(43)--醌类化合物天然药物化学.ppt

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1、 醌类化合物 概述：醌类化合物是天然药物中一类重要的化学成分，自古以来，这类化合物就被用作天然染料。后来，人们发现这些化合物中有一些还能用做药用，是许多天然药物如大黄、何首乌、虎杖、决明子、芦荟、丹参等的有效成分。因其具有药用价值而逐渐受到重视。v醌类化合物:是指分子内具有不饱和环二酮结构（醌式结构）或容易转变成这样结构的天然有机化合物。v分布：在高等植物中分布比较广泛，如：蓼科（大黄、何首乌、虎杖），茜草科（茜草），豆科（决明子、番泻叶），鼠李科(鼠李），百合科（芦荟），唇形科（丹参），紫草科（紫草），在低等植物藻类、菌类及地衣中也有存在。存在：多数存在于植物的根、皮、叶及心材中，也存在于茎

2、、果实和种子中。类型。概 述v生物活性：如：泻下、抗菌、抗癌、利尿、止血等。番泻叶（番泻苷）-较强的致泻作用大黄（游离蒽醌类化合物）-具有抗菌作用茜草中的茜草素-止血作用紫草（萘醌类成分）-抗菌、抗病毒、止血作用丹参（丹参醌类）-扩冠-治疗冠心病、心肌梗死等还有解痉、利尿、利胆、镇咳、平喘等作用概 述醌类化合物的结构类型苯醌萘醌菲醌蒽醌类型v苯醌类 对苯醌 邻苯醌 在高等植物和低等植物中均有分布,多为黄色或橙色晶体，从结构上分为邻苯醌和对苯醌两大类。常见取代基有-OH、-OCH3、-CH3或其它烃基侧链。2，6-二甲氧基对苯醌（黄色结晶，存在于中药风眼草果实中，具有较强的抗菌作用）信筒子醌(橙

3、红色板状结晶，带有高级烃基侧链，存在于白花酸藤果或矩叶酸藤果果实中的驱绦虫有效成分）例：例：辅酶Q10（n=10）（广泛存在于自然界能参与细胞的基本生化反应，是生物氧化反应中的一类辅酶（辅酶Q类），已用于治疗心脏病、高血压及癌症。）v萘醌类 主要分布于紫草科、柿科、蓝雪科等高等植物中，根据酮羰基取代位置有-（1，4）、-（1，2）、amphi（2，6)-（1，4）-（1，2）amphi-(2,6)例：胡桃(Juglans regia L.)原产我国西北部和中亚，栽培已有二千多年的历史，其木材坚硬，可制枪托等；同时也是重要的木本油料植物；种子为强壮剂。在栽培的过程中，人们发现一个很有趣的现象：胡

4、桃树下很少有其它植物能够生长甚至不能生长。研究的结果表明，胡桃植物的叶和未成熟的果实中含有一种化学成分胡桃醌(juglone)胡桃醌(胡桃叶和未成熟的果实中含有一种化学成分,具有抗菌、抗癌及中枢神经镇静作用)例：例：紫草素异紫草素（中药紫草及软紫草中的主要有效成分，具有止血、抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用。）例：维生素K1维生素K2类（维生素K类化合物具有促进血液凝固作用，可用于新生儿出血、肝硬化及闭塞性黄疸出血等症。）维生素K1为黄色油状液体，维生素K2为黄色晶体。也有不含羟基的萘醌衍生物，维生素K类即是一例,例如维生素K1和K2维生素K1 和K2 的差别只在于侧链有所不同。v菲醌类 邻菲醌（

5、）对菲醌（）主要分布在唇形科、豆科、兰科蓼科等高等植物中，在地衣中也有分离得到，分为邻菲醌（和两种形式）、对菲醌两种类型。对菲醌例:丹参醌A丹参醌B羟基丹参醌A丹参酸甲酯（中药丹参系鼠尾草属植物，从其根中已分离得到数十种具有抗菌及扩张冠状动脉作用邻菲醌和对菲醌类化合物。）丹参新醌甲丹参新醌乙丹参新醌丙例：（中药丹参系鼠尾草属植物，从其根中已分离得到数十种具有抗菌及扩张冠状动脉作用邻菲醌和对菲醌类化合物。临床上治疗冠心病、心肌梗塞有效。）v蒽醌类1,4,5,8位为-位2,3,6,7位为-位 9，10位为meso-位 主要存在于蓼科、鼠李科、茜草科、豆科、百合科等高等植物中，在地衣、真菌和动物中也

6、有分布。包括蒽醌衍生物及其不同还原程度的产物，如:氧化蒽酚、蒽酚、蒽酮及蒽酮的二聚物。蒽醌 氧化蒽酚蒽酚 蒽酮 根据羟基在蒽醌母核上的分布情况，将羟基蒽醌衍生物分为：大黄素型 茜草素型 天然蒽醌类化合物以9，10蒽醌最为常见，且以游离苷元及糖苷形式存在植物体内，母核常用羟基、甲氧基、甲基、羟甲基和羧基取代。（一）蒽醌衍生物 大黄素型 羟基分布在两侧的苯环上，多数化合物呈黄色。中药大黄中的主要蒽醌衍生物多属大黄素型。R1=CH3 R2=H 大黄酚R1=CH3 R2=OH 大黄素R1=CH3 R2=OCH3 大黄素甲醚R1=H R2=CH2OH 芦荟大黄素R1=H R2=COOH 大黄酸 大黄中的

7、羟基蒽醌衍生物多与葡萄糖结合成苷类，多为单糖苷和双糖苷。大黄酚-8-O-D-葡萄糖苷 大黄酚-8-O-D-龙胆双糖苷茜草素型 羟基分布在一侧的苯环上。化合物颜色较深，多为橙黄色至橙红色。中药茜草中的主要蒽醌衍生物多属此型。R1=OH R2=H 茜草素R1=OH R2=OH 羟基茜草素R1=COOH R2=OH 伪羟基茜草素 茜草中的蒽醌类化合物包括游离蒽醌和蒽醌苷，已分得的蒽醌苷有单糖苷和双糖苷。（二）蒽酚（或蒽酮）衍生物Sn,HCl互变蒽醌 蒽酚蒽酮 蒽酚（或蒽酮）一般存在于新鲜植物中，该类成分可以慢慢氧化成蒽醌类成分。蒽酚类衍生物的meso-位羟基与糖缩合成苷，其性质比较稳定，只有经水解除

8、去糖才能被氧化转变成蒽醌类衍生物。南美有一种植物，叫巴西柯桠树（Andira araroba），从其干品渗出物中分离得到一些化学成分，其中有一种柯桠(chrysarobin)，又称果阿粉（Goa Powder）。用柯桠素调制成的软膏曾用于治疗金钱癣、皮癣等皮肤病。不过，由于该成分有时被皮肤吸收并引起肾炎，故目前已不用。例：柯桠素（治疗疥癣等症效果较好）羟基蒽酚类对真菌有较强的杀灭作用，是治疗皮肤病有效的外用药。（三）蒽酮类衍生物 二蒽酮类成分可以看成是两分子的蒽酮通过碳-碳键结合而成的化合物，如大黄及番泻叶中致泻的主要有效成分番泻苷A、B、C、D等皆为二蒽酮衍生物。（三）蒽酮类衍生物番泻苷A

9、番泻苷B 番泻苷A是黄色片状结晶，番泻苷B是番泻苷A的异构体，其C10-C10为顺式连接。番泻苷C 番泻苷D 番泻苷C是大黄酸蒽酮与芦荟大黄素蒽酮通过C10-C10反式连接形成的二蒽酮二葡萄糖苷，番泻苷D是番泻苷C的异构体，其C10-C10为顺式连接。酸水解+2glucose番泻苷A 二蒽酮类化合物的C10-C10键与通常碳碳键不同，易于断裂，生成稳定的蒽酮类化合物。大黄及番泻叶中番泻苷A的致泻作用是因其在肠内变为大黄酸蒽酮所致。金丝桃属植物中的萘骈二蒽酮衍生物的金丝桃素具有抑制中枢神经及抗病毒作用。金丝桃素 醌类化合物的物理性质性状l天然醌类化合物往往呈一定颜色，其颜色与母核上酚羟基的数目有

10、关。取代的助色团越多，颜色也就越深，有黄、橙、棕红色以至紫红色等。l苯醌和萘醌多以游离态存在，较易结晶，而蒽醌类化合物往往以糖苷形式存在，因极性较大难以得到结晶。l蒽醌类化合物多具有荧光，并随pH变化而显不同颜色。醌类化合物的理化性质升华性及挥发性l游离的醌类化合物多具有升华性，常压下加热可升华而不分解，升华温度随酸性的增强而升高。l小分子的苯醌及萘醌还具有挥发性，能随水蒸气蒸馏，可以进行分离和纯化。溶解度l游离醌类苷元：易溶于甲醇、乙醇、乙醚、苯、三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水。l醌苷类：与糖结合极性增大，易溶于甲醇、乙醇，热水，不溶或难溶于乙醚、苯、三氯甲烷等。醌类化合物的理化性质光稳定性

11、有些醌类结构中有易氧化的基团，对光不稳定，在提取、分离及储存时注意避光。醌类化合物的理化性质酸性 醌类化合物多具酚羟基或羧基，故多具有酸性。其酸性的强弱取决于是否有羧基及酚羟基的数目、位置。溶于NaHCO3溶于Na2CO3溶于NaOHl规律：n苯醌和萘醌的醌核上的羟基酸性类似于羧基；n萘醌和蒽醌的苯环上的羟基酸性：-羟基-羟基n羟基数目增多，酸性也增强。l游离蒽醌类衍生物为例，酸性强弱顺序为：含-COOH 含两个以上-OH 含一个-OH 含两个-OH 含一个-OH 5%NaHCO3 5%Na2CO3 1%NaOH 5%NaOH颜色反应：主要取决于其氧化还原性质以及分子中的酚羟基性质。（1）Fe

12、igl反应:醌类衍生物OH-醛及邻二硝基苯紫色化合物+2HCHO+OH-+2HCOO-+紫色OH-反应机制：醌类在反应前后无变化，只是起到传递电子的媒介作用，且醌类成分含量越高，反应速度也越快 实验时取醌类化合物的水或苯溶液1滴，加入25%Na2CO3水溶液，4%HCHO及5%邻二硝基苯的苯溶液各1滴，混合后置水浴上，在14分钟内产生显著紫色。（2）无色亚甲蓝显色试验 检测苯醌、萘醌类专用显色剂，用于TLC、PC法的喷雾剂。n醌类衍生物层析展开后，喷以无色亚甲蓝溶液，白色背景下若出现蓝色斑点 可能含苯醌或萘醌 不显色 可能含蒽醌无色亚甲蓝溶液配制：取100mg亚甲蓝溶于100ml乙醇中，加入1

13、ml冰醋酸和1g锌粉，缓缓振摇直至蓝色消失，即可备用。3碱性条件下的呈色反应（Borntragers反应）：羟基蒽醌类在碱性溶液中会发生颜色改变，多呈橙、红、紫红色及蓝色，是检查羟基蒽醌类成分的最常用的方法。反应机理：-羟基蒽醌-羟基蒽醌 该显色反应与形成共轭体系的酚羟基和羰基有关，因此羟基蒽醌以及具有游离酚羟基的蒽醌均可呈色。但蒽酚、蒽酮、二蒽酮类化合物需经氧化形成羟基蒽醌后才能显色。检查天然药物中是否含有蒽醌类成分的方法：怎样检查具体方法如下 取药材粉末0.1g，加10%硫酸水溶液5ml，置水浴上加热210min，放冷，冷却后加2ml乙醚，静置，分出醚层溶液，加入5%氢氧化钠水溶液1ml如

14、有羟基蒽醌的存在，醚层由黄色褪为无色，而水层显红色。药粉酸水热提酸水液Et2O萃取萃取液加5%NaOH碱水液（显红色）醚层（无色）从中药饮片中检查羟基蒽醌类成分的方法：4与活性次甲基试剂的反应（Kesting-Craven法）n苯醌与萘醌其醌环上有未取代的位置时，在氨碱性下与活性次甲基试剂的醇溶液反应，生成蓝绿色或蓝紫色。n常用的活性次甲基试剂：乙酰醋酸酯、丙二酸酯、丙二腈等 注意：萘醌的苯环上如有羟基取代时，反应受到抑制。蒽醌类化合物不能发生该反应。反应机理：5与金属离子的反应n蒽醌类化合物结构中，如果有-酚羟基或邻二酚羟基时，可以与铅、镁等金属离子形成络合物。n当蒽醌类化合物具有不同结构时

15、，与醋酸镁形成的络合物具有不同的颜色，可用于鉴别。n操作：羟基蒽醌衍生物的醇溶液滴在滤纸上，干燥后喷0.5%醋酸镁甲醇溶液，于90加热5min，即可显色。6、对亚硝基二甲苯胺反应 C9或C10为未取代羟基蒽醌类化合物，尤其1，8-二羟基衍生物-羰基对位亚甲基氢活泼，与0.1%对亚硝基二甲苯胺产生颜色。产物的颜色取决于分子结构，可以是绿色、紫色、蓝色或灰色等。用途：蒽酮化合物的定性检查，PC的喷雾显色。醌类化合物的提取方法 醌类化合物结构不同，其理化性质相差较大，且以游离苷元及与糖结合成苷两种形式存在，在极性和溶解度方面差别很大，所以没有通用的提取方法，只是根据醌类化合物的特点（结构、理化性质、

16、极性等）选择合适方法提取。醌类化合物的提取方法u有机溶剂提取法因游离蒽醌苷元一般极性较小，可用极性较小的有机溶剂提取。如：三氯甲烷、苯等u碱提酸沉法适合提取含酸性基团（酚羟基、羧基）的醌类化合物。可与碱成盐而溶于碱水中，再酸化使其游离而沉淀析出。u水蒸气蒸馏法适用于具有挥发性的小分子苯醌及萘醌类化合物。醌类化合物的提取方法u醇提取法：以甲醇、乙醇为溶剂提取，醌苷和苷元均提取出来。注意：l对含脂质较多的药材先进行脱脂在提取l对含糖量较高的药材应避免升温过高l对苷的提取应尽量避免酶、酸、碱的水解l对游离多羟基醌类或含羧基的醌类应考虑存在形式，如果以盐的形式，先酸化为游离状态，再用醇提。游离蒽醌的分

17、离 方法：主要包括pH梯度萃取法和色谱法uPH梯度萃取法(经典方法）n利用游离蒽醌所含羧基及羟基的数目及位置不同表现的酸性强弱不同，用不同PH的碱液来萃取。n但对于性质相似、酸性强弱差别不大的羟基蒽醌混合物的分离则存在局限性。醌类化合物的分离方法n 一般情况下，通过一次层析分离难以获得单一成分，需要反复层析或改用吸附剂或洗脱溶剂。n常用的吸附剂：硅胶、磷酸氢钙、聚酰胺等（不用氧化铝）u色谱法 大黄酚 大黄素甲醚用石油醚洗脱时，先流出者为大黄酚，其后为大黄素甲醚。三蒽醌苷类与蒽醌苷元的分离 l原理：苷在有机溶剂中不溶，而苷元（游离状态下）易溶于有机溶剂，借此分离。一般游离蒽醌类在植物体内通过酚羟

18、基或羧基结合成镁、钾、钙盐形式存在。必须先加酸酸化，使之全部游离后再用有机溶剂提取。l注意：l方法：四蒽醌苷类的分离除去杂质的方法铅盐法溶剂法n蒽醌苷因含糖极性较大，水溶性较强，分离与纯化较为困难，常用色谱方法。n在色谱分离之前，预先除去大部分杂质，制得较纯的总苷后再进行分离。铅盐法中药粉90%乙醇加热提取提取液浓缩浓缩液三氯甲烷（或乙醚、苯）萃取 三氯甲烷液（游离蒽醌）加Pb(OAc)2液,过滤沉淀（PbS）水层滤液水洗,悬浮于水中,通H2S脱铅过滤沉淀滤液蒽醌苷溶剂法：虎杖浸膏的水溶液三氯甲烷三氯甲烷液（含游离蒽醌成分）水液EtOAc萃取 EtOAc液（含蒽醌苷成分）色谱法：分离蒽醌苷类化

19、合物最有效的方法，常用的硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶柱色谱。有效结合各种色谱方法，才能获得满意的分离效果。近年来，高速逆流色谱、毛细管电泳已广泛应用蒽醌苷类的分离。例:葡聚糖凝胶柱色谱分离大黄药材粗粉70%甲醇提取提取液LH-20葡聚糖凝胶柱色谱70%甲醇洗脱分段收集二蒽酮苷蒽醌二葡萄糖苷蒽醌单糖苷游离苷元二蒽酮苷（包含番泻苷B、A、D、C等化合物）蒽醌二葡萄糖苷（包含大黄酸、芦荟大黄素、大黄酚的二葡萄糖苷等化合物）蒽醌单糖苷部位（包含芦荟大黄素、大黄素、大黄素甲醚及大黄酚的葡萄糖苷等化合物）游离苷元部位（包含大黄酸、大黄酚、大黄酸甲醚、芦荟大黄素及大黄素等化合物）醌类衍生物的结构测

20、定 紫外光谱和红外光谱法 近年来，随着现代质谱和核磁技术的发展，紫外光谱、红外光谱在化合物的结构解析中渐渐走向次要地位，但是醌类化合物因其特殊的结构而产生许多有规律的紫外、红外光谱学特征，在该类化合物的结构鉴定中，尤其是在判断醌类化合物的类型时仍起到很重要的作用。醌类衍生物的结构测定 v醌类化合物的紫外光谱n苯醌及萘醌类的紫外光谱特征苯醌（主要吸收峰有3个）：240nm强峰285nm中强峰400nm弱峰 醌类化合物由于存在较长的共轭体系，因此在紫外区域均出现较强的紫外吸收。醌类衍生物的结构测定 v醌类化合物的紫外光谱n苯醌及萘醌类的紫外光谱特征醌式结构：257nm（对苯醌）苯甲酰基：245、2

21、51、335nm萘醌（主要有4个吸收峰）：当分子中引入-OH、-OCH3等助色团时，可引起分子中相应的吸收峰向红移动。在1，4-萘醌，当醌环上引入+I（斥电子诱导效应）或+M（将共轭体系中给出电子的原子或原子团所显示的共轭效应称为+M 效应）取代基时，只影响257nm的峰红移，而不影响苯环引起的3个吸收带。但当苯环上引入上述取代基时，如-OH时将使335nm吸收峰红移至427nm。蒽醌母核（4个吸收峰）第一峰：230 nm左右第二峰：240-260 nm 由苯样结构引起第三峰：262-295 nm 由醌样结构引起（-OH影响）第四峰：305-389 nm 由苯样结构引起第五峰：400 nm以上

22、 由醌样结构羰基引起（-OH影响）252nm 272 nm325nm 405nm羟基蒽醌（5个主要吸收带）：苯样结构 醌样结构具体峰位与吸收强度均与蒽醌母核上取代基的性质、数目及取代位置有关。与与OHOH有关对推断母核上酚羟基的数目很有意有关对推断母核上酚羟基的数目很有意义一般来说，酚义一般来说，酚OHOH越多，吸收峰红移越多，越多，吸收峰红移越多，吸收峰波长越长吸收峰波长越长 OH数 OH位置 maxnm 1 1-；2-222.52 1，2-；1，4-；1，5-225 3 1，2，8-；1，4，8-；1，2，6-；1，2，7-2302.54 1，4，5，8-；1，2，5，8-236 峰带（2

23、30nm）的max与羟基数目及取代位置的关系峰带 262-295 nm受-酚羟基影响，-酚羟基的存在可使该带红移，且吸收强度增加。-OH数 maxnm 无 356362.5 1 400420 1，5-二羟基 418440 2 1，8-二羟基 430450 1，4-二羟基 470500 3 485530（2至多个吸收）4 540560（多个重峰）羟基蒽醌类峰带400nm的吸收醌类化合物的红外光谱主要特征是羰基吸收峰及双键和苯环的吸收峰。羟基蒽醌类红外区域吸收：羟基OH 36003100 cm-1 羰基CO 16751653 cm-1 苯环Ar 16001480 cm-1 其中CO吸收峰位与分子中

24、-酚羟基的数目与位置有较强的相关性，对推测结构中-酚羟基取代情况有重要的参考价值。当蒽醌母核上无取代基，因两个羰基的化学环境相同，只出现一个羰基吸收峰。16751653 cm-1分子中有一个-OH和羰基形成一个缔合羰基，还存在一个正常羰基。因此有两个羰基峰。无缔合者：1675-1647cm-1缔合者：1637-1621cm-1：24-38cm-1具-酚OH羟基蒽醌中羰基的吸收频率：-酚OH 可与羰基缔合，从而使羰基的吸收波波数降低，分以下几种情况加以说明：1,8-二OH有两个-OH和同一个羰基形成一个缔合羰基，使得此羰基更向低波数移动，为1626-1616cm-1，未缔合的在1678-1661

25、cm-1：40-57 cm-11,4-二OH1,5-二OH两个羰基都分别和一个-OH成缔合状态，故只有一个单一的缔合峰，1645-1608cm-1.1,4,5-三OH两个羰基都成缔合状态，但其中一个与两个-OH缔合，波数更低，1616-1592cm-1.另一个与一个-OH缔合，羰基的伸缩振动频率在1645-1608 cm-1。1,4,5,8-四OH两个羰基分别与两个-OH缔合，出现单一的低波数峰，在1592-1572 cm-1，与C=C骨架振动频率重叠，难以分辨。醌类化合物的1H-NMR1、醌环上的质子（醌类化合物中，只有苯醌及萘醌醌环上有质子）无取代时 1,4-萘醌 p-苯醌1，4萘醌及p-

26、苯醌当醌环上有供电子取代基时，将使醌环上其他质子移向高场。2、芳环质子（在醌类化合物中，只有芳氢的有萘醌4个，蒽醌8个）分为-H和-H两类。1,4-萘醌 9,10-蒽醌-H处于羰基的负屏蔽区，受影响较大，芳氢信号出现在低场，化学位移值较大，-H受羰基影响较小，化学位移值较小。当有取代基时峰形和峰位都会改变。3、取代基质子的化学位移蒽醌衍生物中取代基的性质、数目和位置不同，对芳氢的化学位移、峰的微细结构均产生一定的影响，有利于结构的分析。n 甲氧基：3.8-4.2 单峰n 芳香甲基：2.1-2.5，-甲基：2.7-2.8 单峰或宽单峰n 羟甲基（-CH2OH）:CH2：4.4-4.7 单峰羟基：

27、4.0-6.0n 乙氧甲基(-CH2-O-CH2-CH3):CH2：4.4-5.0 单峰 乙基中CH2：3.6-3.8 四重峰 CH3：1.3-1.4 三重峰n 3、取代基质子 n 甲氧基：3.8-4.2 单峰n 芳香甲基：2.1-2.5，-甲基：2.7-2.8 单峰或宽单峰n 羟甲基（-CH2OH）:CH2：4.4-4.7 单峰羟基：4.0-6.0n 乙氧甲基(-CH2-O-CH2-CH3):CH2：4.4-5.0 单峰 乙基中CH2：3.6-3.8 四重峰 CH3：1.3-1.4 三重峰n 酚羟基：分子中只有一个-羟基，12.25；两个羟基位于同一羰基的-位时，11.6-12.1；邻位无取

28、代的-羟基11.1-11.4；邻位有取代的-羟基10.9。（四）13C-NMR（1）1,4萘醌类化合物的13C-NMR谱：（2）9,10蒽醌类化合物的13C-NMR谱：（五）醌类化合物的MS 蒽醌的质谱特征是相继失去二分子CO碎片，形成m/z 180(M-CO)及152(M-2CO)的强峰，并在m/z 90及76出现较强的双电荷离子（六）醌类化合物衍生物的制备 甲基化反应 甲基化反应的难易及作用位置主要取决于醌类化合物苯环上羟基的类型与化学环境以及甲基化试剂的种类及反应条件。结构类型及化学环境不同的羟基，甲基化反应难易顺序：醇-OH-酚羟基-酚羟基-COOH 乙酰化反应常用的乙酰化试剂按乙酰化能力强弱顺序排列为：乙酰氯乙酸酐乙酸酯乙酸CH3COCl(CH3CO)2OCH3COORCH3COOHThe end