(2.4)--艾滋病快速抗病毒治疗策略的研究进展.pdf

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1、2020 年 6月 第 26 卷 第 6 期660Chin J AIDS STD Vo1.26 No.6 June 2020中国艾滋病性病艾滋病快速抗病毒治疗策略的研究进展摘要：快速抗病毒治疗（ART），即在艾滋病病毒（HIV）感染诊断后 14 天内（包括当天）快速启动 ART，可以有效控制 HIV 广泛流行，提高 HIV 感染者/艾滋病病人健康水平和生活质量，目前正受到广泛关注。来自全球各个国家的随机对照试验和队列研究结果显示：快速 ART 能显著减低 HIV 新发感染率，改善感染者的临床结果，对于实现联合国艾滋病规划署的 2020 年 90-90-90 目标，乃至第 4 个 90 目标都将

2、有着至关重要的影响，值得进一步探索。关键词：艾滋病，快速治疗，抗病毒治疗中图分类号：R 512.91；R 373.9文献标志码：A文章编号：1672-5662(2020)06-0660-04Rapid initiation of antiretroviral therapyJIAO Jie1,DAI Lili2,CHEN Xiaohong1.(1.The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China;2.Beijing Youan Hospital,Capital Medical Univ

3、ersity,Beijing 100069)Corresponding author:CHEN Xiaohong,Email: Supported by the National Science and Technology Major Project(2018ZX10721102-003-003,2018ZX10302-102),2017ZX10202102-004-001,2018ZX10302104-001-005);the Natural Science Fund of Heilongjiang Province(C2017043)Abstract:Rapid initiation o

4、f antiretroviral therapy(ART)means that ART is initiated within 14 days(including the day)of the diagnosis of HIV infection,and the strategy has attracted great attention all over the world,because it is effective in control of the widespread HIV epidemic and can improve the health and life quality

5、of people living with HIV(PLWH).Ran-domized controlled trials and cohort studies from countries around the world have shown that rapid ART initiation has con-tributed to a dramatic reduction of HIV-incidence,and improved the clinical outcomes of PLWH.It will have a crucial impact on achievements of

6、the UNAIDS target of 90-90-90 by the year of 2020,and is worth more exploration in the future.Keywords:AIDS;rapid initiation of antiretroviral therapy;ART 收稿日期：2019-09-03；修回日期：2020-02-05基金项目：国家“十三五”重大专项课题（2018ZX10721102-003-003，2018ZX10302-102，2017ZX10202102-004-001，2018ZX10302104-001-005）；黑龙江省自然科学基

7、金（C2017043）第一作者简介：矫洁（1993），女，辽宁省宽甸市人，硕士在读，从事艾滋病治疗工作。Email：代丽丽（1978），女，北京市人，主任医师，博士，从事艾滋病防治工作。Email：矫洁与代丽丽为并列第一作者。通 信 作 者：陈 晓 红，主 任 医 师，硕 士 研 究 生 导 师，Email：快速抗病毒治疗（ART）主要有两个方面的重要影响：首先，在没有艾滋病病毒（HIV）有效疫苗或治愈策略的情况下，通过 ART 将病人血浆中的病毒载量控制到检测限以下可以有效的控制病毒传播，即（U=U），从而，快速ART 是有效地控制 HIV 流行的手段1-2；其次，快速启动ART 能显著改善

8、 HIV 感染者本身的临床结果，提高其生活质量和健康水平3。越来越多的证据显示这一策略的好处4-12，尤其在 HIV 流行水平相对较高，治疗手段有限的中低收入国家和地区（LMICs），其优势和意义更显突出3-8,13。但是关于快速治疗，尤其是当天治疗的意义、可能实现的程度及经济效益尚缺乏高质量的证据。本文将就这一策略在全球的研究结果进行综述。1各指南中关于快速治疗的推荐意见全球范围内，快速 ART 已经得到广泛认可14-17，被认为是实现联合国艾滋病规划署 2020 年实现三个 90%（即90的感染者被诊断，90被诊断感染者接受 ART，90接受 ART 的感染者达到病毒抑制）目标的关键策略1

9、8-19。不仅如此，快速ART还可能对于实现建议的第四个“90”目标，即改善 HIV 感染者/艾滋病（AIDS）病人（简称 HIV/AIDS病人）的健康相关生活质量（the health-related quality-of-life，HRQoL）20也很重要。而目前对于快速 ART 没有明确、统一的定义，通常所谓的“RAPID”ART，是指在 HIV 诊断后应尽可能早的开始ART。从 STRAT 研究至今，尽管人们已经普遍达成共识：确定 HIV 感染后即应尽早开始 ART，而不该再等到感染者的 CD4+T 淋巴细胞（简称 CD4 细胞）数达到某个界值后再开始，但到底多早才算早？就这个问题，目

10、前还缺乏足够的DOI：10.13419/ki.aids.2020.06.27综述2020 年 6月 第 26 卷 第 6 期661Chin J AIDS STD Vo1.26 No.6 June 2020中国艾滋病性病研究，因此标准不一，“快速”可以指在诊断后 5 天，7 天，或者 14 天开始治疗。各指南中也只有世界卫生组织（WHO）针对晚期感染者的指南中明确提出ART应在诊断后7天内，最好在当天开始21-22。但是，由于各种原因，这个时间框尚未被普遍采用。国际抗病毒协会美国分会（International Antiviral Society-USA）的ART指南明确指出“在HIV诊断后即应

11、立即开始治疗”16。美国国立卫生研究院（DHHS）抗病毒指南在提倡个体化治疗的同时也倡导快速治疗（rapid ART initiation）14。在澳大利亚，新南威尔士州卫生署希望到 2020 年，所有感染者都能在诊断 6 周内开始 ART。除此以外，有多个文献提出“诊断当天”即应开始治疗8-9,13,23-24。欧洲AIDS临床协会（EACS）和英国 HIV 协会（BHIVA）指南都提到尽可能在诊断当天开始 ART 15,17，以降低 HIV 继续传播的风险11；西班牙指南建议 ART 启动时间应是个性化的，避免为强调快速治疗而忽略药物间的相互影响，病人自身的并发症或者造成不良依从性的风险2

12、5；意大利指南推荐急性 HIV 感染者立即开始 ART（无需等待 HLA-B*5701 和耐药结果）以减少潜伏的病毒库26。而在南美洲和中美洲，快速启动（特别是当天）尚未得到推荐27。2现有的研究结果2.1中低收入地区和国家的研究在中低收入国家和地区，HIV 流行水平相对较高，治疗手段有限，感染者就诊相对较晚，这些都可能会导致较高的艾滋病发病率和病死率4-8。在这些地区，快速 ART 已经获得了较好的证据支持。在四项高质量随机临床试验中：RapIT（南非，HIV 诊断 90 天内8），START-ART（乌干达，诊断 14 天内4），以及海地13和莱索托（CASCADE）7的诊断当天 ART。

13、在这些研究中，快速 ART 提高了病人的病毒抑制率7-8,13和治疗队列保持率7,13。在一个有关快速治疗的 META 分析中，涉及了 8 项观察性研究和5项定量研究，研究人群包括孕妇和非妊娠成人，急性 HIV 感染者，ART 开始时间包括在诊断当天和确诊后14 天内3。研究结果提示，与标准治疗相比，同日开始治疗有更好的治疗结果3。中国的两项大型回顾性观察性队列研究发现，接受立即ART 的病人（诊断后 30 天内）的死亡率降低了 63%，95%为非艾滋病原因死亡，治疗退出率和病毒学失败率显著降低（病毒载量 400 拷贝/mL）。延迟 31 至 90 天病毒学失败风险增加 35%，延迟 91 至

14、 365 天治疗退出风险增加 33%，病毒学失败风险增加 66%28。一项回顾性研究比较了在 2014 2017 年与 HIV 感染诊断同一天就诊后病人达到病毒抑制（VS）。2016 2017与 2014 2015 相比，更高比例的病人达到 VS（分别为96%vs.90%；P=0.0292）；达到 VS 的中位时间从诊断后的101 天降至 88 天，开始 ART 的时间从 70 天降至 44 天29。在 LMICs，快速启动 ART 与标准治疗相比，有更高的3 个月（68.6%vs.43.1%）和 12 个月（56%vs.43%；P=0.03）的随访率7，更快（3 个月）达到病毒抑制9，病毒抑

15、制的绝对人数增加（26%）8，12 个月时病毒抑制率更高（50.4%对 34.3%）7，ART 率增加 36%8，包括艾滋病发病率6，不良事件发生率或病死率23在内的临床结果都有改善。对来自 9 个国家（其中 8 个是 LMICs）的单阳伴侣的研究表明，快速 ART 也可能降低 HIV 传播5。最广为人知的快速 ART 研究是 RAPID 研究，HIV/AIDS 病人在 HIV 检测当天接受多种干预，在诊断后 72 小时内开始 ART（通常在当天），在医务人员监督下开始第一次服药，接受 5 天的治疗后转入当地医疗机构。与既往标准治疗队列相比，RAPID研究中，病毒抑制的时间缩短了 3 个月9，

16、新诊断的 HIV 感染病例显著减少30，2013 2016 年间 RAPID 进一步缩短了诊断、ART 和病毒抑制之间的时间31。当然也有研究认为，快速 ART 可能无法达到长期病毒抑制的目标3,27,32，但是主要与病毒载量监测受限，ART 方案相对低效，依从性差等因素有关，而不是快速 ART 本身的问题7,27,33-35。2.2高收入地区和国家的研究在高收入国家和地区（HICs）中，快速 ART 的证据多来自小规模的研究，尚不足以得出明确的结论9-12,36。因为 HIV 流行特征及管理和卫生系统的差异，很难从 LMIC 的研究结果推断到快速 ART 在HIC 中的意义。综其所述，快速

17、ART 的正面作用可以概括为以下几个方面：首先，早期 ART 的病人，艾滋病进展或死亡发生的更晚37。尤其在 HIV 感染的孕妇，合并机会性感染的感染者，以及 CD4 细胞计数 200 个/mL 低 CD4 细胞感染者，艾滋病期病人或合并乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染者中快速ART14的这一作用更加显著。其次，快速 ART 和暴露前预防两项措施可以使当地 HIV 的新发感染率显著下降12,30，旧金山 2016 年 HIV 新发感染率大大下降37就被认为和这两项举措有关。这与快速 ART 可以减少 HIV 传播有关2,5,38。尤其对急性感染者来说，由于其病毒载量更高，从而导致 HIV传播的风

18、险更大39-40，因此快速 ART 也就有更大的意义3,41。在精神疾病、药物滥用和住房不稳定率高的城市诊所中，通过 RAPID 程序提供立即 ART 使超过 90%的病人在最后一次病毒载量测量中达到病毒抑制，中位数为 1.09 年42。再次，快速启动 ART 还可以改善感染者的免疫状态（提高 CD4 细胞计数和 CD4/CD8 比率的恢复率）41,43，可以显著减低病人机会性感染发生率6，不良事件发生率或病死率23，减少HIV 相关并发症10，同时也通过减缓 CD4 细胞的消减速度而提高病人的生活质量41,44-45。不仅如此，在 HIV 原发感染中，ART 可以减轻炎症并减少免疫激活，这一

19、点对于患有并发症风险的病人或老年人46尤其重要。艾滋病相关死亡率在早期良好控制的人群中最低46。3快速 ART 面临的挑战：依从性既往普遍认为病人 ART 前的准备是否充分对于实现ART 良好的依从性至关重要，因此，在 ART 开始前病人常常会被要求几次常规随访，而这往往需要 23 个月的“准备”2020 年 6月 第 26 卷 第 6 期662Chin J AIDS STD Vo1.26 No.6 June 2020中国艾滋病性病是否真的有意义呢？Ford 等3在一项 Meta 分析中发现，对快速 ART 的病人 ART 6 个月的失访率并不高于一般治疗病人（相对危险度:1.85，95%可信

20、区间：0.963.55）。因此，快速治疗不一定会影响依从性，也不应该成为拒绝快速治疗的理由47。简化 ART 方案，减少药物的不良反应可能会对提高治疗依从性更有帮助，从而改善治疗效果26,48。另外，在治疗前评估病人的个人的文化程度，伴随的身体、心理和社会问题以及药物滥用史，并给予适当支持可能会大大改善病人的依从性。其次，虽然 ART 的长期影响和不良反应尚不清楚，但没有证据表明快速启动治疗与延迟启动治疗相比有更多的不利结果49。尽管尚缺乏有力的证据，一些临床医生已经尝试在 HIV 诊断时快速启动 ART（包括当天），他们认为快速 ART可以更好地维持病人健康，完全抑制病毒复制并减少 HIV

21、继续传播的风险。维多利亚 HIVART 中心的最新数据显示，向男男性接触者提供检测和快速治疗使 HIV 诊断和病毒抑制之间的时间间隔迅速减少，并且自 2012 年以来该社区的 HIV 新发感染率急剧下降12。当然，为了实现快速 ART 的益处，HIV 诊断和管理应更好的结合，例如提供咨询和社会支持等服务，以便保证良好的治疗依从性，从而保证治疗效果。4结论快速 ART（包括当天）可以在全世界范围内为 HIV/AIDS 病人和公共卫生提供近期和远期益处，在各个国家的随机对照试验和队列研究中没有发现快速ART的不利影响。然而，在指南形成明确推荐之前还需要积累更多的明确证据，如果快速 ART 可以使

22、HIV/AIDS 病人长期保持更好的整体健康状况并降低医疗成本，全世界可能会接受这种方法作为治疗标准，使所有 HIV/AIDS 病人从诊断时刻起就能获得及时有效的治疗。快速启动 ART 可能是实现联合国艾滋病规划署到 2020 年实现“三个 90%目标”18-19甚至第四个“90%”目标的重要措施。尽管存在强烈的论据支持快速启动 ART，也有合理的理由个性化启动治疗来满足病人的整体健疗保健环境中，ART 启动的最佳时机需要进一步评估。参考文献：1 The Lancet HIV editorial office.The Lancet HIV.U=U taking off in 2017J.Lan

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