(76)--第五章药物代谢生物药剂学与药物动力学.ppt

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1、第五章 药物代谢一、代谢的定义一、药物代谢的定义药物分子多是一些外来分子，被机体吸收后，除少数以原形排泄，多数在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构发生改变，这一结构修饰过程被称为药物代谢（drug metabolism）,又称生物转化（biotransformation）。易于排泄代谢产物通常极性Wieners et al.(2005)Nature Rev Drug Discov 4:825-833Cytochrome P450-mediated clearance 55%药物体内消除的主要途径酶（Enzyme）底物通过酶的催化转化为另一种分子代谢使药物失活，如普鲁卡因水解成无效物代谢使

2、药物活性，如氯丙嗪去甲氯丙嗪代谢使药物活性，如非那西丁对乙酰氨基酚代谢使药理作用激活，如前体药物活性成分代谢产生毒性代谢物，如异烟肼乙酰肼二、药物代谢的临床意义最重要代谢器官为肝脏，其次是胃肠道。可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑等进行。药物代谢的部位和酶分类氧化、还原、水解结合药物代谢部位肝脏微粒体酶（氧化、结合、水解）肝外微粒体酶（氧化、结合）肝脏非微粒体酶（乙酰化、硫酸化、GSH结合、水解、氧化、还原、醇/醛脱氢)1.Nucleolus 2.Nucleus 3.Ribosome 4.Vesicle 5.Rough endoplasmic reticulum 6.Golgi apparat

3、us 7.Cytoskeleton 8.Smooth endoplasmic reticulum 9.Mitochondrion 10.Vacuole 11.Cytosol 12.Lysosome 13.Centrosome 14.Cell membrane微粒体的制备流程肝脏组织匀浆S9上清液线粒体、溶酶体微粒体pH 7.4 Tris-蔗糖缓冲液，匀浆，复溶，-80 冻存9000 g20 min上清液沉淀19000 g15 min100000 g55 min上清液沉淀二、代谢酶分类CYP3A4/5/7CYP2E1CYP2D6CYP2C19CYP2C9CYP2C8CYP2B6CYP2A6CYP

4、1B1CYP1A1/2othersepoxide hydrolaseEsterases/amidasesNQ01DPDADHALDHCYP3A4/5/7CYP2E1CYP2D6CYP2C19CYP2C9CYP2C8CYP2B6CYP2A6CYP1B1CYP1A1/2othersepoxide hydrolaseesterasesNQ01 DPDADHALDHCYP:cytochrome P450,NQ01:NADPH:quinone oxidoreductase(DT diaphorase);DPD:dihydropyrimidine dehydrogenase;ADH:alcohol deh

5、ydrogenase;ALDH:aldehyde dehydrogenaseEvans and Relling,Science (1999)90%of Phase I metabolism is CYP mediated细胞色素P450（CYP450）分类A pigment absorbed light maximally at 450 nm when reduced in the presence of CO.Due to the identity of the fifth ligand to the heme formed by a cysteine residue in CYP inst

6、ead of a histidine in hemoglobin(420 nm).CYP450的名称来源A“super-family”of enzymesCYP currently 18 families and 57 isoforms identified in the human genomeCYP2C19AlleleCYP2C9*2Family(40%)Family(40%)Subfamily(55%)Subfamily(55%)IsoformIsoformCYP450命名规则细胞色素氧化系统催化反应的电子转移过程最重要的微粒体药物代谢酶系催化反应需O2和NADPH酶的活性可被诱导或抑制

7、RH+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2O其他氧化酶类酶类底物类型辅因子亚型分类黄素单加氧酶N、S、P、Se等杂原子FAD和NADPHFMO1-5单胺氧化酶胺类MAO-A和MAO-B还原酶类、水解酶类II相代谢酶类葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）；儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）；巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）；N-甲基化转移酶；磺酸转移酶（SULT）；N-乙酰化转移酶（NAT）；谷胱甘肽-S-转移酶（GST）；R-CH2-OH RCHO RCOOHCH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2-CH2-RAr-H Ar-OH氧化：还原：R-N=N-R R-NH2+R-NH2R-NO2

8、 R-NO R-NH-OH R-NH2R-CHO R-CH2-OHR-CH=CH-R R-CH2-CH2-RR-S-S-R R-SH R-SHR-COOR R-COOH+ROHR-CONH2 RCOOH+NH3RCONHNH2 RCOOH+NH2NH2R-CN RCOOH+NH3水解：结合：葡萄糖醛酸结合硫酸结合甘氨酸结合乙酰化/甲基化谷胱甘肽结合三、影响代谢的因素影响药物代谢的因素生理因素：种属、种族、年龄、性别、妊娠、疾病；剂型因素：给药途径、剂量、剂型、手性、药物相互作用；生理因素对药物代谢的影响(1)种属差异(2)个体和种族差异：基因的遗传多态性(3)年龄影响胎儿和新生儿：代谢酶活性低

9、或缺乏(I相酶量仅为成人的20%40%，II相酶无)，代谢能力低，给药量 ；老年人：酶活，辅因子，肝血流量，药物代谢 ；生理因素对药物代谢的影响(4)性别差异：激素水平影响；(5)妊娠影响(6)疾病影响：肝脏疾病、肾脏疾病、糖尿病、感染；(1)给药途径对药物代谢的影响原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。其中“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。剂型因素对药物代谢的影响剂型因素对药物代谢的影响(2)剂量对药物代谢的影响机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应。剂型因素对药物代谢的影响(3)剂型对

10、药物代谢的影响 对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大 口服不同剂型水杨酰胺后硫酸结合物的尿中排泄量剂 型硫酸结合物(剂量%)溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73.0剂型因素对药物代谢的影响(4)手性对药物代谢的影响原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。包括：代谢速率和代谢途径的差异。例：美芬妥英 S 型 R型 CNS消除t1/2:2.13 h 76 h 血中比例：75%25%剂型因素对药物代谢的影响(5)诱导和抑制对药物代谢的影响 抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。常见代谢酶的诱导剂：乙醇、巴比妥类

11、、苯妥英、利福平等代谢酶的抑制类型竞争型抑制(competitive inhibition)非竞争型抑制(noncompetitive inhibition)其他因素对药物代谢的影响食物对药物代谢的影响 营养缺乏：蛋白、脂肪、微量元素、维生素；葡萄柚汁抑制CYP3A4；FDA列举了一些常见的不可与西柚汁同时服用的药物：部分降胆固醇的他汀（statin）类药物，例如舒降之（辛伐他汀片）、立普妥（阿托伐他汀片）、普拉固（普伐他汀片）；部分降血压类药物，如硝苯地平（Nifedipine）；部分器官移植排异反应药物，如环孢素（cyclosporine）；部分抗焦虑类药物，例如丁螺环酮（buspirone）；部分抗心率失常类药物，例如盐酸胺碘酮；部分抗组胺类药物，如非索非那丁；药物代谢在新药研发中的作用药物代谢研究内容包括：代谢路径鉴别、代谢酶的归属、代谢产物的鉴定、代谢速率的定量、对代谢酶的抑制和诱导作用；代谢产物的活性和毒性研究；前药的设计与合成；利用代谢饱和现象进行制剂设计；与代谢酶抑制剂组成复方制剂；