(4.5)--仑伐替尼致不良反应文献分析.pdf

《(4.5)--仑伐替尼致不良反应文献分析.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《(4.5)--仑伐替尼致不良反应文献分析.pdf（6页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、Chinese Journal of New Drugs 2020,29(14)中国新药杂志 年第 卷第 期作者简介 王慧，女，硕士，主管药师，主要从事临床药学研究。：。通讯作者 朱立勤，女，博士，主任药师，主要从事临床药学工作。联系电话：（），：。药物安全与合理应用仑伐替尼致不良反应文献分析 摘要 目的：分析仑伐替尼不良反应（，）的临床表现、特点、规律及转归，为临床安全用药提供参考。方法：计算机检索自建库至 年 月，以及万方数据库关于仑伐替尼致 个案报道，采用回顾性研究方法，对纳入病例中患者信息、发生时间、累及系统、临床表现和转归等进行统计分析。结果：共纳入仑伐替尼 个案报道 篇，共计 例患

2、者。患者平均年龄为（）岁，女性 例（），男性 例（）。患者来自 个国家，其中以日本报道最多（）。主要发生在用药后 个月内（），所致的 中以呼吸系统（）和泌尿系统（）最为多见，其次为内分泌系统（）。结论：临床应用仑伐替尼时特别是第 个月内应加强用药监测，尤其是呼吸和泌尿系统的。关键词 仑伐替尼；不良反应；文献分析中图分类号 文献标志码 文章编号 （），（，；，；，）：，（）：，：，（）（）（），（）（）（）（），（）：，；Chinese Journal of New Drugs 2020,29(14)中国新药杂志 年第 卷第 期 仑伐替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂（，），其阻滞肿瘤细胞内

3、包括血管内皮生长因子受体（，）、成纤维细胞生长因子受体（，）、血 小 板 生 长 因 子 受 体（，）、干细胞生长因子受体（，）以及转染期间重排基因（，）在内的一系列调节因子，从而抑制肿瘤的生长。年由 批准用于治疗局部复发或转移、进展性、放射性碘难治性甲状腺癌。年 月获得批准与依维莫司联合治疗晚期的肾细胞癌。继 于 年 月批准用于无法切除的肝细胞肝癌（，）的一线治疗后，国家药品监督管理局于同年 月批准仑伐替尼在国内上市并用于相同的适应证。是世界第六大常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第二大常见原因，在我国尤其高发，临床应用前景广泛。仑伐替尼说明书中常见的不良反应为高血压、疲乏、腹泻、食欲下

4、降、体重降低、关节痛等。由于其作用靶点较多，药物不良反应（，）形式多样，其 对于患者的用药安全以及依从性尤为重要。目前仑伐替尼在国内上市不到 年，未见 系统报道。因此本文对国外仑伐替尼致 的个案报道加以整理分析，以期为临床安全用药提供参考。资料与方法 资料来源计算 机 检 索，以及万方数据库，检索年限均为建库至 年 月，检索语种限定为中文或英文。中文检索词：仑伐替尼、乐伐替尼。英文检索词：，等。收集国内外公开发表的关于仑伐替尼的 个案报道。排除综述、重复病例、非病例文献，剔除对患者基本情况、疾病状况、发生时间及转归描述不详细的报道，得到符合条件的 文献报道 篇，全部为英文文献，共计 例个案报道

5、。方法采用回顾性研究方法，对纳入病例进行信息提取，包括患者年龄、性别、疾病，仑伐替尼用法用量、发生时间、累及系统、临床表现和转归等有效信息，应用 软件进行统计分析。文献未给予关联性评价的，依据国家药品不良反应监测中心采用的评价标准分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。结 果 性别与年龄分布 篇文献报道中，共涉及 例患者，其中男性 例（），女性 例（），男女比例为 。年龄为 岁，平均年龄为（）岁，见表。表 患者性别与年龄分布年龄 岁 例数 例男女合计构成比 合计 疾病信息在 例患者中，甲状腺癌病例最多，共 例（），例（）。国家分布 例病例分别来自 个国家，其中以日本报道最多，为 例

6、（），意大利 例（），美国 例（），英国 例（）。用药剂量在 例病例中，例给药剂量为 （），例为 （），例为 （），例为 （），例为 （）。患者给药剂量为 或 ，符合说明书推荐剂量患者体重 ，口服 ，体重 ，。甲状腺癌给药剂量为，和 ，国外说明书推荐剂量为 。发生时间 例患者中，发生时间最短为用药 ，最长为 个月。仑伐替尼所致的 主要发生在用Chinese Journal of New Drugs 2020,29(14)中国新药杂志 年第 卷第 期药后 个月内，共 例（），其中 发生率最高，共 例（），见表。表 发生时间分布 例构成比 合计 累及器官 系统及其临床表现在仑伐替尼所致的 中以呼吸

7、系统和泌尿系统最为多见，其次为内分泌系统，见表。表 累及器官 系统及临床表现累积器官 系统 例构成比 临床表现血液系统局部出血呼吸系统胸腔积液、气胸、间质性肺炎内分泌系统甲状腺功能亢进，低钙血症消化系统胃肠道穿孔、急性胰腺炎泌尿系统蛋白尿、局灶阶段性肾小球硬化症皮肤及附件锁骨下溃疡、手足综合征血管疾病颈总动脉破裂、颈动脉夹层神经系统可逆性后部脑病综合征 发生后的处理及转归在 例患者中 例停药后自行好转。例经停药和对症治疗后好转。例经降低剂量和对症治疗后好转，其中 例气胸由初始 改为 ，并对症治疗后病情稳定，未再复发；例甲状腺功能亢进由初始 改为 ，联合 受体阻滞剂对症治疗后症状改善。例未停药对

8、症治疗后好转。例降低剂量后好转，分化型甲状腺癌患者使用仑伐替尼 给药 周后，导致气管内出血，停药 周后改为每 给药。例患者死亡，其中 例停药 后出现胸腔积液，插入胸管引流，重新减量给药后胸腔积液未再出现，肿瘤得到控制，但在 个月后因呼吸和循环衰竭而死亡。例因胃肠道穿孔导致腹膜炎，死于败血症。例因可逆性后部脑病综合征暂停治疗，周后症状改善，继续间断减量治疗后未复发，个月后死于左颈总动脉破裂。例因颈总动脉破裂停药治疗，于 后死亡。例出现右侧锁骨下溃疡，药物不断减量并进行胸大肌肌皮瓣（，）手术，停药后死于肺部转移引起的呼吸衰竭。相关性评定 例病例中，肯定有关 例，包括间质性肺炎 例、甲状腺功能亢进

9、例。可能有关 例，急性胰腺炎 例、气胸 例、颈总动脉破裂 例。其余 例文献中未给予关联性评价的，根据我国药品不良反应相关性评价标准进行评价，肯定 为 例，包括胃肠道穿孔 例、蛋白尿 例、局部出血 例、锁骨下溃疡 例、手足综合征 例。很可能的 为 例，包括局灶阶段性肾小球硬化症（，）例、间质性肺炎 例、蛋白尿 例、可逆性后部脑病综合征 例、低钙血症 例。可能的 为 例，包括甲状腺功能亢进 例、颈动脉夹层（，）例、胸腔积液 例。讨 论仑伐替尼在国外上市近 年，故检索到的相关 个案报道仅有 篇英文文献，而 年国内才批准上市，临床应用时间较少，因此未检索到中文文献。从表 可以看出女性 发生率明显高于男

10、性，可能因为收集的疾病以甲状腺癌居多（例，），该癌症好发于女性有关。从年龄来看，的平均年龄在（）岁，主要分布在 岁以上，本研究与仑伐替尼在放射性碘难治性分化甲状腺癌期临床试验中的结果一致，老年患者（岁）在 级以上 的发生率更高。从国家分布来看，亚洲患者最多（例），都发生在日本，高于其他洲国家。这些可能与甲状腺癌和 在该年龄段和亚洲沿海地区的发病率高，使用该药机会增加有关。发生时间从用药 到 个月，主要在 个月内。因此临床从用药初期需密切监测患者的反应，加强用药监护。该论文纳入的癌症均为甲状腺癌和，仑伐替尼对于这 种癌症的治疗方案都是单药治疗。在纳入的 例报道中，只有 例初始联合用药，其中降糖药

11、包括二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、阿格列汀、胰岛素，；降压药包括坎地沙坦、卡维地洛。Chinese Journal of New Drugs 2020,29(14)中国新药杂志 年第 卷第 期 例 因使用仑伐替尼出现高血压而加用血管紧张素受体阻滞剂或氨氯地平。查阅药物说明书、和 网站对合并药物的 和相互作用进行检索，仅有卡维地洛和坎地沙坦提示有所在文献中蛋白尿的。中国高血压防治指南（年修订版）提示血管紧张素受体阻滞剂除具有降压作用，还能降低蛋白尿、延缓肾功能减退；，受体阻滞剂对肾也有保护作用。而且在仑伐替尼给药前，患者就口服这 种药物，未出现蛋白尿，因此 考虑与仑伐替尼有关。本文收集的 例病例

12、中，以呼吸系统 最为多见，胸腔积液以及气胸均为新。例间质性肺炎，其中 例经过停药明显好转，个月后以卡铂、紫杉醇 个化疗周期后，病情稳定。例停药后进行类固醇治疗后出院。有报道称 引起的间质性肺炎可能与细胞毒性和免疫介导的肺损伤有关，或者上调了癌细胞中白细胞介素 的表达。此外，男性和大量吸烟可能是本病例间质性肺炎发生的危险因素。提示用药期间进行常规 监测时，还要注意呼吸和胸部影像的变化，一旦出现疑似症状，应立即停药，必要时给予类固醇治疗，如甲基强的松龙。关于间质性肺炎，日本药品和医疗器械管理局于 年在网站上公布了仑伐替尼说明书中增加间质性肺病 提示，内容为可能发生间质性肺病。应仔细监测患者情况，如

13、发生任何异常，应停止用药并采取适宜处置措施。而胸腔积液发生在停药后 ，其机制尚不清楚，对 超敏的肿瘤细胞在停止 后可迅速增殖。肺癌小鼠模型实验表明，血管内皮生长因子（）在胸膜播散的增殖和胸腔积液的形成中起重要作用。的停用增强了 的作用，增加了肿瘤的血管生成、血流和血管通透性。在肺癌中，与没有胸膜病变的患者相比，胸膜病变的患者更容易出现胸腔积液。提示对于低分化甲状腺癌伴有胸膜转移的患者，应注意停药后几天内的肺部情况。例气胸通过胸腔引流术和胸膜固定术来治疗，并且由初始 改为 ，气胸未再复发，病情稳定。因仑伐替尼有出血倾向，延迟伤口愈合，术前必须停药。但该病例患者由于原发病灶的增大有猝死的风险，长期

14、停药有一定的风险。患者肺转移灶内可见空气，肿瘤坏死继发支气管胸膜瘘的形成可能与气胸的发生有关。提示肺转移的甲状腺癌患者须考虑气胸的发生，必要时减少、停用或更换患者的抗癌药物。在泌尿系统中，例出现严重的蛋白尿，例患者反复间断停药，减量治疗 年后因无法耐受停药，给予索拉非尼继续治疗，个月后病灶缩小，蛋白尿和肾功能改善；例经肾活检病理结果显示，存在严重的内皮细胞损伤，与之前报道的 抑制剂导致的血栓性微血管病（，）一样，停药后蛋白尿和肾功能得到部分恢复。抑制剂引起的 是可逆的，早期可停药和控制血压来恢复肾功能，晚期可能需要血浆置换或透析。若持续或再次给药会导致严重而不可逆的，故应长时间停药，可更换其他

15、 药物如索拉菲尼进行治疗。说明书 中关于蛋白尿 时建议停药，直到缓解至低于 。鉴于既往研究表明亚洲患者使用 蛋白尿发生率较高，若患者用药期间出现严重蛋白尿并伴有肾损伤，应密切监测尿蛋白，必要时进行肾活检以明确病理，对症治疗。例，患者出现，其发病机制与传统 相似，引起的 诱导蛋白过度表达可导致足细胞失调，促进细胞凋亡，引起，导致了不可逆的肾损害。年龄也是继发肾损害的危险因素，在老年患者中风险较高，而且蛋白尿患者高血压患病率也高。提示临床早期的血压和蛋白尿筛查，有助于确诊。当患者监测到蛋白尿，高血压 时可使用血管紧张素转化酶抑制 剂（，）和肾素血管紧张素系统抑制剂治疗。种药物已被证明可有效降低血管

16、内皮损伤的风险，其作用是通过扩大传出小动脉，降低肾小球压力，并通过肾小球足细胞的细胞间隙减少蛋白尿。严重者应考虑降低剂量或停药。在内分泌系统中以甲状腺功能减退多见，本研究中 例出现甲状腺功能亢进，认为与 导致甲状腺滤泡细胞的凋亡和血流量的减少有关，提示用药 周内出现甲亢的可能性，以及治疗期间（给药后约 周内）定期监测甲状腺功能，出现甲状腺功能亢进时使用 受体阻滞剂治疗或降低给药剂量。当甲状腺功能减退有症状时（伴有心悸、疲劳或食欲减退），应尽快服用左甲状腺素钠。对于低钙血症的治疗，目前维生素 和钙基本都是口服制剂，而 例因仑伐替尼引起难治性呕吐，口服钙的摄入量减少，从而导致严重的低钙血症。皮下注

17、射特立帕肽替代疗法可以在不停止肿瘤治疗的情况下恢复血钙水平。Chinese Journal of New Drugs 2020,29(14)中国新药杂志 年第 卷第 期在血管疾病中，例因颈总动脉破裂停药治疗，于 后死亡，提示对于既往颈部手术史和，间变性甲状腺癌复发的患者，仑伐替尼可能会增加致命的出血风险。对于此类患者，特别是肿瘤靠近血管时，临床医生应谨慎使用仑伐替尼。例患者在用药后 出现了明显的，停药后抗凝治疗，病情好转。是导致青壮年脑缺血的主要因素，但其机制尚不清楚。患者病史中无相关的危险因素，但症状的出现和缓解与用药时间的关系表明，仑伐替尼与 存在一定的因果关系。仑伐替尼与许多严重的血管并

18、发症有关，包括严重的高血压、血栓栓塞事件和出血性中风。提示对于患有 的患者，早期使用抗血小板或抗凝药物治疗可预防缺血和复发，虽然证据较少。在消化系统中，胃肠道穿孔是严重的，可能与憩室炎、胃溃疡、梗阻或肿瘤坏死有关，用药前应考虑这些风险。了解既往化疗方案和腹部手术史，通过 扫描和检查确定肿瘤对肠道的影响。若用药期间出现急性腹痛，警惕胃肠道穿孔并及时处理。说明书关于胃肠道穿孔 的用法用量是严重程度 级暂停给药，级则停药不得重新给药。而急性胰腺炎发生率较低，例患者确诊后停药，经保守治疗后出院，改用索拉菲尼治疗。仑伐替尼诱导急性胰腺炎的机制尚不清楚，但推测与其他 相似，通过诱导微血管缺血，随后释放自溶

19、酶并抑制胃肠动力。用药期间应定期监测胰酶。等报道仑伐替尼在 治疗的总生存期、无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率等方面的统计学意义和临床意义均不低于索拉非尼，且在乙型肝炎病毒感染的 人群中疗效更为显著。其在临床应用中将发挥重要的作用。笔者通过对仑伐替尼 的个案报道进行回顾性分析，总结其发生的规律和特点。临床医生和药师应加强对这些 的认识和重视，并在治疗过程中进行监护和防治，以提高更好的临床疗效。参 考 文 献 ，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），：，（）：，：，：，：，（）：，：，：，（）：，：，：，（）：，Chinese Journal of New Drugs 2020,29(14)中国新药杂志 年第 卷第 期 ：，（）：，：国家药品不良反应监测中心 药品不良反应报告和监测工作手册 （）：，（）：，（）：韩婧，康骅 甲状腺癌的发病现状及影响因素 实用预防医学，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：