4、降血糖药ony.pptx

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1、降血糖药降血糖药讲讲 授授 教教 师师:刘志刘志雄雄学学 习习 目目 标标1.掌握胰岛素的药理作用、临床应用、不掌握胰岛素的药理作用、临床应用、不良反应及应用注意事项。良反应及应用注意事项。2.熟悉胰岛素制剂的分类及口服降血糖药熟悉胰岛素制剂的分类及口服降血糖药的作用特点和临床应用。的作用特点和临床应用。3.了解降血糖药应用的一般原则。了解降血糖药应用的一般原则。糖尿病糖尿病（diabetesmellitus，DM）由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群。紊乱症群。由于胰岛素分泌或由于胰岛素分泌或/和作用缺陷导致糖代谢紊和作用缺陷导致糖代谢紊乱

2、，以及蛋白质和脂肪代谢异常。乱，以及蛋白质和脂肪代谢异常。久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变。血管等慢性进行性病变。严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。中毒、高渗性昏迷等。患病率高患病率高 1980年我国糖尿病患病率为年我国糖尿病患病率为0.67%，1994年达年达2.51%，1996年年3.6%。我国患病总人数仅次于。我国患病总人数仅次于印度，具全世界第二位，约印度，具全世界第二位，约5000万。万。危害大危害大 久病可发生各种慢性并发症，尤其是眼、肾、久病可发生

3、各种慢性并发症，尤其是眼、肾、血管病变，是导致病人残疾和死亡的主要原因。血管病变，是导致病人残疾和死亡的主要原因。认识不足认识不足 早期病人无症状，不易引起重视，社会上各种早期病人无症状，不易引起重视，社会上各种宣传混乱。宣传混乱。治疗不达标治疗不达标 多数病人治疗未达到要求多数病人治疗未达到要求WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖空腹血糖（FPG）6.1mmolL-1餐后血糖（餐后血糖（PPG）8.0mmolL-1老年老年DM患者一般要求空腹血糖患者一般要求空腹血糖（FPG）7.0mmolL-1，餐后血糖餐后血糖（PPG）10.0mmolL-1糖尿病的分型一、1型糖尿病 二、2型糖尿病：占

4、90以上 三、其他特殊类型糖尿病四、妊娠期糖尿病综合治疗糖尿病教育饮食治疗运动治疗药物治疗自我监测血糖血糖的来源与去路血糖的来源与去路 来源 去路食物糖类食物糖类肝糖原肝糖原非糖类物质非糖类物质血糖血糖3.9-6.1mmolLmmolL-1-1吸收分解糖异生合成分解8.3-9.4mmolL-1转化糖原糖原氧化供能氧化供能其他糖及非糖物其他糖及非糖物尿糖尿糖胰岛素的临床应用进展胰岛素是一种荷尔蒙，由胰脏分泌，帮助我们食物中的糖份能够顺利进入身体细胞提供能量，当我们身体不再分泌胰岛素、胰岛素分泌不足或是胰岛素不能够被我们身体所利用时，就会出现糖尿病。正常人的胰脏是根据血中葡萄糖的浓度来分泌胰岛素，

5、血糖上升会刺激胰岛素的分泌。胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。胰岛素的来源-1动物（猪或牛）胰岛素。半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人 胰岛素结构完全一样。人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原”经吸收、结晶和离心技术、洗脱和分离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。胰岛素的来源-2人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart:B链28位由天门冬AA替

6、代超长效 Gargine:A链21位由甘AA替代，B链 C断加2个精AA Detemir:在B链29位赖AA上结合一侧链人胰岛素与动物胰岛素的区别v免疫原性小v过敏反应少v生物效价较高v副作用少胰岛素的剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰时间1424h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。3、RI+PZI混合使用：RI 与PZI 比例为231。若为21，则混合后RI约13，而NPH为23；若为11混合，相当NPH。4中性短效可溶性人胰岛素（如诺和

7、灵R和优必林R）：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 3h，持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。5.低精蛋白锌人胰岛素（NPH）皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4 12h，持续时间24h。亦可肌肉注射。6.中性预混型人胰岛素（如诺和灵30R）30为中性短效可溶性人胰岛素，70为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，持续时间24h，亦可肌肉注射。7.中性预混型人胰岛素（诺和灵50R）50为可溶性中性短效人胰岛素，50为同种NPH。皮下注射起效0.5h，最大作用时间28h，持续时间24h。8.自行混合人胰岛素 临床可根据需要将中性人短效胰

8、岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素（简称Aspart-诺和锐 和Lyspro）。皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者：因其吸收快，可在即将进餐时注射，对不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利 对餐后高血糖更有效 其作用时间短，尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者10、长效人胰岛素类似物（NN304和HOE901）、NN304：在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合了一个N16-烷酸基的游离脂肪酸，又称为N-棕榈酰基赖氨酸人胰岛素。NN304吸收入血液循环后可与白蛋白结合，明显延长其

9、半衰期（约14h），NN304睡前注射可有效控制基础血糖，而不易发生低血糖。NN304同样能与快速胰岛素混合，生成一种集快速与长效与一体的混合制剂。胰岛素的给药途径1、皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。注意事项 与进餐相配合一致。自行混合胰岛素时应先抽吸短效胰岛素，再抽中效或长效胰岛素，动物胰岛素不与人胰岛素混合。动物胰岛素换用人胰岛素时，总量需减少20%左右。笔式胰岛

10、素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好2、静脉给药只能用只能用速效胰岛素速效胰岛素，主要用于糖尿病，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。常急症的抢救和含糖液体的输注时。常用的载体溶液为生理盐水、氯化钾溶用的载体溶液为生理盐水、氯化钾溶液、葡萄糖溶液、氨基酸混合液、血液、葡萄糖溶液、氨基酸混合液、血浆代用品、不含有脂质的胃肠外营养浆代用品、不含有脂质的胃肠外营养的混合液等，另外胰岛素易与两价金的混合液等，另外胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液瓶形成复合

11、物，因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。中不应与胰岛素相混合。肌肉肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性大，临且注射使用不方便、不适感和个体变异性大，临床很少使用。床很少使用。鼻腔或口腔鼻腔或口腔 通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的的9%9%，临床不实用。，临床不实用。肺吸肺吸 经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分

12、泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。显低。直肠给药直肠给药 通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度不稳定，使用不方便，未能推广应用。不稳定，使用不方便，未能推广应用。口服口服 利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。收。动物

13、实验有效，临床疗效有待进一步明确。腹腔腹腔 多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应用更接近生理状态。用更接近生理状态。胰岛细胞或胰腺移植 胰岛细胞移植已在临床应用，但移植效果不满意，许多问题尚待解决。胰腺移植多用于糖尿病患者肾功能不全时的胰-肾联合移植，移植成功可望治愈糖尿病。基因治疗 通过转基因技术使胰岛B细胞外的体细胞获得合成、调控和分泌胰岛素的能力，用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病，可望彻底根治糖尿病。目前主要在进行体外和动物实验，应用到临床上尚需相

14、当长的时间。胰岛素治疗的适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病对对合合理理的的饮饮食食治治疗疗和和口口服服降降糖糖药药治治疗疗后后血血糖糖仍仍然未达标的患者然未达标的患者严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗胰岛素治疗的方法替代治疗补充治疗使用原则个体化，从小剂量开始（皮下）1 型糖尿病：替代治疗 初始剂量可按0.50.8U/（Kg.d），一般不超过1.0U/（Kg.d）2型糖尿病：补充治疗或替代治疗开始就单用胰岛素，初始剂量可按0

15、.30.5U/（Kg.d）计算。若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服降血糖药物在体内的蓄积作用，初始剂量可0.2 0.3U/（Kg.d），每日初始剂量一般不超过20U。联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小0.10.2U/（Kg.d）。替代治疗方案的选择 早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70NPH覆盖白天，晚餐前1/3日剂量左右 30R或50R(注意NPH量)适应症：1型DM-尚存部分内生胰岛功能 2型DM-自我监测及知识性好 替代治疗要求：内生胰岛功能极差或口服药治疗禁忌症时：符合生理模型 40 单位 /日 基础餐前大剂量 基础：1u/h,约24u/day (无IR 状态)餐前

16、大剂量：6-8u/餐前 （进餐合理及INS敏感性好）2型糖尿病胰岛素补充治疗继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化)胰岛素的副作用v低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进v 餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人v 皮下脂肪营养不良v 胰岛素过敏v 高胰岛素血症v 胰岛素耐受性v 胰岛素水肿：数日内可自行吸收 v 屈光不正：24周自愈v 体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见口服降糖药针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、

17、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂常用口服抗糖尿病药物的分类v促进胰岛促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（磺脲类降糖药（SUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）v促进外周组织增加葡萄糖利用的药物促进外周组织增加葡萄糖利用的药物:双胍类（二甲双胍）双胍类（

18、二甲双胍）v抑制肠道葡萄糖吸收的药物抑制肠道葡萄糖吸收的药物:-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（TZDs）：）：噻唑烷二酮类，双胍类噻唑烷二酮类，双胍类胰岛素促泌剂 通过作用于胰岛通过作用于胰岛B B细胞膜受体，促使胰岛细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果素释放，从而产生降糖效果SU 临床使用已有数十年的历史，种类较多。临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗是目前临床上用于治疗2 2型糖尿病的主型糖尿病的主要药物之一。要药物之一。餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 新型降糖药新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈那格列奈、瑞格列奈药药名名mg/片片用量用量

19、mg每日服每日服药药次数次数半衰期半衰期小小时时作用作用时间时间甲磺丁甲磺丁脲脲50015002-33286-8格列本格列本脲脲2.52.5-101-31016-24格列奇特格列奇特40，8080-1601-3101212-24格列吡格列吡嗪嗪2.5，55-201-377-24格列格列喹酮喹酮3060-1201-3128-10格列美格列美脲脲1，2，31-615924常用的磺脲类药物磺脲类药物的降糖机制 胰腺内作用机制：胰腺内作用机制：促使促使细胞敏感的钾离子（细胞敏感的钾离子（+）通道）通道关闭，是刺激胰腺关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制；细胞释放胰岛素的主要机制；胰腺外作用机制：胰

20、腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。敏感性。格列美脲的特点l 格列美脲与受体呈格列美脲与受体呈“开开-关关”式的结合与解离式的结合与解离l 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节l 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他严重程度低于其他SUl 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性磺脲类药物适应症可作为非肥胖可作为非肥胖2型糖尿病的一线

21、用药；型糖尿病的一线用药；老老年年患患者者或或以以餐餐后后血血糖糖升升高高为为主主者者宜宜选选用用短短效效类，如格列吡嗪、格列喹酮；类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病病程程较较长长，空空腹腹血血糖糖较较高高的的2型型糖糖尿尿病病患患者者可可选选用用中中长长效效类类药药物物（如如格格列列本本脲脲、格格列列美美脲脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG13.9mmol/L、有有较较好好的的胰胰岛岛功功能能、新新诊诊断断糖糖尿尿病病、胰胰岛岛细细胞胞抗抗体体(ICA)或或谷谷氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶抗抗体体(GA

22、DA)阴阴性性的的糖糖尿尿病病患患者者对对磺磺脲脲药药物物反应良好反应良好磺脲类药物使用方法适用于适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步小剂量起步餐前服用（餐前半小时）餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用酮类、胰岛素合用禁忌症1型糖尿病患者；型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急

23、性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。染等。副作用低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。体重增加体重增加 其他不良反应其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹贫血，血小板减少，皮疹对心血

24、管系统的可能影响对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应：影响缺血预适应SUR1/Kir6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir6.2心脏心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲类受体存在的部位磺脲类受体存在的部位抑制肝葡萄糖生成的药物双胍类药物作用机制 v抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制

25、糖异生的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。结果。v改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；增加对葡萄糖的摄取和利用；v减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果制食欲、减少能量摄取的结果v其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常萄糖的吸收、改善血脂异常 适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量

26、异常的病人非常有效，有预防作对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用用在非肥胖型在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制用法和用量初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大

27、剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。二甲双胍禁忌症糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；严严重重肝肝病病（如如肝肝硬硬化化）、肾肾功功能能不不全全、慢慢性性严严重重肺肺部部疾疾病病、心心力力衰衰竭竭、贫贫血血、缺缺氧氧、酗酗酒酒；感感染染、手手术术等等应激情况。应激情况。妊娠期妇女；年龄妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者。岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。由由于于抑抑制制线线粒粒体体的的氧氧化化还还原原能能力力，二二甲甲双双胍胍不不适适用用于

28、于线粒体糖尿病患者。线粒体糖尿病患者。二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用v控制血糖控制血糖 不增加体重不增加体重 不产生低血糖不产生低血糖 无高胰岛素血症无高胰岛素血症v增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平肌肉：帮助保持一整天的血糖水平v降低多种心血管危险因素降低多种心血管危险因素 脂质异常脂质异常 血凝异常血凝异常 直接血管作用直接血管作用减少碳水化合物吸收的药物糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v阿卡波糖：主要抑制阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；大分子多糖的消化过程；v伏

29、格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）芽糖酶、蔗糖酶）v米格列醇：同上米格列醇：同上作用机制 v可可逆逆性性（竞竞争争性性）抑抑制制小小肠肠上上皮皮细细胞胞刷刷状状缘缘的的-糖糖苷苷酶酶，延延缓缓其其将将淀淀粉粉、寡寡糖糖、双双糖糖分分解解为为葡葡萄萄糖糖，从从而而减减慢慢葡葡萄萄糖糖的的吸吸收收速速度度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。v作用部位在小肠上段，作用部位在小肠上段，持续约持续约4-6小时。小时。v对对葡葡萄萄糖糖的的吸吸收收过过程程没没有有影影响响。对对空空腹腹血血糖糖无无直直接接作作用用，但但可可通

30、通过过降降低低餐餐后后高高血血糖糖、减减轻轻葡葡萄萄糖糖的的毒毒性性作作用用，改改善善胰胰岛岛素素抵抵抗抗而而轻轻度降低空腹血糖度降低空腹血糖 适应症v空腹血糖在空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1、餐后血、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用糖升高为主的患者，是单独使用AGI的的最佳适应症最佳适应症v空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用它口服降糖药或胰岛素合用v治疗糖耐量异常，可延缓或减少治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的的发生发生 用法及用量v小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。v开开始始剂剂量量25

31、mg，每每天天一一到到二二次次，2-4周周增增加加25mg，直至血糖良好控制或到最大剂量。，直至血糖良好控制或到最大剂量。v一般最大剂量每天为一般最大剂量每天为300毫克。毫克。v必须与第一口饭同时嚼碎服下。必须与第一口饭同时嚼碎服下。副作用副作用v 常常见见腹腹胀胀不不适适、腹腹泻泻、胃胃肠肠排排气气增增多多等等胃胃肠肠道道副副反反应应，可可随随治治疗疗时时间间的的延延长长而而减减弱弱，大大多多二二周周后后缓缓解解，极极少少部部患患者者出出现现可可逆性肝功能异常逆性肝功能异常v单单独独使使用用AGI不不会会引引起起低低血血糖糖。当当与与其其他他药药物物合合用用时时出出现现低低血血糖糖，只只能

32、能用用葡葡萄萄糖糖口口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。v不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。禁忌症v炎症性肠病炎症性肠病v血肌酐大于血肌酐大于177molL-1（2.0mg/dl）v18岁以下岁以下v妊娠及哺乳者禁用妊娠及哺乳者禁用TZDs是是80年代初研制年代初研制环格列酮环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮吡格列酮(Pioglitazone，PIO)统统 称称 噻噻 唑唑 烷烷 二二 酮酮 类类，或或 称称

33、格格 列列 酮酮 类类(G1itazones)胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs)降糖作用降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的：作用于肌肉、脂肪组织的核受体核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制改善血管内皮细胞

34、功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和和LDL-C浓浓度、度、降低血浆游离脂酸降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白、降低尿白蛋白排泄量。排泄量。作用机制噻唑烷二酮对心血管危险因素的影响v高血糖高血糖 40-60mg/dlv胰岛素抵抗胰岛素抵抗 25%v血管作用血管作用 有益有益v甘油三酯甘油三酯 10-25%vLDL的氧化的氧化 减少减少vLDL/HDL比例比例 无改变无改变vLDL-C 5-15%vsdLDL-C 减少减少v体重体重 2-5%噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Cusi,1999Cusi,199

35、9脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪合成脂肪合成uu 脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出排出排出uu 脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂肪细胞数目uu leptinleptin和和和和TNF-TNF-a a a a 分泌分泌分泌分泌(?)(?)血浆血浆血浆血浆FFAFFAMuscle肝脏肝脏肝脏肝脏?b b-细胞细胞肌肉肌肉肌肉肌肉?葡萄糖摄葡萄糖摄葡萄糖摄葡萄糖摄取取取取 肝糖产生肝糖产生肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌?

36、适应症v适用于肥胖适用于肥胖/超重的超重的T2D患者。患者。vTZD单单独独使使用用的的疗疗效效略略逊逊二二甲甲双双胍胍和和SU，但但与与其其它它降降糖糖药药物物合合用用则则表表现现出出其其独独特特的的疗疗效效。加用加用TZD可显著改善可显著改善SU继发失效患者的血糖。继发失效患者的血糖。v与与胰胰岛岛素素联联用用治治疗疗肥肥胖胖的的T2D患患者者时时，TZD在在进进一一步步降降低低血血糖糖的的同同时时，减减少少外外源源性性胰胰岛岛素素的的用量。用量。v虽虽然然同同为为促促进进胰胰岛岛素素作作用用的的药药物物，二二甲甲双双胍胍的的主主要要作作用用部部位位是是肝肝脏脏，而而TZD则则是是骨骨骼骼

37、肌肌，两两者合用显示良好的效果。者合用显示良好的效果。水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体体重重增增加加，与与水水潴潴留留、脂脂肪肪含含量量增增加加、改改善善血血糖糖控控制制有有关关。TZD导导致致体体内内脂脂肪肪含含量量再再分分布布，增加的脂肪主要积聚在皮下增加的脂肪主要积聚在皮下TZD的的早早期期产产品品曲曲格格列列酮酮曾曾引引起起致致死死性性的的肝肝损损害，故在害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。使用前后应定期检查肝功能。罗罗格格列列酮酮可可增增加加上上呼呼吸吸道道感感染染的的发发生生率率，匹匹格格列酮升高肌酸激酶，机理不明。列酮升高肌酸激酶，机理不

38、明。副作用慎慎用用或或禁禁用用于于心心功功能能不不全全的的患患者者，尤尤其其和和胰胰岛岛素素合合用用或或使用大剂量时。使用大剂量时。对对心心肌肌梗梗塞塞、心心绞绞痛痛、心心肌肌病病和和高高血血压压性性心心脏脏病病等等，可可能能引引起起心心力力衰衰竭竭(伴伴随随循循环环血血浆浆容容量量的的增增加加有有可可能能诱诱发发心心力力衰衰竭竭)。以以最最小小有有效效剂剂量量开开始始，逐逐渐渐增增加加剂剂量量可可能能有助于了解患者对水潴留的敏感性。有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。禁忌症2型糖尿病的药物治疗策略2型糖尿病肥胖型糖尿病肥胖者者2型糖尿病

39、非肥胖者型糖尿病非肥胖者二甲双胍二甲双胍或或TZDs或或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂联合联合2-3口服药物，口服药物，或加用或加用胰岛素促泌胰岛素促泌剂剂多剂量胰岛素多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素+二甲双胍二甲双胍或或TZDs或或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂口服药物口服药物+多剂量胰岛多剂量胰岛素素调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素促泌剂剂量2型糖尿病药物治疗中的问题应该首选什么样的药物？应该首选什么样的药物？剂量应该以什么样的速度增加？剂量应该以什么样的速度增加？希望达到控制的血糖水平是什么？希望达到控制的血糖水平是什么？何时开始联合治疗？何时开始联合治疗？2-3种药物如何联合治

40、疗较好？种药物如何联合治疗较好？这些药物的安全性如何？这些药物的安全性如何？总 结（一）胰（一）胰 岛岛 素素1、分类：、分类：（1）按来源分类）按来源分类：牛胰岛素牛胰岛素 动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 人胰岛素：基因重组技术生产的人胰岛素：基因重组技术生产的（2）制剂分类：）制剂分类：速效：胰岛素速效：胰岛素 中效：低精（珠）蛋白锌胰岛素中效：低精（珠）蛋白锌胰岛素 长效：精蛋白锌胰岛素长效：精蛋白锌胰岛素2、药理作用：、药理作用：（1）降低血糖：）降低血糖：（2）降低血酮体：）降低血酮体：（3）促进蛋白质合成，抑制分解。）促进蛋白质合成，抑制分解。（4）促钾离子转运：）促钾离子

41、转运：激活钠钾激活钠钾ATP酶，促钾离子内流，提酶，促钾离子内流，提 高细胞内钾离子浓度。高细胞内钾离子浓度。加速葡萄糖无氧酵解和有加速葡萄糖无氧酵解和有氧氧化，促进糖原的合成氧氧化，促进糖原的合成及储存，抑制糖原分解及及储存，抑制糖原分解及糖异生糖异生。促脂肪合成，促糖转化促脂肪合成，促糖转化为脂肪，抑制脂肪分解，为脂肪，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体减少游离脂肪酸和酮体的合成。的合成。3、用、用 途途（1）型糖尿病（依赖型）：唯一且终身型糖尿病（依赖型）：唯一且终身（2 2）型糖尿病（非依赖型）：经饮食控制型糖尿病（非依赖型）：经饮食控制 和口服降血糖药治疗未能控制的高血糖。和口服降血

42、糖药治疗未能控制的高血糖。（3 3）继发性糖尿病：因垂体疾病、胰腺疾）继发性糖尿病：因垂体疾病、胰腺疾 病、胰腺切除、药物及化学物质等引病、胰腺切除、药物及化学物质等引 起。起。（4 4）糖尿病伴有合并症：严重感染、高热、创）糖尿病伴有合并症：严重感染、高热、创 伤、手术及妊娠等疾病代谢提高，胰岛素需要伤、手术及妊娠等疾病代谢提高，胰岛素需要 量增加。量增加。不不 良良 反反 应应（1）低血糖：）低血糖：（2）过敏反应：）过敏反应：（3）脂肪萎缩：）脂肪萎缩：（4）耐受性：）耐受性：急性型：常由于创伤、感染、手术、情急性型：常由于创伤、感染、手术、情 绪激动等应急状态引起，每日需用数绪激动等应

43、急状态引起，每日需用数 百至数千单位。百至数千单位。慢性型：体内产生抗体，受体数目减少慢性型：体内产生抗体，受体数目减少 每日每日100至至200单位。单位。（二）口服降血糖药（二）口服降血糖药1、磺酰脲类（胰岛素分泌促进药）、磺酰脲类（胰岛素分泌促进药）（1）代表药：）代表药：甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲）、氯磺丙脲 格列本脲（优降糖）、格列齐格列本脲（优降糖）、格列齐特特（2）体内过程：）体内过程：口服吸收快，与血浆蛋白结口服吸收快，与血浆蛋白结 合率均在大于合率均在大于90%，作用，作用 慢，维持时间长，经肝代慢，维持时间长，经肝代 谢，随尿排出。谢，随尿排出。（3）药理

44、作用）药理作用1）降血糖：对正常人和胰岛素功能尚存的糖尿）降血糖：对正常人和胰岛素功能尚存的糖尿病人有效，对病人有效，对型糖尿病以及型糖尿病以及 已切除胰腺者无作用。已切除胰腺者无作用。机制：机制：A A、刺激胰岛、刺激胰岛细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 B B、增强胰岛素的作用、增强胰岛素的作用2 2）抗利尿：促抗利尿素的分泌，减少水的排泄）抗利尿：促抗利尿素的分泌，减少水的排泄3 3）影响凝血的功能：降低血小板黏附力，刺）影响凝血的功能：降低血小板黏附力，刺 激纤溶酶原的生成，改善微循环。激纤溶酶原的生成，改善微循环。（4）临床用途）临床用途1）糖尿病：）糖尿病：型（胰岛素非依赖型），胰岛型

45、（胰岛素非依赖型），胰岛 功能尚存且单用饮食控制无效者。功能尚存且单用饮食控制无效者。2 2）尿崩症：与）尿崩症：与DHCTDHCT合用提高疗效。合用提高疗效。（5 5）不良反应）不良反应1 1）胃肠道反应）胃肠道反应2 2）过敏反应）过敏反应3 3）低血糖）低血糖4 4）神经系统反应）神经系统反应饭后服用或加抗酸药饭后服用或加抗酸药皮疹、粒细胞减少、皮疹、粒细胞减少、PL减少、黄疸与肝损害、减少、黄疸与肝损害、定期检查血象与肝功能定期检查血象与肝功能老年人及肝肾功能不良者易发生，定期老年人及肝肾功能不良者易发生，定期检查血糖与肝功能检查血糖与肝功能大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、大剂量氯磺丙脲引

46、起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调嗜睡、眩晕、共济失调给药途径给药途径1.皮下注射皮下注射 胰岛素笔胰岛素笔、胰岛素泵、胰岛素泵 2.静脉注射静脉注射 急性并发症急性并发症3.口服口服 片剂、二期临床片剂、二期临床4.口腔吸入口腔吸入 干粉状胰岛素干粉状胰岛素 5.肌肉途径、直肠途径肌肉途径、直肠途径 2、双、双 胍胍 类类（1）代表药：）代表药：甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍）苯已福明（苯已双胍）苯已福明（苯已双胍）（2）作用机制：）作用机制：降低食物吸收及糖原异生，降低食物吸收及糖原异生，促进组织摄取葡萄糖。促进组织摄取葡萄糖。（3）用途：）用途：主要用于轻症糖尿病患者，尤其主要用于轻症

47、糖尿病患者，尤其 适用于肥胖者、单用控制饮食适用于肥胖者、单用控制饮食 无效者。无效者。（4）不良反应：）不良反应：乳酸血症，苯已福明发生率乳酸血症，苯已福明发生率 较高较高3、-葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制抑制药药新型口服降血糖药：阿卡波糖、伏格列波糖新型口服降血糖药：阿卡波糖、伏格列波糖机制：减慢葡萄糖的水解，延缓葡萄糖的吸机制：减慢葡萄糖的水解，延缓葡萄糖的吸 收收不良反应：胃肠道反应（主）不良反应：胃肠道反应（主）4、胰岛素增敏药、胰岛素增敏药新型口服降血糖药：新型口服降血糖药：罗格列酮、罗格列酮、环格列酮、环格列酮、吡格列酮、吡格列酮、恩格列酮恩格列酮机制：提高肌肉与脂肪组织对胰岛素敏感

48、性机制：提高肌肉与脂肪组织对胰岛素敏感性课后测试课后测试一、名词解释一、名词解释1.重组人胰岛素重组人胰岛素 2.极化液极化液二、填空题二、填空题3.氯磺丙脲与磺胺药合用可能产生严重的低血糖反应，其氯磺丙脲与磺胺药合用可能产生严重的低血糖反应，其原因是原因是_。4.常用的双胍类口服降血糖药有常用的双胍类口服降血糖药有_、_。5.常用的磺酰脲类口服降血糖药有常用的磺酰脲类口服降血糖药有_、_、_。6.胰岛素产生慢性耐受性的主要原因是胰岛素产生慢性耐受性的主要原因是_、_、_。7.胰岛素的主要不良反应有胰岛素的主要不良反应有_、_、_和和_。三、选择题三、选择题【A1型题】型题】8.下列有关胰岛素

49、制剂的描述哪项是不正确的下列有关胰岛素制剂的描述哪项是不正确的 A 普通胰岛素是短效的普通胰岛素是短效的 B 精蛋白锌胰岛素是长效的精蛋白锌胰岛素是长效的C 低精蛋白锌胰岛素是中效的低精蛋白锌胰岛素是中效的 D 慢胰岛素锌混悬液是中慢胰岛素锌混悬液是中效的效的E 珠蛋白锌胰岛素是短效的珠蛋白锌胰岛素是短效的9.可造成乳酸血症的降血糖药是可造成乳酸血症的降血糖药是 A 氯磺丙脲氯磺丙脲 B 胰岛素胰岛素 C 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 D 二甲双胍二甲双胍 E 格列奇特格列奇特10.磺酰脲类降糖药的作用机制是磺酰脲类降糖药的作用机制是 A 提高胰岛提高胰岛A细胞功能细胞功能 B 刺激胰岛刺激胰岛B细胞

50、释放胰岛素细胞释放胰岛素 C 加速胰岛素合成加速胰岛素合成 D 抑制胰岛素降解抑制胰岛素降解 E 以上都以上都不是不是11.有严重肝病的糖尿病病人禁用的降血糖药有严重肝病的糖尿病病人禁用的降血糖药 A 结晶锌胰岛素结晶锌胰岛素 B 氯磺丙脲氯磺丙脲 C 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 D 格列奇特格列奇特 E 以上都不是以上都不是12.引起胰岛素抵抗性的诱因哪一项是错误的引起胰岛素抵抗性的诱因哪一项是错误的 A 酮症酸中毒酮症酸中毒 B 并发感染并发感染 C 手术手术 D 严重创伤严重创伤 E 以以上都不是上都不是13.下述哪一种糖尿病不需首选胰岛素治疗下述哪一种糖尿病不需首选胰岛素治疗 A 合并严重感