(2.18)--艾滋病与结核病双重感染的研究进展.pdf

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1、综述艾滋病与结核病双重感染的研究进展厉虹淼唐飞陈双双张根友吕莉萍史四九范引光230022 合肥，安徽省结核病防治研究所卡介苗科(厉虹淼、张根友、史四九);230022合肥，安徽省胸科医院内镜诊疗中心(唐飞、吕莉萍);230022 合肥，安徽省结核病防治研究所科教科(陈双双);230032 合肥，安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，炎症免疫性疾病安徽省实验室(范引光)厉虹淼和唐飞为共同第一作者通信作者:范引光，E-mail:fanyinguang163com;史四九，E-mail:461912623 qqcomDOI:1016462/jcnkizhjbkz202012018【摘要】艾滋

2、病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)与结核病(tuberculosis，TB)双重感染可加快患者的病情进展，使患者各器官功能迅速衰竭，最终导致死亡。AIDS 合并 TB 的防治不仅是临床面临的一大难题，也已成为全球范围内一个重大公共卫生问题。本文从 AIDS/TB 双重感染的流行现状、发病机制、临床特征、诊断方法、治疗方案及预防措施等角度出发，对这一重大公共卫生问题的研究现状进行综述，为制定降低 AIDS 与 TB 双重感染的措施提供科学依据。【关键词】艾滋病;肺结核;研究进展【中图分类号】51291;521【文献标识码】A【文章编号】1674

3、-3679(2020)12-1459-06基金项目:国 家 科 技 重 大 专 项(2018ZX10302302 003 003);国 家 自 然 科 学 基 金(82003515);安徽省自然科学基金(1908085QH368)esearch progress of coinfection of acquired immune deficiency syndrome and tuberculosisLIHong-miao，TANG Fei，CHEN Shuang-shuang，ZHANG Gen-you，LYU Li-ping，SHI Si-jiu，FAN Yin-guangBCG vacc

4、ine division，Anhui Institute of Tuberculosis Control，Hefei230022，China(Li HM，Zhang GY，Shi SJ);Endoscopic Diagnosis and Treatment Center，Anhui Chest Hospital，Hefei230022，China(Tang F，Lyu LP);Science and Education Division，Anhui Institute of Tuberculosis Control，Hefei230022，China(Chen SS);Department o

5、f Epidemiology and Biostatiatics，School of Public Health，AnhuiMedical University，Anhui Province Laboratory of Inflammation and Immune Mediated Diseases，Hefei230032，China(Fan YG)LI Hong-miao and TANG Fei contribute equally to the articleCorresponding authors:FAN Yin-guang，E-mail:fanyinguang 163 com;S

6、HI Si-jiu，E-mail:461912623 qqcom【Abstract】The co-infection of acquired immune deficiency syndrome(AIDS)and tuberculosis(TB)can accelerate the disease progress，rapidly lead to the function failure of organs in patients，andfinally lead to death At present，the prevention and treatment of co-infection o

7、f AIDS and TB is not onlya major clinical problem，but also has become a major public health problem in the world In this paper，we reviewed the prevalence，pathogenesis，clinical features，diagnostic methods，treatment and preven-tive measures of HIV/TB double infection，in order to provide scientific bas

8、is for formulating measures toreduce the co-infection of AIDS and tuberculosis【Key words】Acquired immune deficiency syndrom;Tuberculosis;esearch progressFund program:National Major Science and Technology Projects of China(2018ZX10302302003003);National Natural Science Foundation of China(82003515);A

9、nhui Provincial Natural ScienceFoundation(1908085QH368)(Chin J Dis Control Prev 2020，24(12):1459-1464)9541中华疾病控制杂志 2020 年 12 月第 24 卷第 12 期Chin J Dis Control Prev2020 Dec;24(12)艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是一种由人免疫缺陷病毒(human immunode-ficiency virus，HIV)引起的慢性传染病，HIV 主要侵犯人体的免疫细胞，引起免疫细胞功能

10、障碍和异常免疫激活，最终并发各种机会性感染和肿瘤。AIDS潜伏期长、隐蔽性强、病死率高，目前没有可治愈AIDS 的药物，也没有能够有效预防的疫苗，给防治工作带来极大困难。HIV 感染者常因机体抵抗力极度下降而出现多种感染，结核病(tuberculosis，TB)则是最常见的机会性感染之一。TB 是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)引起，通常侵犯患者肺部引起肺结核，也可能影响其他部位，形成肺外结核。HIV/ADIS 中 TB 的发病率较高，且两病双重感染时，可相互促使病变进展、迅速导致死亡，已成为全球关注的重大公共卫生问题之一。因此，切实做好 AIDS

11、 和 TB 双重感染的防控任重道远。1AIDS 与 TB 双重感染的流行现状11AIDS 流行现状根据联合国艾滋病规划署 2020 全球艾滋病防治进展报告1 公布的数据显示，2019 年全球有约3 800万 HIV 感染者，有 69 万人死于 AIDS 相关疾病。受 HIV 感染的人中约有1 260万人未获得治疗。2019 年约有 170 万新发感染者，约62%的新发感染出现在重点人群及其性伴侣中，包括男同性恋者和其他男男性行为者、性工作者、注射毒品者和羁押人员。中国感染 HIV 人群和 AIDS 患者占全球的比例约为 2%2。2019 年中国新发现 HIV感染者共计 7 万余例，报告发病率

12、5.10/10 万;死亡近 2.1 万人，报告死亡率 1.50/10 万，居中国法定乙类传染病首位3。有研究4 发现，中国 HIV 感染者/AIDS 患者中 TB 总检出率约为 4%。12TB 流行现状TB 是全球范围内导致死亡的十大原因之一，也是传染病致死的主要原因。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布的2020 全球结核病报告5 显示，2019 年全球估计有 1 000 万人感染 TB，因结核死亡患者约 141 万(包括约 21 万合并 HIV 感染患者)。中国新发患者数约占全球的 8.4%，约 83.3 万，居全球第 3 位，仅次于印度和印度尼西

13、亚;估算 TB 发病率为 58/10万(2018 年为 61/10 万)，在 30 个 TB 高负担国家中排第 28 位。中国的 TB 死亡人数估算为 3.1 万，TB死亡率为 2.2/10 万。根据国家卫生健康委员会发布的相关数据显示，2019 年中国肺结核报告发病77.5 万余例，报告发病率为 55.55/10 万，居中国乙类传染病第 2 位;死亡 2 990 人，报告死亡率为0.21/10 万3。2019 年，全球有 69%的报告 TB 患者进 行 了 HIV 检 测，高 于 2018 年 的 64%。有456 426例 TB 患者合并感染了 HIV，其中 88%的合并感染患者接受了抗逆

14、转录病毒治疗。新冠肺炎疫情对 TB 的防控产生了巨大影响，根据模型估算发现，如果发现和治疗的 TB 患者人数在 3 个月内下降 25%50%，则全球 TB 死亡人数就可能增加约2040 万。2HIV/MTB 双重感染的机制21HIV 感染对 MTB 感染的影响研究6 表明，HIV 感染使 TB 由隐性感染变为活动性结核的风险增大 30 倍，HIV 阴性的 MTB 感染者一生有 10%的机会发展成活动性 TB，而 HIV 阳性者 1 年内即有 15%的机会发展为活动性 TB。有数据表明，在 HIV 感染后的一年内，活动性 TB 增加了 23 倍7。HIV 感染是MTB 感染最重要的危险因素，且可

15、使 TB 内源性复燃和外源性再感染的机会增加。这主要是由于 HIV 感染并破坏 CD4+T 淋巴细胞，使免疫系统受损，改变了MTB 暴露后感染的机率。MTB 侵入机体后被肺泡巨噬细胞和树突状细胞吞噬，并在其内生存复制8。适应性免疫反应初期经激活和成熟的 MTB 特异性 T 细胞经循环至感染位点，通过分泌-干扰素(interferon-，IFN-)和肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)激活被感染的巨噬细胞9。这些细胞因子是抑制 MTB 体内生长、杀死微生物以及促进肉芽肿形成和成熟的重要介质，结核肉芽肿是结核分枝杆菌特异性免疫反应的标志，可限制其在机体内的传播1

16、0。研究11 发现，HIV 感染后的 TB 患者中，循环中的 MTB 特异性 CD4+T 淋巴细胞会首先减少。感染HIV 可导致严重且快速的肺间质CD4+T 淋巴细胞丢失，肺间质 CD4+T 淋巴细胞，尤其是效应记忆CD4+T 淋巴细胞和 MTB 特异性 CD4+T 淋巴细胞的丢失可能是导致 TB 感染传播风险增加的重要因素1112。此外，新近研究1314 也发现颗粒溶素可能协同穿孔素和 IFN-对宿主免疫功能产生影响，在HIV 和 MTB 双重感染中发挥重要作用。22MTB 感染对 HIV 感染的影响MTB 侵入机体并被巨噬细胞吞噬，进而激活 T 细胞分泌大量细胞因子，产生抗 MTB 的特异

17、性免疫应答。机体感染结核菌后，免疫激活的增加，诱导 IFN-、TNF-、白细胞介素 1(interleukin-1，IL-1)、IL-2、单核细胞趋化0641中华疾病控制杂志 2020 年 12 月第 24 卷第 12 期Chin J Dis Control Prev2020 Dec;24(12)蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等细胞因子释放增加，自然杀伤细胞毒性降低，进而使 HIV 复制增强，变异性增加1516。且研究17 表明，MTB 感染过程中会影响机体多种细胞因子和趋化因子的分泌，造成机体免疫环境紊乱，使 HIV 前病毒的转录

18、量明显增加。体液免疫反应亦会对MTB 和 HIV 双重感染产生影响，血浆多种免疫球蛋白水平升高，且 HIV 感染可能与 MTB 特异性 IgG 总滴度降低有关18。3AIDS 和 TB 双重感染的临床特点AIDS 合并 TB 患者临床表现多不典型，通常会出现发热、咳嗽、咳痰、咯血、体重减轻、贫血、腹泻等症状1920。研究发现，此类患者较单纯 TB 患者通常咳嗽、咳痰、咯血的发生率降低，而发热、体重减轻、贫血等症状的发生率会增加2122;且多数患者CD4+T 淋巴细胞和白细胞水平也会降低2324。双重感染的患者痰涂片和痰培养的检出率较低，这可能是由于患者体内的结核分枝杆菌被巨噬细胞吞噬，抗酸性减

19、弱甚至消失，常规抗酸染色不易检出所致21，25;且其结核菌素试验和-干扰素释放试验阳性率也较单纯 TB 患者降低，可能与其免疫功能缺陷，细胞免疫反应低下，变态反应受抑制有关24，26。AIDS 合并 TB 患者影像学表现亦缺乏典型性，常累及多个肺叶或肺段，病变部位弥漫性累及双肺、双肺上叶尖后段和下叶背段、肺基底部，多呈段状、类圆形结节影或双肺粟粒样分布，CT 影像中常表现为斑片状影、纵隔淋巴结增大、结节状影以及胸腔积液等，空洞和钙化较为少见2628。这可能是由于HIV/TB 患者机体免疫功能严重受损，巨噬细胞杀灭 MTB 的能力降低，结核性肉芽肿难以形成，MTB大量繁殖导致渗出性改变增多，而坏

20、死性改变相对较少，使空洞形成减少24。患者肺外结核也更加常见，并可能合并多种其他机会感染，使临床表现更加复杂多样。4AIDS 和 TB 双重感染的诊断AIDS 合并 TB 的临床表现十分复杂，在诊断过程中应注意患者的免疫功能状态，CD4+T 淋巴细胞计数较高患者的表现与普通 TB 患者类似，而 CD4+T 淋巴细胞计数低的患者常表现为肺外 TB29。病原学(包括细菌学、分子生物学)和病理学检查仍是诊断 TB 的依据，同时结合流行病学史、临床症状和体征、胸部影像学、辅助检查及鉴别诊断等，综合分析做出诊断。儿童肺结核诊断，除痰液病原学检查外，还要重视胃液病原学检查。由于 AIDS 合并 TB患者的

21、痰菌阳性率较低，结核菌素皮肤试验、血清结核抗体试验和-干扰素释放试验(serum tuberculosisantibody test and gamma-interferon release test，TB-IGA)是常用的辅助检查手段，也可用于诊断结核菌潜伏感染，研究30 表明，TB-IGA 的敏感度要明显优于前两者，且结核菌素皮肤试验可能会因接种卡介苗或与环境中非结核分枝杆菌交叉反应而出现假阳性结果。TB-IGA 主要检测 TB 患者体内存在特异性效应 T 淋巴细胞，当这部分 T 淋巴细胞在体外再次受到结核杆菌特异性抗原刺激时，会分泌释放 IFN-，通过检测其水平可以判断机体是否存在结核感

22、染31，但该试验不能单独用于 AIDS 合并 TB的诊断3233。HIV 感染可致机体 CD4+T 细胞水平下降，但 CD8+T 细胞和+T 细胞也可分泌少量IFN-，因此，其在免疫抑制人群中也有较好的应用，对于免疫抑制人群结核潜伏感染的筛查具有重要意义。结核感染 T 细胞斑点试验(T-spot test for tuber-culosis infection，T-Spot TB)作为一项诊断结核感染的新技术，目前研究认为，其检测阳性率较高34，可能因其所检测的是固定数量的外周血单核细胞中的干扰素阳性细胞数，在一定程度上弥补了由于外周血 CD4+T 淋巴细胞较低对结果产生的影响，且 T-Spo

23、t TB 阳性率随 CD4+T 淋巴细胞计数增高而增高35。除了细胞数目，细胞活性对于 T-Spot TB 亦有重要意义，当患者 CD4+T 淋巴细胞计数100cells/l 时其敏感性会受到一定影响36。另有研究37 发现，当 CD4+T 淋巴细胞500 cells/l 时，HIV-TB 合并感染者 CD4+/CD8+比值出现倒置，当CD4+T 淋巴细胞500 cells/l 时该值在正常范围内;而 TB 感染者该比例均在正常范围，对双重感染的诊断亦有一定的提示作用。随着分子生物学研究的发展，越来越多的菌阴肺结核得以确诊。WHO 推荐使用 GeneXpert MTB/IF 作为双重感染患者M

24、TB 快速诊断及利福平耐药的检测方法38。另外，近期研究也在寻找新的生物标志物用于双重感染的诊断。有研究39 发现，CD38 和人类白细胞 D 抗原(human leukocyte antigen D，HLA-D)在 MTB特异性 CD4+T 淋巴细胞上的共同表达可以作为HIV 感染者的 TB 诊断工具。单核细胞和淋巴细胞比率可能作为一种廉价的生物标志物在 HIV 感染者中潜伏性结核感染的诊断中起到重要作用40。此外，多种细胞因子的检测，包括 Th1(IFN-，TNF-1641中华疾病控制杂志 2020 年 12 月第 24 卷第 12 期Chin J Dis Control Prev2020

25、 Dec;24(12)和 IL-2)和 Th2(IL-6 和 IL-10)细胞因子，对于涂片阴性的 TB 合并 HIV 感染者具有一定的诊断价值41。影像学上，AIDS 合并 TB 的患者 CT 可出现多种影像特征，通常可观察到多肺叶受累、斑片或大片状实变影、纵膈内淋巴结肿大、胸腔积液、心包积液等体征，对其诊断有一定的鉴别价值4243。5AIDS 和 TB 双重感染的治疗目前针对 AIDS 和 TB 双重感染患者的首选治疗策略为:以利福平为基础的抗结核方案联合依非伟仑+2 种核苷类逆转录酶抑制剂的抗病毒方案。敏感结核菌通常采用异烟肼+利福平/利福布汀+乙胺丁醇+吡嗪酰胺行 2 个月强化治理，再

26、采用异烟肼+利福平/利福布汀方案行 4 个月巩固期治疗。无论患者免疫状况如何均建议尽早开展高效联合抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAAT)，且应先行抗结核治疗，再进行 HAAT。对于 CD4+T淋巴细胞50 个/l 的严重免疫缺陷的患者，建议抗结核 2 周内开始 HAAT;对于 CD4+T 淋巴细胞50个/l 的患者，建议在 8 周内尽快启动 HAAT29。研究认为，联合抗逆转录病毒治疗(antiretroviral ther-apy，AT)抗结核治疗的效果不会产生较大影响，越早开始 AT 可能更有助于改善 HIV 合并 TB 患者

27、的贫血症状及肝肾功能，且有助于改善其免疫功能，在CD4+T 淋巴细胞50 个/l 患者中，早期 AT 可降低患者的死亡率44。但亦有研究45 认为，对 HIV/TB 合并感染者进行早期 AT 后，其免疫炎性反应重建综 合 征(immune reconstitution inflammatory syn-drome，IIS)的发生率和死亡率有所增加，且 HIV 治疗起始时间不能仅依据 CD4+T 淋巴细胞计数，还应考虑潜在的药物相互作用、药物重叠副作用和疾病严重程度等因素进行综合判断46。6AIDS 和 TB 双重感染的预防面对 HIV/MTB 对人类健康的严重威胁，采取积极有效的预防措施显得尤

28、为重要:(1)双向筛查策略，即向所有 TB 患者提供 HIV 检测并在 HIV/AIDS 者中筛查 TB，对筛查发现的 AIDS 合并 TB 患者提供相应的治疗和关怀，做到早发现、早报告、早诊断、早治疗、早管理。(2)对 TB 患者进行 AIDS 防治宣传教育，提高其 AIDS 防病知识知晓率，规范个人行为，避免高危行为发生。同时，向 HIV/AIDS 者宣传 TB 防治核心知识，提高其防病意识，加强个人保护。(3)倡导多部门合作，并建立有效的合作机制。向大众宣传两病防病知识，完善疾病报告、转诊制度，利用现有传染病管理信息系统及时发现病人，并对患者采取积极有效的督导和管理。(4)对 HIV感染

29、者进行 TB 预防性治疗，并及时开展抗反转录病毒治疗。7总结AIDS 和 TB 双重感染已成为中国一个重要的公共卫生问题，对 AIDS 和 TB 疫情防控带来巨大挑战。其相互感染机制尚不明确，临床表现十分复杂，患者机体免疫功能下降使得实验室检测结果亦受影响，为该疾病的诊断造成困难。除了加强基础研究，明确疾病的发生和流行趋势，还应关注患者的临床表现，积极研发新型抗病毒、抗结核药物，优化临床诊疗方案。多部门协作加强患者管理，采取有效的控制措施，保护易感人群，为实现终止 TB 和 AIDS流行的目标不懈努力。利益冲突无参 考 文 献 1联合国艾滋病规划署 2020 全球艾滋病防治进展报告 EB/OL

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50、病与性病，2019，41(2):198200 DOI:103969/jissn10021310201902017Xun Y Chest CT imaging characteristics of 80 AIDS patients withpulmonary tuberculosis J J Dermatology and Venereology，2019，41(2):198200 DOI:103969/jissn100213102019020173641中华疾病控制杂志 2020 年 12 月第 24 卷第 12 期Chin J Dis Control Prev2020 Dec;24(12)2