(2)--心肺复苏药物进展_循证医学证据.pdf

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1、主题综述作者简介:何庆(1964)，教授，主任医师，主要从事心肺复苏、急性中毒的基础与临床研究。Email:2014 心肺复苏药物进展:循证医学证据2014 Updates in Medications of Cardiopulmonary esuscitation:A eview ofClinical EvidenceHE Qing，HUANG Yu(Department of Critical Care Medicine，The Third People s Hospital of Chengdu/The Second Affiliated Hospital of Cheng-du，Cho

2、ngqing Medical University，Chengdu 610031，Sichuan，China)文章编号:1004-3934(2015)02-0123-07中图分类号:541.7文献标志码:ADOI:10.3969/j.issn.1004-3934.2015.02.001摘要:复苏药物的使用是对心跳骤停患者抢救中的重要环节，然而当前的复苏药物在改善心跳骤停预后中的作用仍缺乏充分的临床证据，相关实验室研究虽然仍存在一定的局限，但也取得了一定的发现和进展。现对 2014 年以来关于复苏药物的临床研究和实验室研究进行了综述，对研究现状进行了归纳，并对今后的研究前景进行了展望。关键词:心

3、肺复苏;心律失常;抗心律失常药物;缺血/再灌注损伤;循证医学Abstract:Drug treatment is animportant part in the rescuing of sudden cardiac arrest.Current evident is not sufficient enough to showthe beneficial effects of medications on improving the outcomes of cardiac arrest.On the other hand，some new therapeutic targets or poten

4、-tial drugs are shown by a series of relevant laboratory investigations.We therefore review the clinical and laboratory studies and the researchresults are updated to December 2014，and show some new insights for further studies.Key words:cardiopulmonary resuscitation;arrhythmia;anti-arrhythmia drugs

5、;ischemic/reperfusion injury;evidence-based medicine突发性心跳骤停是全世界范围内的一项重大的公共卫生问题1-4。基于现阶段的急救医学体系和心肺复苏理念，生存链的概念是突发性心跳骤停的抢救及治疗行为中的基础和核心。生存链包括五个环节:心跳骤停的早期识别及急救系统的启动;早期开始进行的基础生命支持(强调高质量的胸外心脏按压);及早除颤;有效的高级生命支持;综合性的复苏后生命支持。在新版本的指南中，把各种高级生命支持措施也放入了生存链中5，主要包括:高级人工气道的建立;各种呼吸循环等监测及监护手段;复苏药物的使用。对于复苏药物而言，在心肺复苏数十年

6、的发展过程中虽有一定改变，但在临床应用上进展仍十分有限，同时也具有进一步改善的潜在空间。现将心肺复苏药物的临床运用现状和相关研究进展，结合本研究团队研究总结如下。1常规复苏药物的临床应用现状血管活性药物用于心肺复苏中已有较长的时间，其意义主要在于:增加复苏期间重要器官如心脏、脑的灌注压，从而有助于维持心脏、脑等的血流灌注，并促进自主循环恢复。常用的血管活性药物有肾上腺素、血管加压素及其他(包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素等)。1.1血管活性药物1.1.1肾上腺素肾上腺素在复苏中的作用具有两面性:一方面收缩血管增加复苏期间的灌注压;另一方面其产生 受体激动作用可增加心肌氧耗和做功，同时可能影响心肌

7、微循环，从而加重心肌损伤。以前认为 受体激动能够易化除颤，但现在的观点更倾向于其对除颤无明显的易化作用。复苏药物的临床效果评估应遵循循证医学的原321心血管病学进展 2015 年 3 月第 36 卷第 2 期Adv Cardiovasc Dis，March 2015，Vol 36，No 2则，即建立在对现有临床证据的评价和归纳之上。Larabee 等6 对 2011 年及之前的比较肾上腺素和安慰剂的临床试验进行了综述(表 1)。其中根据 2010 国际复苏联合委员会(ILCO)的证据分级对各项研究的证据级别(LOE)进行评估(随机对照实验 1、前瞻性队列研究 2、回顾性队列研究 3、非对照临床

8、试验 4、其他)，纳入的结局指标包括入院生存率、自主循环恢复(OSC)率、远期生存率、神经功能评估及其他，大部分研究结果提示肾上腺素与安慰剂相比能提高患者的 OSC 率，而两组间生存率无显著差异。Olasveen-gen 等7 在 2012 年采用随机双盲设计比较了肾上腺素和安慰剂在成年院外心跳骤停复苏中的作用。结果提示，肾上腺素能提高短期生存率，但降低了出院生存率和远期神经功能。Hagihara 等8 2012 年在日本进行的一项大规模前瞻性观察性研究结果也显示，院前使用肾上腺素提高 OSC 成功率，但降低了 1 个月后的生存率和神经功能评分。表 26 中总结了不同剂量肾上腺素在复苏中的作用

9、的临床研究，不同剂量的肾上腺素在提高患者生存率方面并无显著差别。另外，Vandycke 等9 在 2000 年的 meta 分析中对相关研究数据进行合并，结果同样提示与标准剂量相比，高剂量肾上腺素促进 OSC，但不增加生存率。因此，在归纳现有临床证据的基础上可以看出，肾上腺素在心肺复苏的临床应用中的主要作用为:增加 OSC 成功率和入院生存率;不改善出院生存率、远期生存率及高级神经功能。表 1比较肾上腺素与安慰剂的相关临床研究LOEQualityStudy outcomeOutcomes reportedNumber of patientsWoodhouse et al(1995)1PoorN

10、eutralA-D194Herlitz et al(1995)2FairNeutralA-C1 203Ong et al(2007)3PoorNeutralA-D1 296Olasveengen et al(2010)1GoodNeutralA-D851Jacobs et al(2011)1FairNeutralA-D534表 2比较高剂量肾上腺素和标准剂量肾上腺素的相关临床研究LOEQualityStudy outcomeOutcomes reportedNumber of patientsGonzales et al(1989)4GoodSupportingE10Barton et al(

11、1991)4FairSupportingA49Paradis et al(1991)2FairSupportingE32Lindner et al(1991)1GoodNeutralA-C68Carvolth et al(1996)3GoodNeutralA-C1 174Brown et al(1992)1GoodNeutralA-D1 280Cllaham et al(1991)3PoorNeutralB-E68Choux et al(1995)1GoodNeutralA-D536Callaham et al(1992)1GoodNeutralA-D816Gueugniaud et al(1

12、998)1GoodNeutralA-D3 327Lipman et al(1993)1GoodNeutralA，B，E35Sherman et al(1997)1GoodNeutralA-C140Stiell et al(1992)1GoodNeurtalA-D650Vandycke et al(2000)1FairNeutralA-DMeta-analysisivers et al(1994)2PoorOpposingA，B，E49Chang et al(2007)4PoorOpposingE58Behringer et al(1998)3GoodOpposingA，D1511.1.2血管加

13、压素作为非儿茶酚胺能药物，其基本作用是收缩血管，升高血压。现有的临床研究主要将血管加压素与肾上腺素的作用进行比较，表 36 对相关研究进行了421心血管病学进展 2015 年 3 月第 36 卷第 2 期Adv Cardiovasc Dis，March 2015，Vol 36，No 2归纳。现有证据提示，与肾上腺素相比，血管加压素单独使用或与肾上腺素联合使用在提高 OSC、生存率及神经功能方面均无明显差别，可用于代替肾上腺素。表 3血管加压素/血管加压素联合肾上腺素与肾上腺素效应的相关研究LOEQualityStudy outcomeOutcomes reportedNumber of pat

14、ientsVasopressin vs epinephrineMorris et al(1997)2PoorNeutralE10Malley et al(2007)3PoorNeutralA-C，E598Lindner et al(1996)4GoodSupportingA-D8Grmec et al(2006)3GoodSupportingA-C109Lindner et al(1997)1GooDNeutralA-D40Wenzel et al(2004)1GoodNeutralA-D1 186Stiell et al(2001)1GoodNeutralA-E200Mukoyama et

15、al(2009)1FairNeutralA-D336Aung et al(2005)1GoodNeutralA-DMeta-analysisVasopressin/epinephrine vs epinephrineGuyette et al(2004)3PoorSupportingA，E298Callaway et al(2006)1GoodNeutralA-D336Gueugniaud et al(2008)1GoodNeutralA-D2 984Mentzelopoulos et al(2009)1GoodSupportingA-C，E100Cody et al(2010)3GoodNe

16、utralA-C191Ducros et al(2010)1GoodNeutralE44其他血管活性药物如去甲肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素、麻黄碱等在复苏中的效果的临床研究极少。从有限的前瞻性对照研究结果来看，并无证据提示上述药物能提高心跳骤停患者的生存率5。1.2抗心律失常药物胺碘酮是治疗恶性心律失常的一线药物，其作用机制复杂，主要通过干预 K 离子通道活性发挥作用，同时还可干预 Na、Ca 离子通道活性10。在心肺复苏中胺碘酮主要用于心室颤动(室颤)和无脉性室性心动过速(室速)。Kudenchuk 等11 通过随机对照试验比较了胺碘酮和安慰剂在心肺复苏中的作用。研究纳入院外心跳骤停成年患

17、者(包括室颤和无脉性室速，并且在三次除颤后未恢复窦性心律)。研究结果提示与安慰剂相比，胺碘酮能提高病人的入院生存率(O=1.6，95%CI 1.1 2.4，P=0.02)。Dorian 等12 对胺碘酮与利多卡因在心肺复苏中的效应进行了比较。研究采用平行随机对照设计，纳入病例同样为院外心跳骤停的成年患者(包括室颤和无脉性室速，三次除颤后未恢复窦性心律)。研究结果同样显示与利多卡因相比，胺碘酮提高了患者的入院生存率(P=0.009，O=2.17，95%CI 1.21 3.83)。除此之外，还有一系列临床试验评价了胺碘酮在心肺复苏中应用的效果。因此并无充分证据支持胺碘酮能改善患者的出院生存率和远期

18、预后。硫酸镁是重要的抗心律失常药物，主要用于 QT间期延长的尖端扭转型心动过速的治疗。然而，并无研究表明其在 QT 间期正常的室性心律失常中具有益作用5。Huang 等13 在 2013 年对当前有关抗心律失常药物在心肺复苏中应用的文献进行系统评价，涉及的抗心律失常药物包括胺碘酮、利多卡因、溴苄胺、尼菲卡兰、硫酸镁、艾司洛尔等。结果显示，抗心律失常药物未能提高心跳骤停患者的出院生存率及远期预后，同时，现有的研究证据存在较大的偏倚风险，证据质量不高。要进一步探索抗心律失常药物在心肺复苏中的作用，尚需更多高质量的临床证据。在当前的临床工作中，仍推荐采用 2010 年 AHA 心肺复苏指南中的药物使

19、用策略。因此，归纳现阶段临床研究证据后认为，胺碘酮作为抗心律失常药物，有利于终止室颤/无脉性室速，提高患者的初始复苏成功率和入院生存521心血管病学进展 2015 年 3 月第 36 卷第 2 期Adv Cardiovasc Dis，March 2015，Vol 36，No 2率;其作用效果优于利多卡因，可代替传统药物利多卡因。1.3其他药物之前的心肺复苏指南中曾将阿托品作为无脉电活动和心脏停搏时的常规抢救药物，作用在于提高窦房结兴奋性，加速传导。然而，对于阿托品的临床效果评估始终缺乏高质量的临床研究证据，而现有的证据不支持其在复苏中会产生有益作用，因此，2010 年AHA 心肺复苏指南中取消

20、了阿托品在无脉电活动和心脏停搏的常规应用5。其他复苏中的药物治疗包括碳酸氢钠、液体治疗等，但同样尚无充分证据支持患者可从上述药物的常规应用中获益，而在特殊情况下如代谢性酸中毒/低血容量休克等患者中可考虑使用5。综上，就现阶段的临床证据而言，使用各种高级生命支持药物不能提高患者的出院生存率、出院时的高级神经功能和远期生存率，但其对患者的初始复苏有益，可提高心跳骤停患者的 OSC 成功率和入院生存率，因此 2010 年的 AHA 及 EC 心肺复苏指南仍将传统复苏药物作为高级生命支持的重要环节。2复苏药物的相关研究进展复苏药物研究面临的重要问题为:如何将患者的初始复苏成功率的提高转化为生存率和远期

21、神经功能的提高。现在来看，可能的探索主要包括:能否在心肺复苏中更好地改善器官灌注;能否减轻心肺复苏中心脏、脑等重要器官的缺血/再灌注损伤及其他方面的改进。2.1能否更好地改善复苏中的器官灌注在心肺复苏中，动脉血压、冠状动脉灌注压/脑灌注压、心/脑血流灌注是三个不同的概念，其变化并不完全相同。Ditchey 等14 在狗的心肺复苏模型研究中发现，肾上腺素在提高冠状动脉灌注压的同时，会减少心内膜下心肌血供。另一方面，istagno 等15-16 通过一系列动物实验发现，在复苏中使用肾上腺素和血管加压素，在升压的同时可能减少脑血流，影响脑部微循环。由此看来，传统血管活性药物在升压的同时，并不一定能改

22、善器官的微循环状态和组织供氧。近年来新的动物实验研究提示，新的血管活性调节药物或微循环调节药物如硝酸酯类药物或一氧化氮(NO)相关药物可能更好地改善复苏期间的器官血流灌注。Yannopoulos 等17 在猪的室颤模型研究中发现，在结合机械辅助复苏设备包括主动按压-减压装置(ACD)和阻抗阈值控制装置(ITD)的情况下，在复苏时静脉给予硝普钠能更好地改善冠状动脉灌注压和脑血流，并提高 24 h 生存率和神经功能(图 1)。SNPeCP:硝普钠+ITD+ACD;S-CP:标准 CP;eCP:硝普钠15。图 1Yannopoulos 等对于硝普钠在复苏中的作用研究除新的血管活性药物之外，结合非药物

23、治疗措施也十分重要，如通过面罩+口咽通气道进行持续被动供氧从而减少高级声门上气道及过度通气等对灌注的影响。现已有临床部分研究(包括随机对照试验和观察性研究)提示在复苏中使用被动供氧可能改善病人结局18。2.2减轻心肺复苏中心脏、脑等重要器官的损伤心跳骤停-心肺复苏是一个全身的缺血/再灌注损伤过程，这也是复苏中心脏、脑损伤的重要机制。近621心血管病学进展 2015 年 3 月第 36 卷第 2 期Adv Cardiovasc Dis，March 2015，Vol 36，No 2年一些相关的动物实验研究如下。2.2.1减轻升压药物的不良反应主要包括各种 受体拮抗剂。Cammarata 等19 在

24、大鼠室颤模型中研究了艾司洛尔在复苏中的作用。与安慰剂相比，复苏时给予艾司洛尔在改善初始复苏的同时，显著提高了复苏 4 h 内的心脏收缩功能，并改善了生存率。2.2.2心脏、脑缺血/再灌注损伤保护药物Dezfulian 等20 通过小鼠的体内实验发现，在复苏期间静脉给予亚硝酸盐可改善复苏后心功能，减少心肌氧自由基生成，减轻心肌缺血/再灌注损伤，并改善小鼠生存率。其机制与亚硝酸盐改善复苏后线粒体呼吸链 I 的可逆性功能障碍相关。Minamishima 等21 同样在小鼠的体内实验中发现，在复苏中给予硫化氢可通过干预 NO 合酶 3 相关信号通路从而减少心脏、脑的缺血/再灌注损伤从而改善小鼠预后。H

25、uang等22 在 2013 年的大鼠心肺复苏模型研究中也发现，在复苏中给予亚硝酸盐可增加心肌中 NO 水平，从而通过对肌浆网 Ca2+调控蛋白的保护作用改善复苏后心功能障碍。胆碱能受体通路激活可能在缺血/再灌注过程中产生保护作用，而在心肺复苏中，Yu 等23 在 2013 年的大鼠窒息模型研究中发现，胆碱能通路激动可减轻复苏中心肌细胞间隙连接损伤和间隙连接蛋白 43 磷酸化异常从而改善复苏结局。Huang 等24 探索在大鼠的窒息模型中促红素在复苏中的作用，与安慰剂相比，促红素改善了复苏后 2 h 的心脏收缩功能，并且改善了生存率。进一步的体外实验研究发现，促红素的作用与再灌注损伤保护性激酶

26、通路中 Akt 和细胞外信号调节激酶的活化相关。各种抗氧化剂也可能具有改善复苏结局的作用。Zhan 等25 在大鼠的窒息模型研究中发现，在复苏时给予外源性超氧化物歧化酶-1 可降低脑中的氧化应激水平，减轻脑的缺血/再灌注损伤。炎症及免疫因子调节药物也可能运用于心肺复苏。Niemann 等26 通过大鼠的室颤模型研究发现，肿瘤坏死因子-活性阻断剂英夫利西单抗可降低复苏后的炎症水平并改善复苏后心功能。Fang 等27 在大鼠的室颤模型研究中还发现，阿片受体激动剂喷他佐辛可通过干预心肌 K 离子通道功能从而发挥心肌保护作用，改善复苏后心功能。2.2.3其他药物其他药物也具有改善复苏结局的可能。如 F

27、ries等28 在猪的室颤模型中发现，复苏后给予 70%氙气可通过谷氨酸受体产生神经保护作用，从而减轻复苏后的脑损伤，改善复苏后神经功能。Knapp 等29 在大鼠模型研究中还发现，七氟烷可改善复苏后心功能障碍。Tsai 等30 在大鼠模型研究中发现抗坏血酸联合低温可能在心肺复苏中减轻心肌损伤并且改善复苏预后。在各种病理和病理生理状态下，会导致机体出现不同的功能或结构损伤。对于心肺复苏而言，从心跳骤停到心肺复苏是一个复杂的病理生理过程，主要表现为全身性缺血缺氧及再灌注损伤，在细胞和分子水平具有较为复杂的机制。对于心肺复苏中心脏、脑等重要器官的保护，可能有广泛的药物可干预靶点，并具有改善心跳骤停

28、患者预后的潜在可能，都值得从不同角度进行探讨。2.3其他包括复苏药物的使用时机、给药途径及复苏后药物支持等。2.3.1给药时机就现阶段的复苏策略而言，高质量的不间断胸外心脏按压+尽早除颤优先与药物支持，因此复苏药物的使用应遵循尽量减少按压中断时间，尽量减少对正常血流动力学稳定的影响。2010 年 AHA 心肺复苏指南对于药物的给药时间的建议主要包括:肾上腺素:第二次除颤前后给予 恢复心脏按压 2 min 检查心律 判断是否除颤;如在院内等情况下，可结合呼气末二氧化碳、动脉血压波形等在除颤后对心律恢复情况进行判断，从而决定是否给予复苏药物;胺碘酮在第三次除颤后给予5。2010 年 EC 指南建议

29、实施按压中断最小化的心肺复苏，并在三次电击后恢复心脏按压时给予肾上腺素31。2.3.2给药途径应采用能快速给药并使药物快速起效的给药途径，同时不影响其他复苏操作，指南中提到的给药途径包括最常用的静脉通道及骨通道，以及中心静脉通道及气管内给药等。另外，药物的剂型也可能影响其效果，例如新的胺碘酮剂型与之前的剂型相比，可减少其降低血压的不良反应。3心肺复苏药物研究中存在的问题相对于其他医学研究而言，进行高质量的心肺复苏临床研究存在更多困难。盲法的使用与临床试验中实施偏倚和测量偏倚密切相关，在心肺复苏过程中，对于院前急救人员和急诊医师难于使用盲法，而这对研究反映真实效应量会产生不可避免的影响。同时，需

30、进行严格的随机化和适当地增大样本量，尽量控制偏倚，提高证据质量。另外，在心跳骤停的实际抢救过程中，存在大量721心血管病学进展 2015 年 3 月第 36 卷第 2 期Adv Cardiovasc Dis，March 2015，Vol 36，No 2的可变因素，包括患者的基础情况、目击情况、旁观者的施救情况、院前急救系统的出诊情况、地区医疗条件等，都可能影响相关临床研究的设计和实施。这还可能造成不同研究之间显著的临床异质性，影响对多项研究数据的合并分析，从而对研究人员通过系统评价进一步获取高质量临床证据造成了困难。因此，在研究设计中，应严格遵循心肺复苏临床研究规范(Ut-stein 心肺复苏

31、研究规范)，控制纳入标准，并且通过亚组分析和回归分析等尽可能地排除各种因素的干扰。在心肺复苏的人体研究中，尚缺乏全面的监测手段评估复苏药物的作用。在动物实验中广泛使用的微循环监测、全面的器官功能检测、对于心肌及大脑海马的体外检测研究等，在临床研究中的实施尚存在一定的困难。就目前看来，对于新的复苏药物的探索大部分仍停留在实验室研究阶段，相关临床研究尚十分缺乏。除此之外，心肺复苏的研究也存在如缺乏学科间合作等其他问题。中国著名的心肺复苏专家沈洪教授32 于 2008 年12 月在 中国危重病急救医学 杂志发表的“心肺复苏中时空转换的意义”一文中提到了心肺复苏的时空观，从时空转化的观点看待心肺复苏。

32、这给从事这个专业方向的医师们提出了一个全新的理念，从时空转化的角度看待心肺复苏研究，其实可以简单地从对待心肺复苏研究的理念来看。简言之，心跳复苏中的各个环节都还存在广泛的可干预空间，并具有很大的研究前景，而我们的思维不应该有所限制。在没有束缚的情况下，还可能在心肺复苏的研究中取得更多的进展。参 考 文 献 1Thom T，Haase N，osamond W，et al.Heart disease and stroke statistics2006 update:a report from the American Heart Association Statistics Committeean

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