(103)--麻风病化学治疗的进展生活中对医药的几个误会.pdf

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1、综述与编译麻风病化学治疗的进展摘要综述现有抗麻风药物抗麻风菌的活力和毒副作用,以及世界卫生组织推荐的标准联合化疗方案的疗效及完成治疗后的复发率。1998 年世界卫生组织麻风专家委员会第 7 次会议提出了缩短多菌型麻风联合化疗疗程至 1 年,以及单皮损少菌型麻风用 3种药物的联合方案一次量治疗的建议。鉴于多菌型麻风联合化疗的疗期缩短至 1 年的疗效尚待观察,而单皮损少菌型麻风在我国非常少,建议我国仍以世界卫生组织标准联合化疗方案固定疗期的治疗为宜。关键词麻风联合化疗 麻风病在我国流行已久。由于该病可致畸残和难以治愈,因此社会偏见十分严重。自1982年世界卫生组织(WHO)研究组推荐麻风联合化疗(

2、MDT)方案以来 1,目前全球几乎所有登记治疗的患者均在用 MDT 治疗。至 1998年初全球累计MDT 治愈患者数为 1 070 万例,报告的MDT 覆盖率为 99.4%2。本文综述了近年来可用于麻风MDT 的药物及 MDT 的研究进展。一、目前可用于麻风MDT 的药物及其抗菌活力和毒副作用 3(一)氨苯砜(DDS):DDS 每日 100mg 口服相对无毒性,且价格低廉。上述剂量所致血清峰浓度为其抗麻风菌最低抑菌浓度(MIC)的500倍左右,有弱的杀菌作用。由于该药在体内排泄缓慢,半衰期平均为 28 小时,1 次口服100mg 后对完全敏感的菌株,其抑制作用可持续 10天左右。近来裸鼠实验证

3、明,每日用 DDS加氯苯吩嗪(B663)联合给药 12 周,可杀灭 99.999%的活菌,其活性程度比预期的强得多 4。这一观察结果已在一项临床试验中证实。在该试验中,对多菌型麻风予MDT 方案中的 DDS+B66 治疗 1 个月后,在大多数瘤型患者中示有显著的杀菌活性。对所治疗的 10 例患者的麻风杆菌作正常小鼠足垫接种,其中 4例失去了感染性 5。迟发性超敏反应和较少见的粒细胞缺乏症偶有报告。DDS 治疗后常见轻度溶血性贫血,除伴有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者外,严重的溶血性贫血极少见。(二)利福平(RFP):RFP 是迄今对麻风菌最有效的杀菌性药物,其活性比任何单一抗麻风药物或其它抗

4、麻风药物联合应用的作用要强,在麻风病的治疗中仍然发挥关键性作用。RFP 600mg 每月一次给药对麻风菌有高度杀菌作用,几乎与 RFP 每日给药一样有效。其毒性与给药剂量及 频率有关。在 MDT 方 案中,600mg 每月一次的标准剂量证明相对无毒性,尽管偶有报告发生肾功能衰竭、血小板减少、流感样综合征和肝炎者。(三)氯法齐明(clofazimine,B663):在 MDT方案中治疗多菌型麻风的剂量实际上没有毒性。近来的研究发现 B663 1200mg 每月 1 次服用,其抗麻风菌效果相当于 MDT 方案中 B663标准剂量(300mg 每月 1 次和 50mg/d)的疗效 6,提示 B663

5、 总量可能减少,且可能予每月1 次给药。然而每月 1 次大剂量服用时,其潜在的胃肠道不良反应令人关注。(四)氧氟沙星(ofloxacin,OFLO):在已开发的许多氟喹诺酮类药物中,OFLO 是令人最感兴趣的一个药物。临床试验结果表明,治疗麻风病的最适剂量是 400mg/d。虽然 OFLO 一次剂3国外医学皮肤性病学分册 2000 年第 26 卷第 1 期量对麻风菌即有中度杀菌作用,但治疗 22 天则可杀灭瘤型患者体内 99.99%的活菌。其副作用包括恶心、腹泻和其它胃肠道不适以及各种中枢神经系统症状,如失眠、头痛、眩晕、紧张和幻觉。大多数副作用无需停药,严重副作用则少见。(五)米诺环素(mi

6、nocycline,MINO):属于四环素类抗生素,有显著的杀麻风菌活性。其对麻风菌的杀菌活性比甲红霉素强,但比 RFP 低得多。标准剂量是 100mg/d,其血清峰浓度超过其抗麻风菌 MIC 的 10 倍 20 倍,已证明对瘤型麻风有显著杀菌活性 7。不良反应包括牙齿变色,因此妊娠妇女、婴儿、儿童不宜使用。其它不良反应包括少见的皮肤、粘膜的色素沉着,各种消化道症状和中枢神经系统症状,如眩晕、行走不稳。该药最常用于痤疮的长期治疗,表明通常人对该药的耐受良好。然而近来报告见有少而严重的不良反应如自身免疫性肝炎、红斑狼疮样综合征 8。(六)甲 红霉 素(clarithromycin,CLARI):

7、CLARI 属于大环内酯类抗生素,在小鼠和人体内对麻风菌有显著的杀菌作用。瘤型患者以CLARI 500mg/d 口服,在治疗 28 天和 56 天内可分别杀灭 99%和 99.9%的活菌。最常见的不良反应是胃肠道刺激,包括恶心、呕吐和腹泻,一次剂量达 2000mg 时,上述不良反应更明显 5。二、WHO 标准 MDT 方案及疗效1982 年以前麻风病主要采用 DDS 单疗,1982年 WHO 化疗研究组推荐采用MDT,少菌型麻风MDT 的疗期为 6 个月,多菌型麻风MDT的疗期至少两年,如有可能,则可治疗到皮肤涂片查菌阴性。后来的经验表明,大多数关于多菌型麻风MDT 方案固定疗期(即 24 个

8、月,而不管皮肤涂片结果如何)的疗效是令人满意的。因此WHO 研究组在 1994 年推荐所有多菌型麻风患者应以MDT 治疗 2 年 9,至今该推荐仍然有效。(一)MDT 方案:1.推荐治疗多菌型麻风的标准方案(成人):RFP 600mg 每月 1 次,监服;DDS100mg/d,自服;B663 300mg 每月一次监服和 50mg/d 自服。疗期 24 个月。2.推荐治疗少菌型麻风的标准方案(成人):RFP600mg 每月 1 次,监服;DDS100mg/d自服。疗期 6 个月。(二)疗效:WHO 推荐的麻风 MDT 方案,由于得到了麻风流行国家、世界卫生大会、WHO 地区委员会以及一些非政府机

9、构、捐赠机构和专业团体的支持,目前全球几乎所有登记患者均在用 MDT 治疗。全球登记病例的 MDT覆盖率已由 1985 年的 1.5%、1990年的 49%增加至 1998 年初的 99.4%。评价MDT 疗效的最重要的指标是完成治疗后的复发率。1991 年WHO 麻风科对 17 个国家的 30 名管理人员进行了一次MDT 后复发的问卷调查,结果对多菌型患者MDT 后随访 199 939 人-年,92 194例中复发 467 例,复发率为 0.23/100 人-年;少菌型麻风随访 409 508 人-年,158 182 例中复发 625例,复发率 0.15/100 人-年 10。后来又进一步对

10、上述部分规划中 1984 1992 年的多菌型患者和 1982 1992 年的少菌型患者的每一队列资料进行了深入的问卷调查。总共观察 20 141例多菌型患者和 51 553 例少菌型患者,前者 67例复发,年复发率为 0.01%0.14%,累计复发率为 0.77%,后者 306 例复发,年复发率为 0%0.32%,累计复发率为 1.07%。多菌型患者中,50%复发发生于 MDT 停药后的头 3 年内,75%发生在停药后的 6 年内;而少菌型病例的复发,50%发生在停药后的 2.5 年内,75%发生在停药后的 5 年内。其它类似的研究表明完成MDT 后总的复发率是很低的,每年约 0.1%,是D

11、DS 单疗后复发率的十分之一。1983年在马拉维开展了一项研究 11,对少菌型麻风的复发诊断标准使用了严格的定义,共调查 484 例少菌型患者,发现 12 例复发,复发率为 2.5%,即 4年监测期内复发率为 0.65/100 人-年,是 上述 WHO 公布数 据的 4 倍。Becx-Bleumink 报告 12 采用严格的复发诊断标4国外医学皮肤性病学分册2000 年第 26 卷第 1 期准,对埃塞俄比亚 3065 例少菌型患者于 MDT后平均随访 6.1 年,复发率为 0.5%(1/1000人-年),且少菌型患者在停药后的第 4 年及 4 年后的复发率明显高于前 3 年。2 379 例多菌

12、型患者平均随访 4.7 年,复发率为 0。有意义的是这2 379 例多菌型患者,若在现场进行诊断,则复发率为 0.24/1000人-年,而不是 0。Jamet 等 13 对高菌量(BI 4.0)多菌型患者的研究提示,在这些患者中 MDT 后的复发率可高达 20%,或 4/100 人-年。然而由于在现场多菌型患者中开始时平均 BI 4.0 者较少,因此在一防治规划中,复发患者的总数是很少的。由于复发患者体内的所有麻风菌仍然对 RFP和 B663 敏感,并对另一疗程的MDT 疗效满意,从操作的观点考虑,任何麻风规划对少部分初期 BI 高的患者中可能出现少数复发患者应有思想准备。今后应加强高菌量多菌

13、型麻风完成治疗后的监测。一旦出现复发,则再用一个疗程的 MDT 治愈这些患者。总之,麻风 MDT 方案已成为全球消除作为公共卫生问题的麻风和中国基本消灭麻风病的重要手段之一。三、WHO 推荐用于特殊情况的 MDT 方案(一)由于变态反应或肝病不能服 RFP,或对 RFP 耐药者 9:B663 50mg/d 加下列药物(OFLO400mg/d、MINO100mg/d、CLARI500mg/d)中的两个药物治疗 6 个月,继之以B663 50mg/d 加 MINO100mg/d 或 OFLO400mg/d,至少再治疗 18 个月。(二)因皮肤色素沉着而完全不能接受B663 者 3:以 OFLO 4

14、00mg/d 或MINO 100mg/d 代替WHO 标准多菌型MDT 方案中的 B663;或用 RFP 600mg、OFLO 400mg 和MINO 100mg3 种药物的联合方案(ROM),每月服药一次,治疗 24个月。四、多菌型麻风短程 MDT 现场试验及临床研究进一步缩短MDT 疗期的可能性于正在进行的 RFP-OFLO 现场试验中进行了评价 3。该现场试验是由联合国计划开发署/世界银行/WHO 热带病研究和培训特别规划的一个下属部门 分支杆菌病化疗指导委员会组织的一多中心双盲临床试验。患者随机分为 4 组,1组:标准 WHO 多菌型 MDT 方案治疗 24 个月(作为对照);2 组:

15、标准 WHO 多菌型 MDT 方案,治疗 12 个月;3 组标准 WHO 多菌型 MDT方案+最初 4 周的 OFLO 400mg/d,治疗 12 个月;4 组:RFP 600mg/d+OFLO 400mg/d,治疗 4周。每组约有 500 例多菌型病例,自治疗开始随访 3 5年(或在 3种短程试验方案之任一方案停止治疗后随访 2 4 年)后,至今尚未见复发,提示所有3 种短程试验方案与标准WHO 多菌型麻风MDT 方案治疗 24 个月疗效相同。此外,在一独立的回顾研究中,234 例多菌型麻风中断治疗者(在 MDT 开始时皮肤涂片查菌均为阳性)在平均7.5年后重新返回检查。其中 139例已用M

16、DT 治疗 12 个月或不足 12 个月,95例经MDT 治疗 13 23 个月,结果与用 MDT 治疗24个月,且平均随访 4 年的 761例比较,自开始MDT 治疗至重新返回检查时,皮肤涂片阳性率分别是 1.04,0.83 和 1.06/100 患者人-年,表明用MDT 治疗 12 个月或不到 12 个月的患者的结果与完成 24 个月疗程者一样。根据以上信息,目前多菌型麻风MDT 的疗期有可能缩短至12个月而并不增加发生 RFP 耐药的危险。不过其远期疗效尚有待进一步观察。五、单皮损少菌型麻风的治疗方案有一些证据提示单皮损少菌型麻风是一种临床类型,可予有限剂量的化疗治愈。所谓单皮损少菌型麻

17、风即只有一块皮损,伴有感觉障碍,无周围神经受累,皮肤涂片查菌阴性。在印度一多中心双盲现场试验中证实了单皮损少菌型 麻风 用 RFP 600mg、OFLO 400mg 和 MI-NO100mg 组 成的 ROM 方案 服药 一次的 疗效 14。1 483 例单皮损少菌型麻风随机分为 2组(研究组和对照组),分别用一次剂量的 ROM方案或 6 个月的WHO 少菌型 MDT 方案治疗。经 6个月治疗和 12 个月随访后,治疗失败率相同,两组均为 0.9%。以一次剂量 ROM 方案治5国外医学皮肤性病学分册 2000 年第 26 卷第 1 期疗的患者的不利作用和麻风反应轻微而罕见(1%),与WHO 少

18、菌型MDT 方案治疗的患者无显著差异。根据临床进步判断,尽管 ROM 方案一次服用的疗效比 6 个月MDT 的疗效差,但一次量方案治疗在实施上的优点比 6 个月治疗大得多,特别是在印度,50%以上新发现患者是单皮损少菌型麻风。WHO 麻风专家委员会认为,一次剂量的 ROM 方案对单皮损少菌型麻风的治疗是一可接受且价廉有效的替代方案。由于我国单皮损的少菌型麻风很少,似无必要作出以 ROM 方案来代替原 WHO 少菌型方案治疗的决定。参考文献1Chemotherapy of Leprosy for Control Programmes.Re-port of a WHO Study Group.Ge

19、neva:World HealthOrganization,1982(WHO Technical Report Series NO.675):21-262 WHO Action Programmes for the Elimination of Lep-rosy.Status Reprot 1998.Geneva:WHO/LEP,1998:7-83 WHO Expert Committee on Leprosy.Seventh Report.WHO Technical Report Series 874.Geneva:WHO,1998:11-194 Ji B et al.Antimicrob

20、Agents Chemother,1996;40:393-3995 Ji B et al.Antimicrob Agents Chemother,1996;40:2137-21416 Jamet P et al.Int J Lepr,1992;60:542-5487 Gelber RH et al.Br Med J,1992;304:91-928 Gough A et al.Br Med J,1996;312:169-1729 Chemotherapy of Leprosy.Lepr Rev,1995;66(3):26510 The Leprosy Unit.Indian J Lepr,199

21、5;67:13-2611 Ponnighaus JM et al.Indian J Lepr,1995;67:35-4412Becx-Bleumink M et al.Int J Lepr,1992;60(3):421-43513 Jamet P et al.Int J Lepr,1995;63:195-20114 Single-lesion Multicenter Trial Group.Indian J Lepr,1997;69:121-129皮肤创面覆盖物的研究进展摘要近年来,皮肤移植已从开始的自体皮肤移植和同种异体移植发展到生物皮肤替代物移植。本文综述了已商品化应用于临床的角质形成细胞

22、移植物、角质形成细胞与异体真皮、无细胞真皮基质、合成的和组织工程的真皮基质组成的复合皮及其优缺点。关键词皮肤替代物 大面积烧伤患者由于缺乏可移植的自体皮肤,只有通过使用创面覆盖物来解决皮肤缺失的早期和远期问题。近年来,皮肤移植已从开始的自体皮肤移植和同种异体移植发展到合成的和组织工程的生物皮肤替代物移植。寻求理想的永久性皮肤替代物成为人们梦寐以求的目标,然而,无瘢痕重建全厚皮肤缺损仍是一个科学的和临床的挑战。目前,已商品化应用于临床的皮肤创面覆盖物有:表皮移植物、真皮移植物如异体真皮、去表皮的死真皮、合成网膜、无细胞胶原海绵等,以及复合皮肤移植物如胶原凝胶皮肤替代物等。一、表皮移植物1975年,Rheinwald 和 Green 建立了生产活角质形成细胞(KC)膜片的体外培养和连续传代方法 1。1984 年 Gallico 等报道了培养的自体 KC 膜片在大面积深度烧伤中的成功临床应用,标志烧伤治疗的一个新时代 2。目前,移植培养的自体 KC 技术在烧伤治疗中已常规应用6国外医学皮肤性病学分册2000 年第 26 卷第 1 期