心 率，表现&对義通遣:*湩要控制作請a。研究義明，病态窦房结综合征ftj%.KM4-5_73X和 HCN4-69叙 突 变，突*后分别导歎同:软及异顧基魏逋道对环磷酸_餘脊:的木讓感:和:處全不威虚2U am sc tti等 研 究 发 现，缺血/捍 _潜 _型 动 轉

5、有 明 显 前 心 律 失 常,#|原 _可 雜 与窦房结急性雜血番瘍法损複辰，窦房缙细胞HCN4表达 降低致其主导的起搏电流If异常有关。窦房结HCN4表达 齒 异 常 与 窦 慶 结 费 能 象 乱 脅 切 相，通过上调 疗缓慢性心律失常。钠钙交换电流(INra)是 SJTC舒张期去极化由肌浆网自 发佳;B 部钙释謙:所亭丨发的电流NCX1感知肌浆网的IS 释 从 而 赛 翁 聚 期 去 微 化 产 生 觀 向 W6。NCX1 联系着 I f 钟和膜钾，对 剩 f SNC内#稳 态、稳定泰馨慕看輩要惟 甩。即 密 度 隆 低 引 起 钙 钟 和 膜 钟 的 去 同 步 化 声。M;通sev

6、等 7研究发规，从不完壶議除NCX1鼠分禽M.SNC:表:琪出:对P-A R 徵德的不讀感，说 襲 SCX 1表截对增食讓 牲心律是必要的。Gao等W研究表明,在在体、禽体和:单个 N C 申，NGX1U養高窦性心率起主导推亂在獏拟缺血海 家f t SNC争，起搏鎺胞功能難爵并摔靡着I&_L及 t 衝增 加，_激活鶴B 整 流 钾 电 流 辑 有 变 化 和 NCX1 基馨性降低f5,胍浆貨街释放通过輾活NCX1并加快起搏 频率及舒张期丟被化速度：研 究 发 现 M，播蛋(NCX1的接头翁白|獨因敲除小鼠表现出细胞内钠舞興轶.的紊乱、心 动:过 缓 翁 _犹,可 见 N Q tl的改变会诱发心

7、翁 过義。心肌细胞的t _ 钙电流(U是難表細難1%魏 _敢 的 主要因素。SNC中通道亚駕Cavd.3(&_lD_)占主要用 基 因 敲 除 Gavl,3 的小鼠会产虔心动过缓和节律紊:乱，这 与 trfJS:缺失有关。生謹条件下，交感神经和副交感禅经 通过控制顧胞_环磷贱腺苷前浓度,调控翼_ 微 酶 A 对麵 說道_磷:酸化*。在魚.SNC,t:型转通:濱敢蛋白霞酶A 依赖性馨酸化水平较高,蜜：&激 嫌 A 抑制因乎fE H)可以 抑 制 80%的_ _ 心血管病杂志.5016 j i t 第4 2 卷讀:.4_期 493 由.此可见，If、1猶 _、IC a_t是 参 与 SNC:顏搏活

8、动的重要电 流,B 电観放藤成直接受离乎遒道蛋白表达的影响，通道 蛋白本身的磷酸化修饰程度是决定其活性的关键因素，影 响環爾的开雜以影响电流，.暴商影晌心率，其中任何一种 爾道或电疏异常，均可引起窦房结細胞起搏频率降低J S 而弓:丨发病态窦房结義合錬:B4窦房结细胞内cA M P、P K A、C a M K II相关信号通路调 控钙钟、膜钟SNC正常:f 律性决定于替定信号褰统敢稳态：胆 碱 能 受 体（GhR.)/G$2+-腺 苷 藤 环 化 酶（A C)-环虜酸腺 _:賣-蛋白激酶.A/:每 请 蛋 白 激 酶 CaMKII:)信号通路雜正 常，调1?着 SNC的興钟和膜钟7.9。P-A

9、 R 是 G 蛋白耦联受体家族的成员之一，激活后.与 鸟 _呤 核 酸 结 合 蛋 白 GS结合，释 放 亚 单 位，激:活藤 管廣环化酶，调控三磷酸藤苷生成坏雜麟腺背瓚加，环f粦 酸腺苷墙食到蛋白激酶A 调雙郁位，靡放催化遍基,使:真 磷;酸化包播:NCXI在 内#种 貝 标 蜜 白 包 接 L 型铸逋 道、受磷蛋白（抑_ SERCA2a|v%R 2 和肌4f蛮 白 等，觀肌 浆 网 C P 释放和再摄取:增孽，：g _ f f钟 如 快#率。1 0 叫1 共同怍用维持心率，P-AR./ChR/Ca2+介 导 騰:苷 齡 环 化 酶-环 磷 锻 騰 苷-蛋 白 截 靡A/CaMKII信 夸

10、遒 路 逋 过 觸 腔:键 钟、臈 钟 影 响SNG自 律 性，坪 磷 酸 廳 苷、蛋 白 激 酶A、CaMKII介 导 的SNC内 信 号 通:路，在SNC起 傅 活 动 中 发 挥 重 要 作 用 上 述 分 子 均 有 可 能 是 抬 疗 病 态 窦 房 结 综 合 怔 药 物 的 作 用 耙 点 及 途 径、因 庇 有 待 进 一 侧 究 探 索。参 考 文 献：1 ALBONI P,GIANFRANCHI L,BRIGNOLE M.Treatment of persistent sinus bradycardia with intermittent symptoms：are guid

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