(13.6)--儿童慢性乙型病毒性肝炎治疗研究进展.pdf

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1、综述儿童慢性乙型病毒性肝炎治疗研究进展 关键词儿童；慢性乙型病毒性肝炎；治疗 ：中图法分类号：，文章编号：（）文献标识码：年，世界卫生组织（）病毒性肝炎报告指出：目前全球约有亿乙型肝炎病毒（）慢性感染者，其中仅慢性乙型病毒性肝炎（简称乙肝）患者得到诊断，仅的患者得到抗病毒治疗。虽然许多国家都实施了预防性乙肝疫苗普遍接种计划，但 慢性携带者总数仍在增加。每年约有 万人死于 感染相关疾病，严重威胁人类健康。存在于血液、精液、阴道分泌物、唾液等体液中，可经肠道途径、非肠道途径（手术、牙科护理、纹身、身体穿刺、性接触等）传播。尽管粪便和母乳中也存在低载量，但与传播风险并无明显相关性。在成人之间，主要通

2、过非肠道途径传播，输血相关 感染由于血液筛查技术的发展已极为罕见；婴幼儿则大多因胎盘撕裂、分娩过程中的创伤、婴儿黏膜与受感染母亲体液接触而感染，其中乙肝抗原（）阳性母亲具有更高的传染性，其后代的感染风险为 ，抗乙肝抗体（抗）阳性母亲则传染性较低。感染后的病情进展受初始 感染年龄影响较大，的围生期 感染患儿进展至慢性乙肝，的岁 感染患儿进展至慢性乙肝，岁以后感染者进展至慢性乙肝的风险大大减低，仅为。虽然儿童时期慢性 感染为良性过程，但仍有的患儿在成年前进展至肝硬化，的患儿进展至肝癌，考虑到整个生命周期，则肝癌发病率上升至每年，肝硬化发病率上升至。因此，与成人患者相比，及时给予慢性乙肝患儿抗病毒治

3、疗同样重要。目前，慢性乙肝常用治疗药物主要有两类，即核苷（酸）类似物（）及干扰素（），临床治愈率均不理想，因此新药研发十分必要。本文就儿童慢性乙肝的治疗研究进展综述如下。治愈目标：功能性治愈慢性乙肝的治疗目标是提高生存率，改善生活质量，限制疾病向肝硬化、肝癌进展。年，美国肝病研究协会（）和欧洲肝病协会（）联合重新定义了慢性乙肝的治愈目标，提出了个目标：（）完全治愈，即肝内共价闭合环状 （）完全清除，无肝组织炎症及纤维化，血清 、乙肝表面抗原（）被清除，有或无抗乙肝表面抗体（抗）血清学转换；（）功能性治愈，不强调完全清除肝内 ，肝组织炎症及纤维化减轻，清除 、，有或无抗 血清学转换；（）部分治愈

4、，指肝内仍存在 ，肝组织炎症及纤维化减轻，血清 清除，仍存在。由于 感染机体后，在宿主基因组中形成稳定的 ，能不断为病毒复制提供模板，无论急性感染者或慢性感染者，几乎终生都可检出 ，因此，仅通过目前的治疗手段极难实现完全治愈。在 感染过程中具有重要作用，通过抗病毒治疗完全清除 ，则停药后复发率较低和预后相对良好。因此，通过抗病毒治疗达功能性治愈，被认为是目前理想的治疗终点。抗病毒治疗适应证我国 年发布的慢性乙肝指南指出：成人慢性乙肝患者抗病毒治疗时机主要决定于 拷贝数、血清丙氨酸氨基转移酶（）水平及肝脏炎症程度三个方面，一般而言，处于免疫清除期、再活动期是抗病毒治疗的适应证。然而，儿童作为特殊

5、个体，在首次发现 水平升高后，建议观察个月再考虑是否开始治疗，因为 水平 升 高 可 能 是 其 他 感 染 性 疾 病 或 自 发 性 血清转化所致，暂时并不需要抗病毒治疗。对处于免疫耐受期及非（低）活动期患儿，则不推荐抗病毒治疗，可间隔个月或 个月检测次 水平，若 高 出参考 区间上限，则需 增 加 、检测频率。需注意的是，根据性别定义了 参考区间，男、女性分别为小于 和小于，成人及儿童均适用。对于合并人类免疫缺陷病毒（）感染者，及抗乙肝核心抗体（抗）阳性并接受免疫抑制剂治疗者，阳性并接受器官移植治疗者，肝硬化患者，肝脏组织病理学检查提示显著炎症及纤维化患者，无论 处于什么水平，均建议给予

6、抗病毒治疗。另有研究表明，给予岁以下患儿积极的抗病毒治疗，能取得更好的疗效，因此，可考虑适当放宽抗病毒治疗适应证标准。现代医药卫生 年 月第 卷第 期 ，慢性乙肝常用药物及治疗方法慢性乙肝治疗药物包括 、聚乙二醇干扰素（）和 ，均可抑制病毒复制、减轻肝损伤、延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存时间。对于成人慢性乙肝初治患者，推荐首选 、恩替卡韦（）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（）、替诺福韦艾拉酚胺（）。全身浓度仅为 的，但细胞内浓度高、的疗效与 相近，且 有更好的肾脏及骨骼安全性。然而，在儿童患者治疗中的应用缺乏相关数 据 支 持，因 此 不 作 为 儿 童 慢 性 乙 肝 初 治 首 选药。针对

7、儿童患者，我国 年发布的慢性乙肝诊疗指南建议岁以上儿童可选用 ，岁以上儿童可选用拉米夫定（）或 ，岁以上可选用 。此外，美国肝病学会 年建议 可用于岁以上儿童。单药治疗 作为一种细胞因子，具有抗病毒和免疫调节双重作用。研究表明，低病毒载量、高 水 平、小 年 龄 患者对 有 更 好 的 应 答 能力，。欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（）推荐 用于儿童皮下注射剂量为每平方米体表面积 万单位，每周次，疗程为个月，并指出其优点为无耐药性、疗程短、可应用于低年龄患儿，但不适用于存在严重不良反应、肝硬化失代偿期 及器 官移 植患儿。等 纳 入 例患儿的随机试验荟萃分析结果表明，在最长的随访周期中，治

8、疗患儿 、清除率分别为 和，水平超过参考区间上限两倍者的应答率最高。由聚乙二醇与 结合形成，有更长的半衰期，可维持良好的血药浓度，药物不良反应较少，每周仅需注射次，患者依从性较高，但价格相对昂贵。治疗剂量一般为每平方米体表面积 ，总量不超过 ，每周次，治疗剂量一般为 。等 对 例 阳性成人患者的临床治疗研究结果显示，在治疗 周后，组、联合 组 血清学转换率、下降至 以下的比例，以及 血清转换率，均高于 组，证明了 治疗慢性乙肝的有效性。小样本研究结果显示，治疗岁以上慢性乙肝患儿，治疗 周时，血清学转换 率 为 ，转 阴 率 最 高 为，转阴率可达，治疗时间延长至 周时，上述指标均明显提高，提示

9、适当延长治疗时间可提高疗效，但仍需权衡利弊 。国内研究表明，抗病毒治疗在儿童和成人中均是安全的。该研究对 例儿童患者和 例成人患者进行了 治疗，近期不良反应比较结果显示，儿童组与成人组三大不良反应均为发热、关节肌肉酸痛、头痛；发热多为一过性，部分成人与儿童患者无需处理，儿童组需药物降温处理的比例高于成人组（），但两组患者在及时、恰当的对症处理下，均能耐受相关不良反应，无人退出治疗。目前 应用于儿童长期治疗的安全性尚不十分明确，尚需进一步的临床研究提供更多的循证医学证据。进入人体后，经病毒胸腺嘧啶核苷激酶的作用，转化为具有活性的 三磷酸盐，竞争性结合于 链，从而阻断 链的延长，因此，在限制 复制

10、方面更具优势。国内外指南均推荐 治疗岁及以上患儿，剂量为 （）；体重大于 的儿童，剂量与成人相同，为。等 将 例 阳性初治儿童（岁）按随机分为两组，以双盲对照原则分别进行 或安慰剂治疗，治疗 周时，组 血清转换率、病毒应答率、的比例，以及 复常率均高于安慰剂组（），组延长治疗至 周时，病毒学抑制率从 上升到，耐药率则从第年的上升至第年的；治疗期间，患儿对 的耐受性良好，无明显不良反应。有研究表明，治疗慢性乙肝的病毒学应答率及 复常率均较高，甚至对其他 治疗后应答不佳的患者进行 序贯治疗也能取到良好的疗效。欧洲专家共识推荐剂量为 。年，项期临床试验研究评估了 岁青少年 治疗 周的安全性及有效性，

11、结果显示，组病毒学应答率（）为，而安慰剂组无人达到病毒学应答（），和安慰剂治疗 复常 率 分 别 为 和 （），但 转 换 率组 间比 较 差异 无统计 学 意 义（）；替诺福韦治疗安全性较高，无患者产生耐药性。然而，相较 更易导致肾损伤，因此合并 肾 功 能 不 全 的 患 儿 应 首 先 考 虑 采 用 治疗。为获得持续的病毒学应答，阳性患者在血清学转化后，建议至少巩固治疗 个月后再考虑停药，而 阴性患者建议无限期用药，但将大大增加 耐药风险。武卫玮 对广州金域医学检测中心 年月日至月 日检测的全国 例乙肝患者进行了种常用 耐药基因检测与耐药分析，结果发现，在该 例乙肝患者中，、替比夫定（

12、）和恩曲他滨（）耐药情况严重，耐药率均为 ，阿德福韦（）和 次之，耐药率分别为 和，未发现 耐药患者、耐药率底，更是在各类慢性乙肝患者长期治疗中零耐药，因此推荐成人及满足年龄要现代医药卫生 年 月第 卷第 期 ，求的患儿将、作为一线用药。联合或序贯用药成人患者相关研究表明，单用 治疗不会出现耐药，但 和 联合治疗 个月后停药个月，病毒学复发率分别为 及 、序贯序贯联合 治疗存在协同作用，可提高疗效，我国相关指南指出：治疗降低病毒载量后，与 单药治疗相 比，联 合 或 序 贯 治 疗 可 获 得 更 高 的 血清学转换率和 转阴率，转阴是“理想的治疗终点”，因此联合用药值得推荐。联合用药在成人患

13、者中的应用已取得较大进展。等 将慢性乙肝患者随机分为、组，组为起始 及 联合治疗组、组单用 、组联合治疗 周后序贯 治疗、组单用 ，、组治疗 周后停药随访，组为 长期治疗，结果显示，随访至 周时组持续病毒学应答率为，其余各组复发率较高；周时，组 血清学转换率高于其他组，组转化率最低，但 周时各组间差异明显缩小；在 转阴率方面，周及 周时，组均显著高于、组，组未见 转阴。该研究证实 长期治疗具有较高的病毒学抑制率，而 治疗具有较高的 转阴率，二者具有协同作用。部分小样本研究亦证实联合用药在儿童患者中也具有较高的应答率。等 将 例免疫清除期患儿分为 组，第 组为序贯治疗组，治疗方案为 治疗周，随后

14、 联合 治疗 周，第组为标准治疗组，即单用，结果显示，序贯治疗组 血清转化率和病毒学清除率高于标准治疗组。该研究还纳入 例免疫耐受期患儿，结果显示，序贯治疗与标准治疗的疗效相近。但该研究病例数甚少，得到的结论有待进一步研究证实。抗 治疗新药物抗 治疗新药主要针对 生命周期，包括病毒进入、复制、基因表达、核衣壳装配及病毒蛋白分泌等多个阶段的抑制剂。近年来，进入抑制剂的研发日益受到重视。德国 公司研制的病毒进入抑制剂 为乙酰化 前（）短肽，能结合 牛磺胆酸共转运多肽（），从而抑 制 病 毒 进 入，目 前 仍 处 于 临 床 试 验 阶 段。在 抑 制 感 染 的 同 时，也 抑 制 了 转运胆汁

15、酸的生理功能，可引起血清中胆汁酸水平升高。但有研究发现，当 半抑制浓度（）达到 时，即可钝化 的 受体功能，该浓度远低于阻断 生理功能所需浓度（），因此存在合适的治疗窗口。同样处于临床试验阶段的新药 是一种有效的 核衣壳组装抑制剂，对各种耐药 病毒株具有很强的抑制作用，比 、等典型的 聚合酶抑制剂更有效，且 的药代动力学特征良好，急性毒性和反 复毒性研究表明，安全性足以支持人体临床试验。其他新型抗病毒治疗靶向药物，包括 感染治疗疫苗、免疫调节剂、靶向 调节剂等，虽能有效控制病毒复制，但仍存在很多问题，还需大量试验以验证安全性和临床应用可行性。年，等 的小鼠实验结果显示，通过抑制 核糖核酸酶，可

16、以抑制 复制，证实核糖核酸酶有可能成为抗病毒药物开发的新靶点。肝硬化患者肠道菌群与健康人群有所不同。国内学者的研究结果表明，肠道微生物在慢性乙肝发生、发展中起着非常重要的作用。该研究将 例经抗病毒治疗年以上仍未实现 转阴的患者分为组，实验组（例）在继续抗病毒治疗基础上给予粪菌移植（）治疗，对照组（例）仅继续抗病毒治疗，实验组例患者中例中途退出，其余例患者经次治疗后，例实现 转阴，而对照组未出现 转阴患者。小结慢性乙肝的治疗仍面临着巨大的挑战，现有治疗手段难以清除 达到功能性治愈，适用于儿童慢性乙肝的治疗时机、疗程也尚未完全明确。采用个体化治疗，在安全、有效的原则下联合应用 和 ，并适当延长治疗

17、周期，更有可能清除 。目前慢性乙肝治疗方案均不能有效清除 达到完全治愈，且临床应用受到药物不良反应及年龄的限制。若针对 各生命周期的抑制剂顺利完成临床试验并应用于临床，慢性乙肝完全治愈或将成为可能。参考文献 ：，：，（）：，：，（）：，：，（）：庄辉 消失或血清学转换是慢性乙型肝炎理想的治疗终点 年版欧洲肝病学会 慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南 解读 中国病毒病杂志，（）：王贵强，王福生，成军，等慢性乙型肝炎防治指南（年版）中华实验和临床感染病杂志（电子版），（）：，：现代医药卫生 年 月第 卷第 期 ，（）：，：，（）：，（）：朱世殊，董漪，王丽旻，等岁儿童抗原阴性慢性乙型病毒性肝炎肝

18、 脏 病 理 特 征 及 抗 病 毒 治 疗 效 果 中 华 儿 科 杂 志，（）：，：，（）：徐冬梅干扰素在治疗慢性乙型肝炎中的应用中外医疗，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：朱世殊，董漪，甘雨，等腺苷蛋氨酸治疗儿童药物性肝病的疗效及安全性的临床研究中华实验和临床病毒学杂志，（）：唐红梅，陈钫，朱世殊，等聚乙二醇干扰素治疗儿童与成人慢性肝炎的不良反应对比研究中国全科医学，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：武卫玮 例乙型病毒性肝炎患者对种核苷类似物的耐药分析中华临床实验室管理电子杂志，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（），：，（），（）：（收稿日期：修回日期：）现代医药卫生 年 月第 卷第 期 ，