新药研究趋势与审评动态(一)25489.pptx

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1、 浅 析新药研发趋势及药品注册审评最新动向李李李李 眉眉眉眉中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所1中国新药研发的中国新药研发的趋势趋势2药品注册审评工作的药品注册审评工作的新动向新动向一一.新药研发的新药研发的趋势趋势趋势之一趋势之一全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球批准上市新药有所增加全球批准上市新药有所增加中国医药工业发展势头良好中国医药工业发展势头良好全球医药市场发展态势全球医药市场发展态势 2005年世界新药研发投入总额已达到年世界新药研发投入总额已达

2、到570亿美亿美元，近期研发投入保持持续增加。全球药物创新元，近期研发投入保持持续增加。全球药物创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药公司新药研发投入甚至超过公司销售额的公司新药研发投入甚至超过公司销售额的20。截至截至2008年美国制药研发投入已经连续增长了年美国制药研发投入已经连续增长了逾逾26个年头。个年头。生物药品研究公司在新药和疫苗上生物药品研究公司在新药和疫苗上的研发投入创造了的研发投入创造了652亿美元的新纪录，与亿美元的新纪录，与2007年相比新增投入年相比新增投入20亿美元。亿美元。欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发欧盟大力

3、鼓励本国制药企业投资新药研发-2002年英国成立制药工业竞争协调委员会吸年英国成立制药工业竞争协调委员会吸引新药研发投资引新药研发投资;-2004年法国政府采取措施保护制药企业等，出年法国政府采取措施保护制药企业等，出资资20亿欧元亿欧元(合合31亿美元亿美元)促进新药研发促进新药研发;2009年年5月，欧盟宣布了首批月，欧盟宣布了首批l5项致力于克服项致力于克服“药物研发流程中研究瓶颈药物研发流程中研究瓶颈”的欧洲创新药物行动。的欧洲创新药物行动。15个项目研究为期个项目研究为期5年年,获得经费共计获得经费共计2.46亿欧亿欧元元，其中欧盟资助经费，其中欧盟资助经费1.I亿欧元，欧洲制药工业

4、亿欧元，欧洲制药工业提供经费提供经费1.36亿欧元。亿欧元。表表.20062008年全球批准上市新药年全球批准上市新药种类与数量分布种类与数量分布 新药种类新药种类新药数量新药数量2006年年2007年年2008年年血液及造血系统药物血液及造血系统药物神经系统药物神经系统药物抗感染药抗感染药消化系统药物消化系统药物抗癌药抗癌药心血管系统药物心血管系统药物遗传病治疗药遗传病治疗药造影剂造影剂泌尿系统药物泌尿系统药物外科用药外科用药眼科用药眼科用药降血糖药降血糖药呼吸系统药物呼吸系统药物外用植物药外用植物药合计合计,数量数量(种类种类)153354432237721222222111212124(

5、10)23(8)27(11)20002009年中国医药工业发展情况年中国医药工业发展情况10年间年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增长我国七大类医药工业总产值保持快速增长,从从2000年的年的1834亿元增长到亿元增长到2009年的年的10048亿亿元元中国医药工业赢利水平稳步提高中国医药工业赢利水平稳步提高 中国新药研究的发展十一五期间:实施实施“重大新药创制重大新药创制”科技重大专项科技重大专项30个创新药物、个创新药物、10个大品种改造个大品种改造以市场需求为导向以市场需求为导向自主创新为动力自主创新为动力平台建设为支撑平台建设为支撑新药创制为目的新药创制为目的国家和企业均加大了药品

6、研究领域的科技国家和企业均加大了药品研究领域的科技投入投入我国医药体系创新将实现我国医药体系创新将实现三大突破三大突破：-自主研制的创新药物自主研制的创新药物走向国际走向国际-部分单元技术平台实现与发达国家部分单元技术平台实现与发达国家互认互认-整体布局上基本形成国家药物创新整体布局上基本形成国家药物创新体系体系十二五十二五期间:我国创新药物研发的我国创新药物研发的总体目标总体目标-将突出培育战略性新兴产业和自主创新的将突出培育战略性新兴产业和自主创新的特点，突出提高国家特点，突出提高国家核心竞争力核心竞争力。将在若干将在若干关键技术关键技术上力争取得突破：上力争取得突破：-力争在药物力争在药

7、物缓释和控释技术缓释和控释技术上取得重大突破，上取得重大突破，大幅度提高药物的有效性和安全性大幅度提高药物的有效性和安全性-务必把务必把生物技术生物技术产品的发展作为重中之重，大产品的发展作为重中之重，大分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技术是国际创新药物领域的重点方向术是国际创新药物领域的重点方向-力争在力争在新化合物库、中药成分库、种质资源库、新化合物库、中药成分库、种质资源库、数据库数据库的建设，新化合物的的建设，新化合物的合成与改造合成与改造等方面取等方面取得重大突破得重大突破-在中药在中药安全性安全性以及复方药物的以及复方药物的作用机理

8、作用机理方面取方面取得重大突破得重大突破趋势之二趋势之二新药研发竞争激烈，研发投入不断增加新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（极低的临床前成功率（5 5个个/5000-10000/5000-10000个）个）极低的药品上市率（极低的药品上市率（1 1个个/5000-10000/5000-10000个）个）从研发到上市约需从研发到上市约需 8-128-12年年的时间的时间每个药品的平均研发费用约每个药品的平均研发费用约 8 8亿美元亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉药品研发所面临的上市审查愈加严厉每每1010个上市的药物，只有个上市的药物，只有3 3个能够赢利个能够赢利大量

9、专利药到期的压力大量专利药到期的压力制约我国医药产业发展的主要问题制约我国医药产业发展的主要问题自主创新水平低自主创新水平低,新药结构比重低新药结构比重低趋势之三趋势之三.SFDASFDA 推出一系列推出一系列鼓励药品创新的法规与政策鼓励药品创新的法规与政策 新修订的新修订的药品注册管理法药品注册管理法 （局令第（局令第2828号）号）新修订新修订办法办法的的核心核心核心核心 鼓励创新、严格审评、规范研发鼓励创新、严格审评、规范研发强调强调-创新性、优越性、一致性创新性、优越性、一致性强化强化真实性、准确性、完整性真实性、准确性、完整性突出突出公开性、公正性、公平性公开性、公正性、公平性概括概

10、括:创新药创新药新新 仿制药仿制药同同 改剂型改剂型优优 研究工作研究工作实实新修订新修订办法办法配套文件配套文件 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定(22条条)药品注册现场核查管理办法药品注册现场核查管理办法(六章六章55条条)药品注册特殊审批管理规定药品注册特殊审批管理规定(22条条)药品技术转让注册管理规药品技术转让注册管理规(四章四章26条条)药品注册特殊审批管理规定药物制剂研究药效学评价药物代谢评价药物安全评价药物质量研究临床前研临床前研究究候选化合候选化合物物III III 期临床试验II II 期临床试验I I 期临床试验IV IV 期临床试验新新 药药临临床床候候选选新药

11、新药临床前研究临床前研究临床研究临床研究新药开发研究示意图新药开发研究示意图创新药注册管理的现状创新药注册管理的现状创新药审评及监管能力不强创新药审评及监管能力不强鼓励创新机制尚待完善鼓励创新机制尚待完善研发人与注册管理及技术评价部门沟通交研发人与注册管理及技术评价部门沟通交流不足和不理想流不足和不理想总体原则和目的总体原则和目的 早期介入、优先审评、多渠道沟通交流，早期介入、优先审评、多渠道沟通交流，动态补充资料动态补充资料平衡好鼓励创新和风险控制，鼓励和支持平衡好鼓励创新和风险控制，鼓励和支持新药的发展新药的发展采取多项措施充分体现鼓励创新采取多项措施充分体现鼓励创新1.单独通道，优先审评

12、审批单独通道，优先审评审批单独立卷单独立卷单独编号单独编号优先审评优先审评确保时限确保时限2.设置便捷、科学、合理的准入机制设置便捷、科学、合理的准入机制l符合符合45条一、二项的：申报临床时提出，条一、二项的：申报临床时提出，5个工作日确认个工作日确认l符合符合45条三、四项的：申报生产时提出，条三、四项的：申报生产时提出，20日内组织专家会议审查日内组织专家会议审查l直通车：申报临床已经纳入特殊审批程序直通车：申报临床已经纳入特殊审批程序的品种，在申报生产时直接纳入。的品种，在申报生产时直接纳入。3.建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制l早期沟通早期沟通

13、时机：提前至申请临床试验之前时机：提前至申请临床试验之前沟通内容：特殊审批的申请、重要技术问题沟通内容：特殊审批的申请、重要技术问题l专题沟通专题沟通时机：技术审评、临床试验的过程中时机：技术审评、临床试验的过程中沟通内容：重大安全性问题，临床试验方案，阶段沟通内容：重大安全性问题，临床试验方案，阶段性临床试验结果的总结与评价性临床试验结果的总结与评价4.设立多种途径进行补充资料设立多种途径进行补充资料l召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对会议所讨论问题的补充资料会议所讨论问题的补充资料l在申请人主动提出的沟通交流会后可对会议讨在申请人主动提出的沟通

14、交流会后可对会议讨论的问题提交补充资料论的问题提交补充资料l重大安全性问题及时提交补充资料重大安全性问题及时提交补充资料l根据补充资料通知进行补充资料根据补充资料通知进行补充资料l允许服务于临床的变更，以提高注册效率允许服务于临床的变更，以提高注册效率l补充资料的时间由普通申请的补充资料的时间由普通申请的4个月延长到个月延长到8个个月月加强风险控制以充分体现监管作用加强风险控制以充分体现监管作用申请时需要制定风险控制方案，可有条件申请时需要制定风险控制方案，可有条件上市上市建立特殊审批新药注册申请的退出机制建立特殊审批新药注册申请的退出机制建立特殊审批新药注册申请数据库，加强建立特殊审批新药注

15、册申请数据库，加强公众监督公众监督四个实施细则四个实施细则特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式特殊审批品种公示信息特殊审批品种公示信息实施进展情况实施进展情况到目前为止到目前为止,已有已有28个品种进入特殊审评程序管理个品种进入特殊审评程序管理,其中其中:化学药品化学药品23个个,生物制品生物制品5个个;品种的具体类型情况品种的具体类型情况:27个属于未在国内外获准上个属于未在国内外获准上市的化学原料及其制剂、生

16、物制品。市的化学原料及其制剂、生物制品。1个属于具有个属于具有临床治疗优势或治疗尚无有效治疗手段疾病的新临床治疗优势或治疗尚无有效治疗手段疾病的新药药;此外此外,有有11个按照个按照药品药品特殊审批程序特殊审批程序审评的品审评的品种种,均为治疗或预防甲流的药物和疫苗。均为治疗或预防甲流的药物和疫苗。药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则 规范药品研发行为，提升研发整体水平规范药品研发行为，提升研发整体水平“ICH”、FDA等指导原则的引入等指导原则的引入应对药物全球同步开发，推进药品注册国际应对药物全球同步开发，推进药品注册国际互认及标准协调工作互认及

17、标准协调工作结合监管中发现的问题结合监管中发现的问题,不断提高对药品安不断提高对药品安全性的要求全性的要求药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则正式发布：正式发布：79个个化学药品：化学药品：30个（另个（另5个征求意见）个征求意见）中药：中药：12个（另个（另1个征求意见）个征求意见）生物制品：生物制品：26个个综合学科：综合学科：6个个一般原则：一般原则：5个个结合监管中发现的问题结合监管中发现的问题,为提高对药品安为提高对药品安全性的要求全性的要求,2008年结合过渡期品种的审年结合过渡期品种的审评评,相继发布的技术要求和指导原则相继发布的技术要求和指导原则:-化学药品注射剂基本技术要

18、求化学药品注射剂基本技术要求-多组分生化药注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求-已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则-已上市中药变更研究的技术指导原则已上市中药变更研究的技术指导原则国外参考指导原则国外参考指导原则国家药审中心第一批国外参考指导原则上网国家药审中心第一批国外参考指导原则上网公告（公告（2009-09-25）全部为美国全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）发布的指导原则（含草案）,共共计计45个，个，-与创新药研发相关的指导原则与创新药研发相关的指导原则28个个-与仿制药研发相关的指导原则与仿制药研发相关的指导原则15个个-与审评

19、质量管理相关的指导原则与审评质量管理相关的指导原则2个个新修订新修订办法办法的执行情况的执行情况2007年年10月月1日日-2009年年6月底月底受理注册申请受理注册申请9252件件新申请新申请4403件件,占占47.6%其余为补充申请其余为补充申请3217个国内注册申请中个国内注册申请中-创新药创新药84件件,占占2.6%-新药新药1137件件,占占35.3%-改剂型改剂型314件件,占占9.8%-仿制药仿制药1682件件,占占52.9%2009年年1-9月月共批准共批准:-新药及按新药程序申报的注册申请新药及按新药程序申报的注册申请:1626件件(包括包括:申报临床和申报生产申报临床和申报

20、生产)其中创新药其中创新药:43个个-仿制药仿制药:1416件件 2010年年1-6月月-新药、按新药程序申报的注册申请新药、按新药程序申报的注册申请:158件件(包括包括:申报临床和申报生产申报临床和申报生产)-仿制药仿制药:197件件批准批准:-新药、按新药程序新药、按新药程序:105件件(26%)-仿制药仿制药:233件件(59%)不批准率不批准率:56.3%上述数据显示：上述数据显示：-药品注册申报数量明显下降，特别是药品注册申报数量明显下降，特别是仿制药申仿制药申报量大幅下降报量大幅下降；-创新药和新药占批准总数的比例明显提高，创新药和新药占批准总数的比例明显提高，-不批准率明显增高

21、不批准率明显增高。结果表明：结果表明：药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。实施基本实现预期目标，取得显著成效。二二.药品注册审评工作的药品注册审评工作的新动向新动向注意注意:三大动向三大动向:强化药品注册的强化药品注册的全过程全过程管理管理 研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度 积极推进积极推进药品标准药品标准的提高的提高 动向之一动向之一:强化药品注册的强化药品注册的全过程全过程管理管理注册注册前期前期 -强化

22、强化选题、立项选题、立项的政策引导的政策引导实例实例1:对对1类类创新药选题立项的引导创新药选题立项的引导-创新药研发目的创新药研发目的-解决未满足的解决未满足的临床需求临床需求落脚点落脚点 例例.CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术”论文论文 创新药物研发中的立题问题与临床研究原则创新药物研发中的立题问题与临床研究原则 创新药的立题创新药的立题步骤一步骤一:调研调研-未满足未满足的临床需求的临床需求1)对威胁生命的严重疾病对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全性现有药物尚存在疗效和安全性问题问题2)罕见疾病罕见疾病,尚无治疗药物尚无治疗药物3)一般疾病一般疾病,尚无治疗有效治

23、疗药物尚无治疗有效治疗药物;已有药物的疗效不已有药物的疗效不理想或存在安全性问题理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷已有药物本身有缺陷,用用药药药药依从性依从性差差4)影响患者预后的其他问题影响患者预后的其他问题5)新发现的疾病新发现的疾病6)对发病机制的新认识对发病机制的新认识,可能需要治疗学的革命性改变可能需要治疗学的革命性改变步骤二步骤二:确立确立-研发创新药的研发创新药的目标目标1)优效优效:对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗效效,但疗效不强但疗效不强须研发优效新药须研发优效新药基于新理论的创新药基于新理论的创新药的研发目标多为优效

24、的研发目标多为优效.2)非劣效非劣效:创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗效肯定的药物相近效肯定的药物相近(非劣效非劣效),也是可以接受的也是可以接受的.3)有效有效:对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些新认识的疾病新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市可能尚无有效的治疗药物上市.此时此时,药物药物研发的目标可定为研发的目标可定为“有效有效”.这种这种“有效有效”是相对于安慰是相对于安慰剂而言的剂而言的.4)作用机制互补作用机制互补:研发与现有药物作用机制互补的新药研发与现有药物作用机制互补的新药,在

25、在临床上用于联合用药临床上用于联合用药,以增强治疗效果和减少不良反应以增强治疗效果和减少不良反应.5)增加临床用药的顺应性增加临床用药的顺应性(依从性依从性)-药物半衰期短药物半衰期短,需每日多次给药需每日多次给药-血药浓度波动大血药浓度波动大,引起明显的不良反应引起明显的不良反应;-慢性病慢性病,需长期给药需长期给药,仅有注射剂仅有注射剂;-精神或神经疾病患者的认知功能降低精神或神经疾病患者的认知功能降低-创新药立题中存在的主要问题创新药立题中存在的主要问题误区一：没有以误区一：没有以临床需求临床需求为导向为导向误区二：没有考虑到临床需求的误区二：没有考虑到临床需求的动态动态变化变化误区三：

26、缺乏对目标市场的误区三：缺乏对目标市场的全面全面了解了解误区一误区一.没有以临床需求为导向没有以临床需求为导向目前创新药物开发最大的目前创新药物开发最大的误区误区：过多关注化学物质的创新过多关注化学物质的创新,忽视忽视临床应用价临床应用价值值。即没有针对临床需要解决的某个或某。即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发。些具体问题进行研发。注意注意:如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择这个适应症这个适应症。误区二误区二.没有考虑到临床需求的动态变化没有考虑

27、到临床需求的动态变化注意注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为1015年；年；1015年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。大，需要全面考虑。结论：需要对未来结论：需要对未来1015年后的疾病谱的变化趋势、临年后的疾病谱的变化趋势、临床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未来会迅速萎缩的适应症市场。来会迅速萎缩的适应症市

28、场。误区三：缺乏对目标市场的全面了解误区三：缺乏对目标市场的全面了解简单的追求简单的追求常见病、大病种常见病、大病种忽略了：忽略了：-常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种过多，可能已有多个垄断地位的产品过多，可能已有多个垄断地位的产品。对一新品对一新品种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，否则有效市场未必大；否则有效市场未必大；-某些缝隙市场，属于某些缝隙市场，属于“小领域、高增长小领域、高增长”市场，市场，品种缺乏，反倒市场机会更大。品种缺乏，反倒市场机会更大。还要专注还要专注:目标适应症就诊率如何？目

29、标适应症就诊率如何？产品定位如何？产品定位如何？市场如何细分市场如何细分?市场独占性如何市场独占性如何?已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的治疗费用如何？已有治疗手段的治疗费用如何？目标患者对费用的敏感度如何？目标患者对费用的敏感度如何？实例实例2:对对仿制药仿制药选题立项的引导选题立项的引导-例例.CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术”论文论文仿制仿制“已在国外上市化学药品已在国外上市化学药品”过程中的过程中的需要特别关注的问题需要特别关注的问题误导误导:已在国外上市已在国外上市已在国内上市已在国内上市-成为产品的成为产品的立题依据立题依据成

30、了成了“基本安全、有效基本安全、有效”的的代名代名词专注之一专注之一:已批准该药品上市的已批准该药品上市的国家国家(地区地区)以及上市的以及上市的年代年代-由于药品研发水平由于药品研发水平,审评标准的不均衡审评标准的不均衡性性,不同国家批准药品上市的条件有可能存不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异在很大的差异;-早年研发的药品早年研发的药品,其获准生产上市的支其获准生产上市的支持性数据可能不足持性数据可能不足,特别是在未实施特别是在未实施GLP、GCP前前,研究数据的科学性、规范性、可研究数据的科学性、规范性、可靠性较差靠性较差;例例1.富马酸富马酸XXXX注射液注射液咪唑类缺血性脑

31、血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能1991年在韩国上市年在韩国上市仅有仅有1篇文献报道篇文献报道例例2.注射用头孢注射用头孢XX一代头孢一代头孢,对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。德国默克公司于德国默克公司于1979年研发成功年研发成功

32、后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市专注之二专注之二:支持国外上市药品的临床研究数据支持国外上市药品的临床研究数据需要进行全面的资料查询需要进行全面的资料查询:-原创公司原创公司-药理毒理研究资料药理毒理研究资料-药理作用机制研究资料药理作用机制研究资料-该药品上市前、后的临床研究资料该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特特别是符合别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料要求的随机、对照临床试验资料,包括安包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的

33、研究结果慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问统计分析问题题,安全、有效性的结论安全、有效性的结论注意注意:-个案报道个案报道-小样本量的临床观察小样本量的临床观察-专家报告专家报告不能作为药品是否安全、有效的支持资料不能作为药品是否安全、有效的支持资料专注之三专注之三:适应症问题适应症问题-全面了解适应症全面了解适应症应获得国外上市药品的说明书应获得国外上市药品的说明书;-明确临床明确临床治疗地位治疗地位需通过多种途径方式需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床目前临床认可及优先推

34、荐的药物认可及优先推荐的药物;-进行进行优势优势比较比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的是否能满足临床的某中需求某中需求,明确研发的价值明确研发的价值;例例.CDE电子刊物电子刊物 含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价的相关考虑的相关考虑氟氯西林钠阿莫西林氟氯西林钠阿莫西林(1:1)胶囊胶囊 原研原研:意大利意大利ESSETI公司公司进口注册证号为进口注册证号为X930045有粉针剂（有粉针剂（0.5g和和1.0g）和胶囊（）和胶囊（250mg

35、和和500mg）二种剂型二种剂型 收载于英国药典收载于英国药典 氟氯西林钠氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据：的立题依据：氟氯西林钠氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产耐酸耐酶，可杀灭产-内酰胺酶金黄色葡内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌；萄球菌等革兰阳性菌；阿莫西林阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。阴性菌有抗菌作用。二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱

36、，旨在氟氯西林抑制-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁-革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的故该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂高。制剂高。自从国际上开发出自从国际上开发出-内酰胺酶抑制剂（如克拉维内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床类抗生素组成的复方更已成为临

37、床非主流非主流处方。处方。结论结论:1、对于仿制国内外已上市品种的注册申请、对于仿制国内外已上市品种的注册申请-药学方面药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准，应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。临床方面临床方面 应充分调研该品种的上市背景和目前的临床应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类

38、分类3或注册分类或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特点的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如：设计合理的临床试验方案，如：（1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为是否为产产-内酰胺酶细菌引起感染的病例内酰胺酶细菌引起感染的病例。（2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。似药物作为对照药。（3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗

39、效情况，故建议在故建议在ITT和和PP分析基础上，需进一步分析分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗有细菌学证据人群的疗效效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。2.对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。为后续评价提供信息。3.在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据

40、尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。剂型和新规格。专注之四专注之四:被仿产品的研发被仿产品的研发动态动态随着临床用药时间的延长随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展后续临床试验的进一步发展;重点观察重点观察:-无明显疗效无明显疗效-较大的毒性较大的毒性-撤市撤市例例.CDE电子刊物电子刊物羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）（一）-立题方面的问题立题

41、方面的问题 羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。中毒性休克等治疗。羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：第一代第一代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20第二代第二代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5第三代第三代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉130/0.4表表.三代产品主要参数三代产品主要参数 羟乙基淀粉羟乙基淀粉20羟乙基淀粉羟乙基淀粉40羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5羟乙基淀粉羟乙基淀粉130/0.4

42、分子量分子量20,00040,000200,000130,000取代度取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比比-5.08.0浓浓度度666，106适应症适应症改善微循环改善微循环扩容、改善微循环扩容、改善微循环扩容扩容扩容扩容扩容效力扩容效力50%100%100130时时效效1h4h48h半衰期半衰期20天天20天天34h4h变态反应变态反应高高高高低低低低血血液液抑制凝血抑制凝血抑制凝血抑制凝血稀释稀释稀释稀释羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20存在的问题存在的问题:1.半衰期很长。烧伤等患者在

43、应用后，药物在组织间隙存半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；2.大量使用易造成肾功能损害；大量使用易造成肾功能损害；3.变态反应发生率较高；变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。抑制凝血功能等。结论结论:在当前已有更为安全有效的产品的情况下，在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续制剂已经不适宜继续在临床使用。在临床使

44、用。请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。虑。注册注册中期中期 -注重注重风险风险-效益效益评估评估药品的生命周期管理药品的生命周期管理药品生命周期的药品生命周期的风险风险管理管理风险管理应用于药品生命周期的各阶段风险管理应用于药品生命周期的各阶段用最小的管理成本获取最大的监管效果用最小的管理成本获取最大的监管效果风险评估风险评估风险控制风险控制风险交流风险交流（药品注册）（药品注册）（药品生产）（药品生产）（药品使用）（药品使用）重点关注重点关注:强化强化“过程控制过程控制”与与“质量源质量源于设计于设计”理念的引入理念的引入药品质量控制模式的变

45、迁：药品质量控制模式的变迁：终点控制终点控制过程控制过程控制质量源于设计质量源于设计FDAFDA在非专利药的政策法规与技术要求中在非专利药的政策法规与技术要求中关于关于“质量源于设计质量源于设计”的倡议的倡议QbD模式：模式：在最初确定研发目标时就强化全盘设计的在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出生产产品理念，通过系统的设计，预估出生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。品质量。QbD包括了以下步骤包括了以下步骤-制定目标产品的质量概况制定目标产品的质量概况设计和开发产品及生产工艺设计和开发产品及生产工艺确认关键的质量

46、特性、工艺确认关键的质量特性、工艺参数和变化因素的来源参数和变化因素的来源有效控制工艺流程以持续生有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品产高质量的产品对新药研发与申报的影响对新药研发与申报的影响存在的主要问题存在的主要问题:1)在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）中试规模）2)申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度3)放大生产时未对工艺进行一系列的优化放大生产时未对工艺进行一系列的优化 4)难以保

47、证大生产的药品质量与研发初期一致难以保证大生产的药品质量与研发初期一致5)导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产品品申报资料与实际处方工艺不一致申报资料与实际处方工艺不一致举措一举措一:在申报资料格式要求中在申报资料格式要求中突出突出过程控制过程控制CDE推出推出-CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）格式申报资料提交要求（征求意见稿）（药学部分：原料药）（药学部分：原料药）专注专注重点重点:3.2.S.2生产信息生产信息 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工）工艺流

48、程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数关键生产步骤、关键工艺参数以及以及中间体的质控指标中间体的质控指标。（3）生

49、产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的）说明大生产的拟定批量范围拟定批量范围。3.2.S.2.3物料控制物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。等），并说明所使用的步骤，示例如下。物料控制信息物料控制信息提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和

50、限度），并提供必要的方控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料要求提供其制备工艺资料。物料名称物料名称质量标准质量标准生产商生产商使用步骤使用步骤3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制列出所有列出所有关键步骤关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其及其工艺参数控制范围工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项