02化学药品质量研究及质量标准制订nga.pptx

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1、新药的药学评价新药的药学评价化学药品质量研究及质量标准制订化学药品质量研究及质量标准制订第二军医大学药学院 范国荣2013-07-08n n2006200620062006年年年年“齐二药齐二药齐二药齐二药”事件：急性肾衰事件：急性肾衰事件：急性肾衰事件：急性肾衰n n 亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液 n n 辅料辅料辅料辅料“丙二醇丙二醇丙二醇丙二醇”实际为实际为实际为实际为“二甘醇二甘醇二甘醇二甘醇”药品安全事件药品安全事件n n2006200620062006年安徽华源年安徽华源年安徽华源年安徽华源“欣弗欣弗欣弗欣弗”事件：急性肝坏死事件：急性肝坏死事件：急性肝

2、坏死事件：急性肝坏死n n克林霉素磷酸酯葡萄糖克林霉素磷酸酯葡萄糖克林霉素磷酸酯葡萄糖克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液注射液注射液注射液(批号批号批号批号06060801060608010606080106060801、06062301060623010606230106062301、06062601060626010606260106062601、06062602060626020606260206062602和和和和06041302)06041302)06041302)06041302)n n违规生产违规生产违规生产违规生产n2006年年6月月1日，国家食品日，国家食品药品监督管理局做出决定，药

3、品监督管理局做出决定，暂停使用、暂停受理和审批暂停使用、暂停受理和审批鱼腥草注射液鱼腥草注射液等等7个注射剂。个注射剂。根据国家药品不良反应监测根据国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液中心的监测，鱼腥草注射液等等7个注射剂在临床应用中个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡病例反应，甚至有引起死亡病例报告。报告。n2007年年7月月6日和日和7月月30日，国家药日，国家药监局叫停四个批次的监局叫停四个批次的甲氨蝶呤甲氨蝶呤（批号（批号为为070

4、403A、070403B、070405b和和070502b，规格，规格5mg)。广西、上海部分医院的白血病患儿。广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。最终真相被查明：现场良反应症状。最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成长春新碱污染，造成“重大的药品生重大的药品生产质量责任事故产质量责任事故”。而相关人员隐瞒。而相关人员隐瞒了违规生产的事

5、实了违规生产的事实。n2008年年10月月14日，卫生部、国日，卫生部、国家食品药品监督管理局联合通报，家食品药品监督管理局联合通报，中国药品生物制品检定所检验初中国药品生物制品检定所检验初步结果显示，黑龙江省完达山制步结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的药厂生产的刺五加注射液刺五加注射液部分批部分批号的部分样品有被细菌污染的问号的部分样品有被细菌污染的问题。完达山药业生产的刺五加注题。完达山药业生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使换包装标签并销售，致使3名使名使用该药品的患者死亡。

6、用该药品的患者死亡。n2009年年1月月6日辽宁大连日辽宁大连金港安迪生物制品有限金港安迪生物制品有限公司生产的公司生产的11批批冻干人冻干人用狂犬病疫苗用狂犬病疫苗被检查出被检查出含有违法添加的核酸物含有违法添加的核酸物质，该行为涉嫌故意造质，该行为涉嫌故意造假。假。n2011年年6月月18日国家食品药品日国家食品药品监督管理局发出对阿莫西林克监督管理局发出对阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的通知：经拉维酸钾干混悬剂的通知：经中国食品药品鉴定研究院检验，中国食品药品鉴定研究院检验，在葛兰素史克公司生产的在葛兰素史克公司生产的阿莫阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂西林克拉维酸钾干混悬剂中检中检出邻苯二甲酸二

7、异癸酯出邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）。国家食品药品监督）。国家食品药品监督管理局决定立即停止葛兰素史管理局决定立即停止葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂产品的销售和使酸钾干混悬剂产品的销售和使用，已进口上市的由企业召回用，已进口上市的由企业召回。n2012年年4月月21日，卫生部要求日，卫生部要求毒胶囊毒胶囊企业所企业所有胶囊药停用，有胶囊药停用，药用胶囊接受审批检验。药用胶囊接受审批检验。n河北一些企业，用生石灰处理皮革废料，熬河北一些企业，用生石灰处理皮革废料，熬制成工业明胶，卖给一些企业制成药用胶囊，制成工业明胶，卖给一些企业制成药用胶囊，最终流入

8、药品企业。由于皮革在工业加工时，最终流入药品企业。由于皮革在工业加工时，要使用含要使用含铬铬的鞣制剂，因此这样制成的胶囊，的鞣制剂，因此这样制成的胶囊，往往重金属铬超标。修正药业等往往重金属铬超标。修正药业等9家药厂家药厂13个批次药品，所用胶囊重金属铬含量超标。个批次药品，所用胶囊重金属铬含量超标。治病的药品变成了治病的药品变成了“毒药毒药”？来自来自“药害药害”的反思的反思:发现问题仅仅发现问题仅仅“冰山一角冰山一角”！问题出在哪儿？问题出在哪儿？怎么办怎么办?舆论监督舆论监督 政府监管政府监管 技术监验技术监验_新药的药学评价新药的药学评价 相关技术指导原则相关技术指导原则(ICH)(I

9、CH)n International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human usen人用药品注册技术要求国际协调会（欧盟、美国、日人用药品注册技术要求国际协调会（欧盟、美国、日本三方）本三方）nInternational Conference on Harmonisation-Quality n质量方面的技术文件，共质量方面的技术文件，共23个，以个，以Q表示表示nQ1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSub

10、stancesandProducts新原料药及制剂稳定性新原料药及制剂稳定性nQ1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药及制剂光稳定性新原料药及制剂光稳定性nQ1CStabilityTestingForNewDosageForms:annextotheICHHarmonisedTripartiteGuidelineonStabilityTestingforNewDrugsandProducts新剂型的稳定性试验分析方法验证新剂型的稳定性试验分析方法验证nQ1DBracketingandMatrixingDesignsfo

11、rStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法nQ1EEvaluationforStabilityData稳定性数据评价稳定性数据评价nQ1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV气候带气候带III和和IV注册用稳定性研究注册用稳定性研究nQ2ATextonValidationofAnalyticalProcedures分析方法验证的文本分析方法验证的

12、文本nQ2BValidationofAnalyticalProcedures:Methodology分析方法的论证：方法学分析方法的论证：方法学nQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances新原料药杂质要求新原料药杂质要求nQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts(Revision2)新制剂的杂质要求新制剂的杂质要求nQ3CImpurities:GuidelineforResidualSolvents溶剂残留量的指导原则溶剂残留量的指导原则nQ4EvaluationandRecommendationofPharmacopoeialTextsf

13、orUseintheICHRegions药典相关内容药典相关内容 nQ5AViralSafetyEvaluationOfBiotechnologyProductsDerivedFromCellLinesOfHumanOrAnimalOrigin病毒安全性评价病毒安全性评价nQ5BAnalysisoftheExpressionConstructinCellsusedforProductionofr-DNADerivedProteinProducts遗传稳定性评价遗传稳定性评价nQ5CQualityofBiotechnologicalProducts:StabilityTestingofBiote

14、chnological/BiologicalProducts生物制品的稳定性试验生物制品的稳定性试验nQ5DDerivationandCharacterisationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological/BiologicalProducts细胞基质的质量要求细胞基质的质量要求nQ5EComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess生物技术生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性生物制品在生

15、产工艺变更前后的可比性nQ6ASpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:ChemicalSubstances化学产品标准规格化学产品标准规格nQ6BSpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforBiotechnological/BiologicalProducts生物药品标准规格生物药品标准规格nQ7GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceutic

16、alIngredients药物活性成分的药物活性成分的GMP指南指南nQ8PharmaceuticalDevelopment药品研发药品研发nQ9QualityRiskManagement质量风险管理质量风险管理nQ10PharmaceuticalQualitySystem药品质量体系药品质量体系药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2要求申报要求申报资料项目资料项目n第一部分第一部分 综合资料综合资料n第二部分第二部分 药学资料药学资料n第三部分第三部分 药理毒理资料药理毒理资料n第四部分第四部分 临床资料临床资料第一部分第一部分 综合资料综合资料1.1.药品名称。药品名称。2.2.证

17、明性文件。证明性文件。3.3.立题目的与依据。立题目的与依据。4.4.对主要研究结果的总结及评价。对主要研究结果的总结及评价。5.5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.6.包装、标签设计样稿。包装、标签设计样稿。第二部分第二部分 药学资料药学资料8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料研究资料及文献资料9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料确证化学结构或组分的试验资料及文献资料10.质量研究工作的试验资料及文献资料，包括性状、鉴别、检质量研究工作的试验资料及文献资

18、料，包括性状、鉴别、检查和含量测定等。查和含量测定等。11.质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。12.临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品产的样品3批及其检验报告书（申请生产时报送）批及其检验报告书（申请生产时报送）14.稳定性研究的试验资料及文献资料稳定性研究的试验资料及文献资料13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标

19、准第三部分第三部分 药理毒理资料药理毒理资料 16.16.药理毒理研究资料综述。药理毒理研究资料综述。17.17.主要药效学试验资料及文献资料。主要药效学试验资料及文献资料。18.18.一般药理学的试验资料及文献资料。一般药理学的试验资料及文献资料。19.19.急性毒性试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。20.20.长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。21.21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试

20、验资料和文献资料。22.22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。料及文献资料。23.23.致突变试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。24.24.生殖毒性试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。25.25.致癌试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。26.26.依赖性试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。27.27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。非临床药代动力学试验资料及文献资料。第四部分第四部分 临床资料临床资料 28.28.国内外相关的临床试验资料综述。国内外相关的

21、临床试验资料综述。29.29.临床试验计划及研究方案。临床试验计划及研究方案。30.30.临床研究者手册。临床研究者手册。31.31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.32.临床试验报告。临床试验报告。新药申报新药申报化学药品化学药品CTD格式格式n国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注2010387号）”n3、4、5和6类药的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交化学药品CTD(The Common Technical Document)格式申报资料

22、申报n两种申报资料格式对于质量标准的要求没有区别，只是格式上的不同化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求国食药监注2010387号：药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。按药品注册管理办法附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨对药品研发、注册申报的指导更为具体对药品研发、注册申报的指导更为具体进一步提高申报资料的规范性，促进我国

23、药物研发水平的进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进入国际市场提升，并有利于我国药品进入国际市场进一步加强审评的进一步加强审评的全面性、系统性和科学性全面性、系统性和科学性最为重要的是，最为重要的是，固化全面质量控制的理念固化全面质量控制的理念化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求(原料药）原料药）我国颁布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.1GeneralInformatio

24、n3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7StabilityCTDCTD的思路：先结果后逐层论证结果，质量控制的思路贯的思路：先结果后逐层论证结果，质量控制的思路贯穿全过程穿全过程 相关技术指导原则相关技术指导原则(SFDA)n化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则n化学药物质量控制分析方法验证技术指导原

25、则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则n化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则n化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则n化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则 主要内容主要内容n化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量标准建立的规范化过程n化学药物质量控制分析方法验证化学药物质量控制分析方法验证n质量研究及标准制订中的几个技术问题质量研究及标准制订中的几个技术问题一、化学药物质量标准建立的规范化过程一、化学药物质量标准建立的规范化过程创新药物质量研究基本步骤创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程质量标

26、准建立的基本过程创新药物质量研究基本步骤创新药物质量研究基本步骤 文献调研 掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方法通过合成工艺过程获得目标化合物以及各有关物质（原料、中间体、降解产物、催化剂、副产物等）的信息 设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法对各分析方法进行验证质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程 确定质量研究的内容确定质量研究的内容 进行方法学研究进行方法学研究 确定质量标准的项目及限度确定质量标准的项目及限度 制订及修订质量标准制订及修订质量标准确定质量研究的内容确定质量研究的内容研究产品的特性研究产品的特性 原料药考虑结构特征

27、、理化性质等 制剂考虑不同剂型、临床用法以及辅料的影响制备工艺对产品质量的影响制备工艺对产品质量的影响 原料药中要考虑的是起始原料和试剂、中间体、副产物以及有机溶剂 制剂考虑辅料、不同的工艺和降解产物药品的稳定性药品的稳定性 考虑储藏过程中药品安全性 药物质量研究的一般内容药物质量研究的一般内容n 性状性状 n 鉴别鉴别n 检查检查 n 含量测定含量测定 性性 状状n外观、色泽、臭、味、结晶性等n溶解度 一般考察药物在水（酸、碱）和常用溶剂（与药物溶解性相关的、配制溶剂、制备溶液或精制操作的溶剂）n熔点或熔距n比旋度n吸收系数 吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，对结果统计处理。性性 状状n相

28、对密度n凝点n馏程n折光率n黏度n碘值、酸值、皂化值、羟值等鉴鉴 别别n用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。n可选用的方法 化学法 理化常数测定法 仪器分析法鉴鉴 别别n化学反应法功能团专属的化学反应。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。n色谱法主要包括GC、HPLC、TLC。采用GC、HPLC法的保留时间和TLC法的RF及颜色鉴别。n光谱法一般有IR和UV 鉴鉴 别别鉴别法选择的基本原则 方法具专属性、灵敏性，便于推广 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用24种方法进行鉴别试验 尽可能采用药典中收载的方法对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴

29、别检检 查查n一般杂质 氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等 n有关物质 起始原料、中间体、聚合物、副反应产物、降解产物。n有机溶剂残留 生产过程中所有涉及的有机溶剂一般都需要检测检检 查查n晶型n粒度 用于制备固体制剂或混悬的难溶性原料药，需要检查粒度分布，并规定其限度。n溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 对于制备注射剂用的原料药，需要检查溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度。n干燥失重和水分 一般同时进行干燥失重和水分测定，并将两者的测定结果比较。检检 查查n异构体 异构体包括顺反异构体和光学异构体n其他 抗生素或注射用原料药，需检查异常毒性、细菌内毒素或热原等含含 量量n常用的法定方法

30、n容量分析法 n重量分析法 n分光光度法 n色谱法 n其他方法学研究方法学研究包括方法的选择和方法的验证包括方法的选择和方法的验证l 一般原则一般原则l 常规项目试验的方法常规项目试验的方法l 针对所研究药品的试验方法针对所研究药品的试验方法方法的选择方法的选择 方法选择的依据一般有文献的依据、理论的依据和试验的依据。常规项目根据药典规定：n 鉴别鉴别项目重点考察方法的专属性n 检查检查项考察专属性、灵敏度和准确性n 有关物质检查有关物质检查和含量测定含量测定要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择方法学验证方法学验证专属性(Specificity)准确度(Accura

31、cy)精密度、重复性、中间精密度、(Precision,repeatabilityandintermediateprecision)检测限(Detectionlimit)定量限(Quantitationlimit)线性(Linearity)范围(Range)耐用性(Robustness)系统适用性试验(Systemsuitabilitytest)专属性专属性n对于可以得到的杂质 加入纯物质（原料或制剂）中，证明其可以和主成分分离；如果进行杂质检查，需要证明各杂质也可以得到有效分离n无法得到的杂质 比较两种方法的测定结果 进行必要的强力破坏试验，酸碱氧化等，看是否色谱分离完全 峰纯度检查准确性准

32、确性 含量测定原料药n用该分析方法去测定已知纯度的被分析物（参比物质）n与另一种成熟的分析方法结果相比较n在精密度、线性和专属性建立后，推论而得 含量测定制剂n用该分析方法测定按处方量制成的混合物（已加入原料药）n加样回收率准确性准确性杂质定量n已知杂质采用加样回收率方式n未知杂质测定可以比较所建立的方法与其他已知方法测定的结果n明确如何测定单个或总杂质量，如采用重量百分比或者面积百分比精密度精密度n重复性：重复性：线性范围内测定9次/用100%试验浓度测定6次n中间精密度：中间精密度：应根据分析方法预期使用的环境而定，申请者应确定随机事件对分析方法精密度的影响，包括：日期、分析者、仪器等。没

33、有必要逐个考察每个因素。n重现性：重现性：通过试验室之间的试验来评价，需要收载到药典中需要考察检测限度检测限度n直观评价准确测得被分析物最小量n根据信噪比适用于出现基线噪音的分析方法3:1n根据响应值的标准差和斜率n检测限度（DL）=3.3/S ：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响应值的大小的标准差 S：校正曲线的斜率n直观评价或信噪比法需要提供相关色谱图定量限度定量限度n直观评价准确测得被分析物最小量，准确度和精密度符合要求n根据信噪比适用于出现基线噪音的分析方法10:1n根据响应值的标准差和斜率n检测限度（DL）=10/S ：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响应值的

34、大小的标准差 S：校正曲线的斜率n准确度和精密度一定是符合要求的线性与范围线性与范围n最小规定范围n原料药或成品的含量测定：80%120%n含量均匀度检查：70%130%n溶出度试验：应为规定范围的20%n杂质检查：应为杂质的报告水平至规定限度的120%n如果一个试验同时进行含量测定和纯度检查，且仅使用100%的标准品，线性范围应覆盖杂质的报告水平至规范中规定的120%耐耐 用用 性性n对于敏感的分析条件，在方法中需要预先注明n考察的典型对象分析用溶液稳定性，提取时间nHPLC:流动相pH，组成的变化；不同柱子（批号/品牌）；温度，流速nGC:不同柱子（批号/品牌）；温度，流速分析方法类型鉴别

35、杂质检查含量分析项目定量限度检查含量、溶出度、释放度等准确度精密度重复性中间精密度 a a专属性b检测限度 c定量限度线性范围 -表示通常不需确证的项目 +表示通常需确证的项目 a假如已论证重现性,可不需再论证中间精密度 b缺乏专属性的分析方法,应由其他分析方法作补充 c 有些情况下需要 含含 量量1 1原料药原料药 容量、重量、紫外、凯氏定氮等，少用色谱法。2 2制剂制剂 色谱（HPLCGC、TLC）、UV，少用容量法。3 3酶类、抗生素类等酶类、抗生素类等4 4计算分光光度法计算分光光度法质量标准项目及限度的确定质量标准项目及限度的确定在充分的质量研究基础上确定质量标准项目的设置既要有通用

36、性，又要有针对性质量标准中限度的确定通常基于：安全性、有效性的考虑 规模生产及贮藏的实际情况 参考国外标准 药品质量标准制定的原则药品质量标准制定的原则（一）安全有效性 安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定（二）先进性（三）针对性 充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素（四）规范性 “安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”制订和修订质量标准制订和修订质量标准质量标准的格式和用语质量标准的起草说明质量标准的阶段性及修订的必要性药品质量标准的内容药品质量标准的内容名称性状鉴别检查含量测定贮藏三、质量研究及标准制订中的几个技术问题三、质量研究及标准制订中的

37、几个技术问题n质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品n关于晶型问题关于晶型问题n手性药物的质量研究手性药物的质量研究n有关物质的检查有关物质的检查n残留溶剂的检查残留溶剂的检查n溶出度研究的主要内容和要注意的问题溶出度研究的主要内容和要注意的问题质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品质量研究用样品采用小试样品进行结构确证研究、各鉴别检查项，主要是有关物质检查的方法摸索工作，以及稳定性预实验工作采用中试样品（连续三批）进行质量标准研究和稳定性研究采用对照品进行含量测定工作质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品质量研究用对照品所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用

38、中检所提供的现行批号对照品新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据自制对照品的相关信息自制对照品的相关信息主成分对照品主成分对照品通用名、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏制备方法定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐）、主成分含量测定（各种技术）杂质对照品杂质对照品名称、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏定性：UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）混合对照品（系统适用性试验用）混合对照品（系统适用性试验用）各组分名称、分子式、分子量来源、用途、贮藏定

39、性具体方法与限度要求自制对照品的相关信息自制对照品的相关信息关于晶型问题关于晶型问题晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化关于晶型问题关于晶型问题原料药晶型研究原料药晶型研究l全新药物全新药物：进行充分的晶型研究，确定是否为无晶型药物，若具有药用晶型，应详细说明l仿制已上市的药品仿制已上市的药品：要与原研药进行比较，确定与其晶型的一致性制剂晶型研究制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性

40、关于晶型问题关于晶型问题晶型检查晶型检查l目的目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性l方法方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等手性药物的质量研究手性药物的质量研究对映异构体的构型与药理作用的关系：l药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生l两个对映体具有完全相反的药理作用l一个对映体有严重的毒副作用l一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无l两个对映体的药理作用不同手性药物的质量研究手性药物的质量研究原料药质量研究：原料药质量研究：l应制订合理的比旋度范围l如

41、含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质”项中增加对映异构体检查l对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制手性药物的质量研究手性药物的质量研究制剂质量研究：l如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中需制订对映异构体的检查项l如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别l如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标

42、准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项有关物质的检查有关物质的检查分析方法l分离技术与检测手段的结合:HPLC、GC、TLCl注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证l有关物质的定量方式l分析方法的验证：专属性、灵敏度有关物质的检查有关物质的检查n杂质谱分析分析杂质的来源：n依据制备工艺，分析潜在工艺杂质n基于结构特征，分析可能的降解产物n通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出n与原研市售品的杂质情况进行对比研究，明确杂质的异同杂质谱分析的意义杂质谱分析的意义：从理论上推导杂质的结构，便于定性和文献比对为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购为杂质控制

43、的方法学建立提供必要的信息杂质谱的研究贯穿于工艺研究、结构确证、质量研究和稳定性研究中，是开展质量研究和稳定性研究的基础和必要条件。有关物质的检查有关物质的检查有关物质的检查有关物质的检查 分析方法（专属性研究中存在问题）分析方法（专属性研究中存在问题）l 破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）l未注意破坏前后的物料守恒l遗漏了药物敏感条件下的破坏试验l缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰有关物质的检查有关物质的检查杂质限度的制订n一般原则l 创新药物l 仿制已有国家标准

44、的药品l 临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究最新最新CTD要求：杂质要求：杂质按下表列明已鉴定的杂质按下表列明已鉴定的杂质（有机杂质、无机杂质、副产物、降解产（有机杂质、无机杂质、副产物、降解产物、残留溶剂和催化剂等物、残留溶剂和催化剂等)，对于已知杂质提供详细的结构确证资料，对于已知杂质提供详细的结构确证资料杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质控制限度杂质控制限度是否定入质量标准是否定入质量标准原料药的杂质限度原料药的杂质限度 最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度2g2g0.05%0.05%0.10%0.10%或或1.0mg1.0mg(取最小

45、值取最小值)0.15%0.15%或或1.0mg1.0mg(取最小值取最小值)2g2g0.03%0.03%0.05%0.05%0.05%0.05%制剂的杂质限度制剂的杂质限度 报告限度报告限度最大日剂量最大日剂量 1g 1g 1g 1g限度限度 0.1%0.1%0.05%0.05%鉴定限度鉴定限度最大日剂量最大日剂量1mg10mg10mg2g2g2g2g限度限度1.0%1.0%或或5g5g(取最小值取最小值)0.5%0.5%或或20g20g(取最小值取最小值)0.2%0.2%或或2mg2mg(取最小值取最小值)0.10%0.10%质控限度质控限度最大日剂量最大日剂量10mg100mg100mg2

46、g2g2g2g限度限度1.0%1.0%或或50g50g(取最小值取最小值)0.5%0.5%或或200g200g(取最小值取最小值)0.2%0.2%或或3mg3mg(取最小值取最小值)0.15%0.15%杂质含量是否大于鉴定限度？合格结构确证有无与人体有关的危险性？降低到安全限度合格合格合格是否大于质控限度？是否与临床不良反应有关？考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。降低到鉴定限度以下？降低到质控限度？降低到安全限度决决策策树树否否否否否否是是是是是是有无那格列奈那格列奈(Nateglinide)质量研究质量研究示例一示例一治疗治疗型糖尿病药型

47、糖尿病药口服速效型餐后降血糖药口服速效型餐后降血糖药主要主要优点优点优点优点是：是：作用机制新颍，起效快，给药灵活、安全性好等作用机制新颍，起效快，给药灵活、安全性好等有报道认为是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物有报道认为是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物 那格列奈工艺过程那格列奈工艺过程新型结构：苯丙氨酸衍生物新型结构：苯丙氨酸衍生物N-(N-(反式反式-4-4-异丙基环已基异丙基环已基-1-1-甲酰基甲酰基)-D-)-D-苯丙氨酸苯丙氨酸 纯度检查纯度检查杂质分析有关物质检查HPLC晶型检查B晶型异构体检查手性分离分析供试品中供试品中B B晶型的检查晶型的检查C红外光谱法C热分析法CX

48、射线粉末衍射法示例二示例二n头孢克肟中有关物质检查（百分之一自身对照法）n取含量测定项下的样品溶液1ml，用pH7.0的磷酸缓冲液稀释定容至100ml，制成浓度为样品溶液的1/100的对照溶液n取对照溶液20l注入液相色谱进行预试，调节灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的2025，与含量测定项下的供试品溶液比较，供试品溶液的色谱图中如果有杂质峰（溶剂峰除外），杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3）n采用自身对照方法n计算：n有关物质（3）3A-A主峰主峰A主峰主峰3主峰主峰AAA主峰主峰n计算：计算：n有关物质（有关物质（3）3 （121.588-119.6601）/（1.303

49、13）3 1.48A-AA-A主峰主峰AA主峰主峰33示例三示例三nHPLCHPLC分别串联紫外检测器和荧光检测器测定盐酸苯分别串联紫外检测器和荧光检测器测定盐酸苯达莫司汀原料药的有关物质达莫司汀原料药的有关物质n一种双功能基烷化剂，通过烷化作用使一种双功能基烷化剂，通过烷化作用使DNADNA单链和双链交联，单链和双链交联，干扰干扰DNADNA的功能和的功能和DNADNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。的合成，从而发挥抗肿瘤作用。BDHBDH紫外吸收全扫（紫外吸收全扫（200200 400nm400nm）典型图谱典型图谱 BDHBDH荧光吸收全扫（荧光吸收全扫（200200 800 nm800 n

50、m）典型图谱）典型图谱 BDH BDH在在234234和和335 nm335 nm波长处有最大吸收峰波长处有最大吸收峰 激发波长为激发波长为334 nm334 nm，发射波长为，发射波长为425 nm 425 nm BDH BDH原料药有关物质原料药有关物质HPLC-UVHPLC-UV分析典型谱图分析典型谱图 BDHBDH原料药有关物质原料药有关物质HPLC-FLDHPLC-FLD分析典型谱图分析典型谱图 杂质峰杂质峰1 1、2 2、3 3、5 5、6 6，主成份峰，主成份峰4 4 杂质峰杂质峰1 1、2 2、3 3、5 5、6 6、7 7，主成份峰，主成份峰4 4 杂质峰杂质峰1 1、2 2