(1.1.1)--化学遗传学简介遗传学.pdf

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1、化学遗传学简介摘要化学和遗传学原本是两个关系不太密切的独立学科 但在2 0世纪9 0年代两者却融为一个新的交叉学科 化学遗传学 该学科主要应用化学中的一些有机小分子作为研究工具来确定基因的功能。化学遗传学大大促进了遗传学的研究领域 为生命科学的发展注入了新的活力 同时还扩大了化学的应用领域 因此化学遗传学成为当前生命科学研究和新药筛选的重要手段 已经取得的成果显示了巨大的应用潜力。通过介绍化学遗传学的产生、研究内容和研究意义等使大家对该学科有一个概括性的认识。关键词化学遗传学有机小分子基因 2 1世纪被称为生命科学的世纪 许多科学都在与生命科学进行着交叉和融合 化学作为一门独立的学科现在和生命

2、科学进行着多种的交叉 如已经有的生物化学、生物无机化学、生物有机化学等都是化学在生命领域的应用。化学是一门重要的基础科学同时又是一个开放的学科 化学积极地向其他学科开放与渗透是一个必然1。这种趋势在进入2 0世纪末期更为明显 一个典型的实例是近几年诺贝尔化学奖中生命科学研究占的比重越来越大2 说明两者之间的融合会进一步紧密 9 0年代中期化学遗传学（chemical genetics）的诞生也说明了这种趋势3。1 化学遗传学的诞生遗传学是生物学中的一个重要分支 其主要研究内容就是基因的功能 已经知道基因就是一段有功能的 DNA 但如何知道它的功能就是遗传学家的主要任务。1 8 6 6年孟德尔通

3、过豌豆实验发现了遗传学的两大基本定律 随后开始了经典遗传学的时代 在此期间通过明显的表型（如矮小、多指等）来对应基因的功能 这种由表型到基因的方法被称为正向遗传学 但这种方法受到多种因素的限制 后来发展出了反向遗传学 即从基因到表型的方法 首先将基因突变 然后观察个体的表现从而获得基因的功能两种方法的互补成为当前研究基因功能的重要工具。对于反向遗传学而言 使基因功能缺失是一个重要前体 早期通过诱导基因突变（丧失了基因的原本功能）来实现 但这种方法具有以下不足：如需要较大的工作量 只能观察整体表型 基本上是有和无的区别等 为科学研究带来了不便 化学遗传学就是在这种前提下产生的 其中哈佛大学的施瑞

4、伯（Stuart L Schreiber）4和斯克里普斯研究所（TheScripps Research Institute）的舒尔茨（Peter G Schultz）5是化学遗传学诞生的奠基者。哈佛大学的施瑞伯原来的专业是有机合成 但他在研究中发现许多合成的有机物对于 DNA 或蛋白质的功能具有重要的调节作用 在这个现象的促使下施瑞伯把自己的研究重点转向了生命科学领域。2 0世纪9 0年代 施瑞伯和其他的研究人员鉴定了许多可以特异性干扰基因表达过程的有机小分子这些化学物及其类似物等构成了一个小分子化学库该化学库包含着成千上万种已知和未知功能的小分子 作为研究的筛选对象 根据需要从化学库中搜寻可

5、以特异性与研究目标（DNA 或蛋白质）相互作用并影响其功能的小分子。同期舒尔茨则合成许多非天然氨基酸等小分子有机物 这些小分子可以整合到蛋白质中从而改变蛋白质的性质 然后通过性质改变而确定该蛋白质以及对应基因的功能。因此化学遗传学的定义就是以有机小分子为研究工具通过干扰特定基因的正常表达而达到理解基因功能的一门学科。2 化学遗传学的研究内容化学遗传学自诞生至今仅仅十余年的时间 其诞生的标志是1 9 9 4年开始出版的专业杂志 化学与生物学杂志（Journal of Chemistry and Biology）因为化学遗传学有时也被称为化学生物学（不是生物化学）。今天化学遗传学已成为生命领域的热

6、门学科之一 以至于2 0 0 5年著名的 Nature 出了一个新的子杂志 Nature Chemical Biology 并且相关研究方法也成为探索基因功能鉴定的重要工具 特别是随着小分子和基因相互作用理论的逐步完善 许多原本比较难以解决的生命奥秘正在逐步被揭开。化学遗传学的研究内容主要集中在以下两个方面。一个研究方面是已知一个或几个基因的功能而需要研究相似基因（如同一基因家族的不同成员）功能时 就可以使用原本鉴定出的特异性有机小分子来用于新基因功能的研究 该方法对于在低等模式生物如酵母、线虫、果蝇等所研究的结果在人类相关基因的研究方面具有广泛的应用。传统遗传学研究方法的一个弊端是突变发生后

7、生物全身细胞内都发生了变化 因此无法研究基因的器官特异性（结论只能是整体功能）特别是对于一些关键基因由于致死原因也无法研究 而化学遗传学的一个优势是可以直接对正常个体进行操作 对个体的局部器官进行研究 从而对基因功能的理解更全面和真实。通过开7 92 0 0 8年第1 0期化学教育发新的筛选方法 在特定的化学文库中寻找靶分子成为化学生物学家研究基因功能的重要内容6。另一个研究方面是基因的功能未知 此时可以从小分子化学库中筛选可特异性与 DNA 或其产物蛋白质相互作用的小分子 然后利用该小分子进行基因功能研究。此时又有两种情况 一种情况是抑制效应 此时可通过观察缺失的表型来确定该基因功能；另一种

8、是激活效应 可通过观察增强的效应来判断基因的功能。这种方法研究的好处是如果最终确定的基因功能与疾病相关 则该特异性的小分子就具有作为治疗药物的潜力 从而为该疾病的治疗提供了重要的侯选药物 如使用这种方法发现了与肌肉和神经细胞生长及分化相关的基因 并在其他基因研究方面也显示巨大的应用价值。现在使用的核酸适配体（aptamer）、小分子药物等都已经被用于进行该方面的研究7。3 化学遗传学的研究意义化学遗传学已经显示出了巨大的应用潜力 其许多重大研究成果对生命科学的基本问题和疾病的发生机理的认识发挥了巨大的作用 特别需要指出的是将对药物开发发生着革命性的影响。传统的方法确定了致病基因并不能随后就确定

9、相关的治疗而化学遗传学使用小分子获得了基因的功能后 还可望使用该小分子及其类似物（如可以通过对该小分子进行基团修饰）进行疾病预防和治疗研究。现在应用的西药大多数都是有机小分子 小分子相对于大分子药物而言 最大的优点就是不会产生免疫反应 因此可以有效口服 具有极大的方便性。当前通过化学遗传学证明具有重要基因调节作用的小分子可以在动物方面证明其疗效和毒性 并为进一步临床实验提供详实的数据支持。如现在已知许多癌症是由于癌基因的表达过量所致 因此可以筛选一些对癌基因具有特异性抑制效应的小分子 然后对其进行药效实验从而筛选出较为理想的化疗药物 以弥补当前化疗药物特异性差和副作用大的不利后果。总之 化学遗

10、传学的出现是化学和生命科学产生的一个新的交叉学科 是化学在生命研究中的新的应用 从而为一些生命问题的解决和疑难疾病的治疗带来新的希望。化学遗传学一方面加深了对基因功能的理解 另一方面也为药物的开发提供了大量的理论基础 从而为化学的应用拓宽了更为广阔的空间。现在化学遗传学还正处于发展阶段 国内研究还相对较少 因此增加对这方面的了解有利于更好的熟悉当前化学和生命科学的研究前沿 从而为将来投身该领域研究提供重要帮助。参考文献1高剑南 化学教学 2 0 0 3 （1 0）：1 32郭晓强 时兰春 医学与哲学 2 0 0 5 2 6（5）：6 8 6 93徐光宪 化学通报 2 0 0 3 （1）：3 1

11、 14郭晓强 米裕 化学教育 2 0 0 6 2 7（3）：6 45郭晓强 米裕 化学教育 2 0 0 6 2 7（7）：6 3 6 46Schoichet B K Virtual screening of chemical librariesNature2 0 0 4 4 3 2：8 6 2 8 6 57Breaker R R Natural and engineered nucleic acids as tools toexplore biology Nature 2 0 0 4 4 3 2：8 3 8 8 4 5欢迎订阅2 0 0 9年“中小学教与学”系列杂志本系列杂志由中国人民大学主办

12、、中国人民大学书报资料中心编辑出版。本系列杂志具有鲜明的集优性、先进性、实用性、时效性和便捷性。拥有本刊 你将在最短最快的时间内了解到教学改革的动态与主流趋势 她将助你在教学领域中迅速走向成熟 走向高峰！主要栏目：科学论坛教改探索考试研究解题研究教学设计课程教材实验园地百家争鸣信息交流国外教育邮发代号刊名刊期每期定价（元）全年定价（元）2 5 9 9中学语文教与学（高中版）月刊6 0 07 2 0 08 0 3 3 6中学语文教与学（初中版）月刊6 0 07 2 0 02 6 1 6中学历史、地理教与学月刊6 0 07 2 0 02 6 1 5中学数学教与学（高中版）月刊6 0 07 2 0

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