(65)--第四十三章人工合成抗菌药.ppt

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1、第第43章章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药药理学目的要求目的要求掌握：喹诺酮类掌握：喹诺酮类(quinolones)药物的作用、药物的作用、作用机制及用途。作用机制及用途。常用喹诺酮类药物的特点。常用喹诺酮类药物的特点。药理学内内 容容 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 一、概述一、概述 二、常用氟喹诺酮类药物二、常用氟喹诺酮类药物药理学第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类药物发展喹诺酮类药物发展 第第1代代 萘啶酸萘啶酸(1962,已弃用已弃用);第第2代代 吡哌酸吡哌酸(1973)第第3代代 诺氟沙星、诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、司帕沙星

2、、依诺沙星、氧氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星左氧氟沙星、格帕沙星 第第4代代 莫西沙星、加替沙星莫西沙星、加替沙星药理学 抗菌谱抗菌谱 1.抗菌谱广：抗菌谱广：G+、G-菌、厌氧菌、军团菌、菌、厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体、分枝杆菌支原体、衣原体、分枝杆菌。2.G-菌：大肠、痢疾、变形、淋球菌：大肠、痢疾、变形、淋球强；强；绿脓绿脓环丙沙星最强；环丙沙星最强；G+菌：金葡、链球菌：金葡、链球敏感敏感3.其它：分枝杆菌、支原体、衣原体、立克其它：分枝杆菌、支原体、衣原体、立克次体敏感次体敏感药理学 作用机制作用机制 1.抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶（回旋酶（G菌）菌）2.抑制拓扑异构酶

3、抑制拓扑异构酶（G菌）菌）3.抑制细菌抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导及蛋白质合成，诱导DNA的错误复制，抗菌后效应。的错误复制，抗菌后效应。药理学通过通过DNADNA回旋酶形成负超螺旋的模式图回旋酶形成负超螺旋的模式图正超螺旋结正超螺旋结 （+）（-）1切开后片段切开后片段（-）2封住前侧封住前侧切口（切口（-）（-）31 1、酶与、酶与DNA 2DNA 2个片段结合，形成一个正超螺旋结。个片段结合，形成一个正超螺旋结。2 2、酶在、酶在DNADNA中切开一双链切口，通过切开移动前面片段。中切开一双链切口，通过切开移动前面片段。3 3、封住切开，形成一负超螺旋。、封住切开，形成一负超螺旋。喹

4、诺酮抑制回旋酶开口及封口活性。喹诺酮抑制回旋酶开口及封口活性。药理学拓扑异构酶拓扑异构酶IV的解环连作用的解环连作用解环连解环连药理学 耐药性耐药性 1.细菌靶位突变细菌靶位突变:GyrA/PacC亚基突变，药物亚基突变，药物与酶亲和力与酶亲和力。2.外膜通透性：外膜通透性：OmpF的基因失活（大肠杆的基因失活（大肠杆菌），导致膜通道关闭，菌体内药浓菌），导致膜通道关闭，菌体内药浓。3.主动外排：金葡菌主动外排：金葡菌 norA基因高表达，主动基因高表达，主动排出机制增强。排出机制增强。本类药物间有交叉耐药本类药物间有交叉耐药药理学 药动学特征药动学特征 1.吸收：口服吸收好吸收：口服吸收好，

5、诺氟沙星除外。，诺氟沙星除外。2.分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑等达治疗浓度关节、前列腺、脑等达治疗浓度;3.代谢与排泄：培氟代谢与排泄：培氟-肝脏代谢，胆汁排泄；肝脏代谢，胆汁排泄；氧氟、左氧氟、洛美，氧氟、左氧氟、洛美，70%原形肾排泄原形肾排泄;药理学 临床应用临床应用 1.泌尿生殖道感染：单纯性淋病奈瑟菌性尿泌尿生殖道感染：单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎；环丙（绿脓杆菌首选）；道炎或宫颈炎；环丙（绿脓杆菌首选）；2.呼吸系统感染：肺炎链球菌、支原体、衣呼吸系统感染：肺炎链球菌、支原体、衣原体、嗜肺军团菌引起肺部及支气管感染

6、。原体、嗜肺军团菌引起肺部及支气管感染。3.肠道感染与伤寒：细菌性肠炎、菌痢、伤肠道感染与伤寒：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒、副伤 4.绿脓杆菌感染：环丙、氧氟、左氧氟绿脓杆菌感染：环丙、氧氟、左氧氟药理学 不良反应不良反应 1.胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、2.中枢神经系统毒性：中枢神经系统毒性：3.皮肤反应及光敏反应：药疹、红斑、光敏性皮肤反应及光敏反应：药疹、红斑、光敏性皮炎（司氟、氟罗、洛美）皮炎（司氟、氟罗、洛美）4.心脏毒性心脏毒性5.软骨损伤：可能引起骨关节病（幼龄动物），软骨损伤：可能引起骨关节病（幼龄动物），儿童可致关节痛和水肿

7、，孕妇、乳母避免用。儿童可致关节痛和水肿，孕妇、乳母避免用。药理学环环丙丙沙沙星星致致光光敏敏性性皮皮炎炎和和过过敏敏性性紫紫癜癜药理学 禁忌症及药物相互作用禁忌症及药物相互作用 1.1.孕妇、儿童、哺乳期妇禁用。孕妇、儿童、哺乳期妇禁用。2.2.不宜用于有精神病或癫痫病史者。不宜用于有精神病或癫痫病史者。3.3.避免与抗酸药、富含避免与抗酸药、富含FeFe2+2+、CaCa2+2+、MgMg2+2+物质合用。物质合用。4.4.慎与茶碱类和慎与茶碱类和NSAIDNSAID合用。合用。5.5.避免日照，过敏者禁用。避免日照，过敏者禁用。药理学共同特点共同特点1、抗菌作用、抗菌作用 （1）抗菌谱广

8、：）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌菌、衣原体、支原体、分枝杆菌 （2）作用机制独特（抑）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性他抗菌药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长较长 2、口服吸收良好，通透性较好，体内分布广、口服吸收良好，通透性较好，体内分布广3、不良反应较小，耐受良好、不良反应较小，耐受良好药理学常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染。主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染。对衣原体、支原体、军团菌无效。对衣原体、支原体、军团菌无效

9、。环丙沙星环丙沙星抗菌活性高于多数。抗菌活性高于多数。氨基糖苷类及第三代头孢菌素的耐药株对其仍敏氨基糖苷类及第三代头孢菌素的耐药株对其仍敏感。铜绿假单胞菌首选感。铜绿假单胞菌首选多数厌氧菌不敏感。多数厌氧菌不敏感。药理学常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物氧氟沙星氧氟沙星尿、胆汁浓度高。尿、胆汁浓度高。此类中第一个抗结核。此类中第一个抗结核。对衣原体及部分厌氧菌有效。对衣原体及部分厌氧菌有效。左氧氟沙星左氧氟沙星生物利用度生物利用度100%100%。广谱，抗菌活性是氧氟沙星的广谱，抗菌活性是氧氟沙星的2 2倍。倍。不良反应在三代中不良反应在三代中最低最低。药理学常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物洛美沙星洛美沙星光毒性大光毒性大氟罗沙星氟罗沙星生物利用度高、生物利用度高、t t1/21/2长、原形由尿排出。长、原形由尿排出。体内抗菌活性比环丙沙星高。体内抗菌活性比环丙沙星高。莫西沙星莫西沙星抗菌活性高。抗菌活性高。肺炎链球菌高效，肺组织浓度高。肺炎链球菌高效，肺组织浓度高。不良反应少，不良反应少，几无光敏反应几无光敏反应药理学复复 习习 题题1.1.叙述第三代喹诺酮类抗菌作用机制及特点。叙述第三代喹诺酮类抗菌作用机制及特点。