新药开发的途径与方法31305.pptx

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1、第二节第二节 新药开发的基本新药开发的基本途径和方法途径和方法lThe approach and methods in drug research新药设计的研究方法新药设计的研究方法l先导化合物的发现先导化合物的发现 为寻求新的先导化合物为寻求新的先导化合物 类型衍化类型衍化l先导化合物优化先导化合物优化 寻找该先导化合物系列衍生物中的最寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物佳化合物 系列设计系列设计Lead generationlLead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds

2、 which possess a desired but non-optimized biological activity.Lead optimizationlLead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereoelectronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.相互关系相互关系l先导化合物的发现先导化合物的发

3、现 为寻找最佳化合物提供了基础和新为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型，的结构类型，l先导化合物优化先导化合物优化 先导化合物的深入和发展先导化合物的深入和发展l两者相辅相成两者相辅相成一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现l一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现 l1、从天然资源、从天然资源l2、以现有的药物、以现有的药物l3、用活性内源性物质、用活性内源性物质l4、利用组合化学和高通量筛选、利用组合化学和高通量筛选1、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导l植物植物l微生物微生物l动物动物植物成份作为先导植物成份作为先导l从中药青蒿中分离抗疟有效成分从中药青蒿中分离抗疟有效成分l青

4、蒿素（青蒿素（Artemisinin）为新型结构）为新型结构的倍半萜过氧化物的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用作用结构优化结构优化l蒿甲醚（蒿甲醚（Artemether）l青蒿素琥珀酸酯（青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高5倍，且毒性倍，且毒性比青蒿素低比青蒿素低微生物资源微生物资源l可得新药和供研究用的先导化合可得新药和供研究用的先导化合物物l近代应用超敏菌株与特异靶方法近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素发现新的抗生素l得到抗感染药物以外的新药得到抗感染药物以外的新药抗感染药物抗感染药物l用对用对-内酰胺类抗生

5、素特别敏感内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同的菌株，并用不同-内酰胺酶作区内酰胺酶作区别实验别实验l得强力抑制得强力抑制-内酰胺酶活性的药内酰胺酶活性的药物物2、以现有药物作为先导物、以现有药物作为先导物（1）、用药物的副作用开发新药）、用药物的副作用开发新药（2）、通过药物代谢研究得到先导）、通过药物代谢研究得到先导物物（3）、以现有突破性药物作先导）、以现有突破性药物作先导（1）用药物的副作用开发新药）用药物的副作用开发新药l药物对机体有多种药理作用药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用 其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒副作用毒副作用（2）药物代谢研究

6、得到先导药物代谢研究得到先导l体内代谢体内代谢 可能被活化可能被活化 也可能被失活也可能被失活 甚至转化成有毒的化合物甚至转化成有毒的化合物（3）以突破性药物作为先导）以突破性药物作为先导l近年来随着生理生化机制的了解，近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的得到了一些疾病治疗的突破性的药物药物 不仅在医疗效果中，也在医药不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，市场上取得了较大的成功，l原型药物（原型药物（Prototype Drug）l随之出现了大量的随之出现了大量的“Me-too”药药物物Me-too药物药物l特指具有自己知识产权的药物特指具有自己知识产权的药物

7、 其药效和同类的突破性的药物其药效和同类的突破性的药物相当相当l以现有的药物为先导物进行研究以现有的药物为先导物进行研究 避开避开“专利专利”药物的产权保护药物的产权保护的新药研究的新药研究Me-too druglA me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs,with only minor pharmacological differences.3、用活性内源性物质为先导、用活性内源性物质为先导l人体被化学信使所控制人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质）（生理介质或

8、神经递质）l体内存在一个非常复杂的信息交换体内存在一个非常复杂的信息交换系统，系统，l每一个信使都具各特殊的功能每一个信使都具各特殊的功能l在其作用的特定部位被识别在其作用的特定部位被识别合理药物设计合理药物设计l（Rational Drug Design）l根据对生理病理的了解来研究新药根据对生理病理的了解来研究新药l针对与该生理活动有关的酶或受体针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物来设计药物l内源性的神经递质，内源性的受体内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物激动剂成为药物研究的先导化合物l西咪替丁西咪替丁4、利用组合化学和高通量筛、利用组合化学和高通量筛选得到先

9、导化合物选得到先导化合物l组合化学组合化学l高通量筛选高通量筛选二、先导化合物的优化方法二、先导化合物的优化方法l采用生物电子等排体进行替换采用生物电子等排体进行替换l前药设计前药设计l软药设计软药设计l定量构效关系研究定量构效关系研究1、采用生物电子等排体替换、采用生物电子等排体替换l电子等排体电子等排体 元素周期表中同族元素最外层元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性的电子数目相等，它们的理化性质亦相似质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子离子或分子生物电子等排体生物电子等排体l“生物电子等排体生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，

10、具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相又能产生相似的生物活性的相同价键的基团同价键的基团 有时这也被称作非经典的电子有时这也被称作非经典的电子等排体等排体雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁l以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁唑环得雷尼替丁和法莫替丁l它们的它们的H2受体拮抗作用均比西米受体拮抗作用均比西米替丁强替丁强一般方法一般方法l利用生物电子电子等排体对先导化利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物到一系列的新化合物l对得到的化合物进行药理筛选对得到的化合物

11、进行药理筛选l得到比先导化合物更优的化合物或得到比先导化合物更优的化合物或药物药物2、前药设计、前药设计l如果药物经过化学结构修饰后得到如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时又转化为原来的药物而发挥药效时l称原来的药物为称原来的药物为母体药物母体药物（Parent Drug）l修饰后得到的化合物为前体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称简称前药前药（Prodrug）前药研究的目的前药研究的目的l利用前药原理，可使先导化合物的利用前药原理，可使先导化合

12、物的药代动力学性质得到改善，但一般不药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。增加其活性。l1、增加药物的代谢稳定性、增加药物的代谢稳定性l2、提高作用选择性、提高作用选择性l3、消除药物的副作用或毒性以及不、消除药物的副作用或毒性以及不适气味适气味l4、适应剂型的需要、适应剂型的需要增加药物在体内代谢的稳定性增加药物在体内代谢的稳定性l羧苄青霉素羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效l侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收提高药物作用的选择性及疗效提高药物作用的选择性及疗效l如果化合物具有

13、较高毒性，但对病如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用理组织细胞有良好治疗作用l则可以在药物分子上引入一个载体，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位使药物能转运到靶组织细胞部位l通过酶的作用或化学环境的差异使通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。药物来，以达到治疗目的。环磷酰胺环磷酰胺l本身不具备细胞毒活性，而是通本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性化活性l对肿瘤细胞

14、的选择性是基于正常对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异组织和肿瘤组织代谢酶系的差异消除苦味的前药消除苦味的前药l苦味是一化合物溶于口腔唾液中，苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故作用之故l克服苦味的方法克服苦味的方法 制剂上的糖衣法，胶囊制剂上的糖衣法，胶囊 制成具有生物可逆性的结构衍生物制成具有生物可逆性的结构衍生物 药物的水溶性很小，因此在唾液中药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉几乎不能溶解，故无苦味的感觉软药设计原理软药设计原理l“硬药硬药”在历史上曾有人试图设计一类在历史上曾有人试图设

15、计一类在体内不受任何酶攻击的有效药在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生物，以避免有害代谢物的产生软药软药l“软药软药”容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物 使药物在完成治疗作用后，按预先规使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外失活并迅速排出体外l软药设计的方法可减少药物蓄积软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用的副作用阿曲库铵阿曲库铵l在生理在生理pH和体温下，由于季氮原子的和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除消除l链上的双酯的可被血浆中

16、的酯酶水解链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解l避免肌肉松弛药的蓄积中毒避免肌肉松弛药的蓄积中毒4、定量构效关系研究、定量构效关系研究l一般的构效关系的研究一般的构效关系的研究 根据同类药物的结构变化，讨根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势论活性变化的有无或趋势l定量构效关系定量构效关系 用数学函数式表示同类药物结用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化构变化后活性的变化定量构效关系研究定量构效关系研究l试图在化合物的化学结构和生物活试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系量的函数关系1）生物活性参数）生物活性参数2）化

17、合物的整体结合或局部结构产生）化合物的整体结合或局部结构产生的的 理化性质参数理化性质参数化学结构参数化学结构参数l定量表示化合物的结构特征定量表示化合物的结构特征 电性参数电性参数 立体参数立体参数 疏水参数（脂水分配参数）疏水参数（脂水分配参数）结构参数结构参数参数的获得参数的获得l需用化合物需用化合物测定测定l可根据已有数据进行可根据已有数据进行计算计算 可推算未合成的化合物的数据可推算未合成的化合物的数据 进行活性预测进行活性预测3D-QSARl已具有已具有X-射线结晶学数据的酶可通射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构过计算机显示三维结构l把抑制剂或底物与酶的活性部位结把抑制剂或

18、底物与酶的活性部位结合合l以分子结合的图形与定量构效关系以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合的研究相结合计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计l定量构效关系是上个世纪六十年代定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物计算机与生物科学结合的一个产物 它极大地推动了新药设计的发展它极大地推动了新药设计的发展l随着计算机与生物科学的长足进步随着计算机与生物科学的长足进步l计算机辅助药物设计应运而生计算机辅助药物设计应运而生 新药设计进入全新的阶段新药设计进入全新的阶段谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH