无菌医疗器械实施细则企业培训(XXXX讲稿)[1]23369.pptx

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1、医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心无菌医疗器械实施细则简介主要内容（1+x）通用要求（1）适应于所有医疗器械专用要求（x）适应于无菌医疗器械 生产环境（洁净区及其控制）工艺用水和工艺用气 洁净区内设备和设施 灭菌及其确认或无菌加工 其他要求：初包装、动物源性材料、菌检、留样等通用要求的条款和总则的内容是完全一样的，在不同类别的医疗器械实施细则中也是完全相同的，它的内容来源于ISO13485（YY/T0287）。专用要求的内容在不同类别医疗器械的实施细则中是不同的。贯串无菌医疗器械专用要求的一条主线就是最大程度地控制和降低污染（主要是微

2、粒污染和微生物污染）无菌医疗器械实施细则文本结构第一章总则第二章管理职责第三章资源管理人力资源、基础设施生产环境(洁净区)要求工艺用水和工艺用气要求第四章文件与记录第五章设计和开发第六章采购 动物源材料、初包装要求第七章生产管理产品实现的过程控制洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工第八章监视和测量 菌检、留样第九章销售和服务第十章不合格品控制第十一章顾客投诉和不良事件监测第十二章分析和改进第十三章附则术语、适应范围、执行相关法规和标准、不涉及条款附录洁净室设置原则注：黑色（正体）为医疗器械通用要求；蓝色（斜体）为无菌医疗器械专用要求通用要求和专用要求的内容分布状况，专用要求内容的所在位置。

3、第一条本实施细则制定的目的和依据 目的 规范无菌医疗器械生产质量管理体系依据 医疗器械生产质量管理规范 无菌医疗器械相关管理标准第二条本实施细则的适应范围企业第二类和第三类无菌医疗器械生产产品设计开发、生产、销售和服务 产品通过最终灭菌的方法或通过无菌加工技术使产品无任何形式的存活微生物的医疗器械；或任何标称“无菌”的医疗器械。第三条无菌医疗器械生产企业要根据产品特点，按本实施细则的要求建立和实施质量管理体系，并保持其有效性已建立了质量管理体系的企业，按本实施细则的要求补充、完善质量管理体系，本实施细则所要求的在体系文件中都做出规定。在体系文件的编写依据中增加规范和本实施细则等文件。合理确定不

4、涉及条款消毒是相对的而不是绝对的，它只要求将有害微生物的数量减少到无害的程度，而并不要求把所有有害微生物全部杀灭，若能使微生物在消毒过程中的存活概率达到10-3 即消毒合格灭菌是个绝对的概念，灭菌后物品必须是完全无菌的。然而事实上要达到这样的程度是困难的;灭菌过程必须使物品中的微生物的存活概率减少到10-6第八十八条有两种情况：一种是直接接触产品，且与使用表面接触；另一种是直接接触产品，但并不与使用表面接触，只是与产品的非使用表面接触。YY0567.1的接受准则是在不少于3000个单元的培养基模拟灌装中污染率应不超过0.1，置信水平为95。消毒：是指杀灭病原微生物或有害微生物，将其数量减少到无

5、害化程度。灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。无菌：无存活微生物的状态。无菌加工：在受控的环境中进行产品容器和（或）装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装：与产品直接接触的包装材料。第八条对洁净区操作和管理人员的培训凡是进入洁净区的人员都应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。还应包括：应懂得如何洗手和对手进行消毒。应明了什么是不适当的活动，并尽量避免之。应穿着适当的工作服，明白如何穿着洁净服或无菌服。企业应保存教育培训的记录:包括所用的教材或课件、培训老师的相关信息、考试题和试卷通过培训和教育，使得

6、大家建立起洁净、无菌、微粒、微生物、交叉污染等的概念和意识。对经过培训和教育建立不起良好习惯的人不宜在洁净区内从事直接接触产品的工作。不仅是生产环境：还包括从原材料的购进（从提货或运输时）开始；到储存、生产加工过程、监视与测量，以及成品的贮存、运输等，直到将产品交付给客户为止第十条对工作环境的要求若对产品质量有不利影响,应对工作环境条件做出定量或定性的规定制定环境条件控制程序文件或作业指导书对环境条件的监视和控制如果环境条件控制是个特殊过程还应对这个过程进行确认，保存确认报告和/或记录。企业应对需要控制的环境条件进行确定（包括每一个重要参数、指示项或控制项失控可能给产品使用造成风险的评价），并

7、做出规定；制定环境条件控制的文件，具备控制设备和设施，控制有效，并有控制记录等。从硬件设计上确保满足中环境的要求。第十一条生产环境要求厂址选择时应考虑所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。厂区的环境要求厂区的地面、道路应平整不起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区的总体布局合理性不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。对环境有三重要求：制造厂厂址周围的大环境要求、厂区的中环境（即洁净区周围的环境）要求和洁净区内小环境的要

8、求。大环境重点要求无污染源中环境要求不得对洁区产生不良影响。洁净区厂区无不良影响无污染源周围环境第十二条根据产品预期用途、质量要求，特别是加工工艺，相同的产品不同的加工工艺其过程也会不同。切记不要用甲方来套乙方开不符合项未能覆盖的或不是单一用途的产品，其环境洁净度级别可靠产品相似、用途相同或近，遵循宜高不宜低的原则，就低必须验证。洁净生产区确定在洁净室（区）内生产的过程 分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程。过程分析要有文件或资料并在相关文件，如工艺文件或工艺流程中作出标识。*洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”要求。洁净室（区）静压差要求 不同级别洁净室（区）之间大于5帕，洁

9、净室（区）与室外大于10帕。应有压差指示装置。相同洁净室（区）间压差梯度合理。无菌医疗器械生产洁净（室）区的洁净度级别“设置原则”压差梯度合理，主要还是要防止交叉污染。同一级别、不同的洁净室之间，要求相对高的压差高一些，如果两个过程可能会有一定影响，怕受影响的高一些。特别要注意不相邻而共用洁净走廊的情况，我们要学会看洁净厂房检测报告的测试数据和洁净区平面布局图。洁净室（区）洁净度级别设置原则（附录中的八项内容）一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。这是一个双重硬件保障的概念，

10、既有洁净环境作保障，又有先进生产技术作保障。在产品形成过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。器械按与人体接触性质分类：（GB/T 16886.1）1、表面接触器械a)皮肤、b)粘膜、c)损伤表面2、外部接入器械a)血路,间接、b)组织/骨/牙质接入 c)循环血液3、植入器械（介入）a)组织/骨、b)血液这是需要在万级洁净区内生产的产品和过程洁净室（区）洁净度级别设置原则二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于10000级。植入到血路或心脏内的器械，如：血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起博电极、人工动

11、静脉瘘管、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置等。介入到血路内的器械，如：各种血管内导管（如中心静脉导管）、支架输送系统等。对于需要在万级下的局部百级洁净区内进行组装或灌装封的不清洗零配件的加工需要在万级洁净区内进行，如血袋等这是需要在十万级洁净区内生产的产品和过程洁净室（区）洁净度级别设置原则三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100 000级。植入到人体组织的器械，如：如起博器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹等。与血液直接接触的器械，如

12、：血浆分离器、血液过虑器等。与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，如：一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用静脉输液针、延长器、转移器等。主要与骨接触的器械，如：矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、人工骨、骨水泥和骨内器械等。洁净室（区）洁净度级别设置原则四、与 人 体 损 伤 表 面 和 粘 膜 接 触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300 000级。与损伤表面（伤口或其他损伤体表）接触器械，如：溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或治疗器械、“创可贴”等。与粘膜或自然腔道接触器械，如：无菌导尿管、无菌气管

13、插管、阴道内或消化道器械(胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃镜)、宫内避孕器等，其特点是不经穿刺或切开术进入体内的器械。这是需要在三十万级洁净区内生产的产品和过程无菌医疗器械的初包装材料应当在多少级别的洁净区内生产？分两种不同的情况，其要求也不相同。不同要验证洁净室（区）洁净度级别设置原则五、初包装材料生产环境的要求与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。如血管内导管、人工乳房、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300 000级。如输液器、输血器、注

14、射器等的初包装材料。无菌医疗器械初包装的生产应高度重视，加强管理。国家正在制定这方面的产品标准。对于直接接触药品不洗即用的药品包装材料容器，国家局早已实行注册管理制度，所以我们建议无菌医疗器械生产企业向取得药品包装材料注册证的厂家定购无菌医疗器械的初包装。法规、标准、产品本身质量等有要求洁净室（区）洁净度级别设置原则六、对于有要求或无菌加工灌装封，在10 000级下的局部100级洁净区内。如血管支架的压握、涂药；血袋生产中抗凝剂、保养液的灌装封液体产品的无菌制备和灌装；以及不能在其容器内进行最终灭菌的固体产品的无菌处理、传输和包装等。第七项有关辅助区的环境要求。洁净室（区）洁净度级别设置原则七

15、、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的清洗可在100000级洁净区内，但灭菌后的整理、贮存应在10000级洁净室（区）内。八、洁净室（区）空气洁净度级别表 但最低应达到300000级无菌医疗器械洁净室（区）按含菌浓度和含尘浓度分为四个等级洁净室（区）空气洁净度级别表 洁净度级别尘粒最大允许数立方米微生物最大允许数0.5m 5m 浮游菌立方米 沉降菌皿100级 3,500 0 5 l10,000级 350,0O0 2,000 100 31OO,000级 3,500,000 20,000 500 10300,00

16、0级 10,500,000 10,500,000-15将生产工艺流程和空气洁净度级别有机的结合起来，实现二者的恰到好处的统一。第十三条通过人员往返、工具运输、物料传递、空气流动、设备清洗与消毒、岗位清场等途径，将不同原料混入导致污染，或因人为、工器具、物料、空气等不恰当的流向，使洁净度低的区域的污染物传入洁净度高的区域，而造成交叉污染。不同级别的洁净室之间有气闸室或防污染措施，零配件的传送通过双层传递窗洁净室（区）的布局要求按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交叉往复，人流、物流走向合理。按空气洁净度级别。从低到高，由外向内。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间防止交叉污染温、湿度与生产工

17、艺要求相适应。无特殊要求时，温度1828，相对湿度4565%。温、湿度不是强制性要求，但要做出规定，规定得还要有道理，特别是对产品质量有利。现场检查洁净区的墙面、地面、顶棚和隔断的表面应平整、光滑、无裂缝，无霉迹；各接口处应严密；表面不能有物质脱落；所使用的材料能耐受清洗，所使用的消毒方式不能损坏表面。第十四条洁净（室）区内表面的要求没有颗粒物脱落；不易积尘；所用材料耐受清洗和消毒。洁净厂房有防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室（区）内门、窗及安全门密封。现场检查设置及其有效性洁净区的门要向洁净度高的方向开启；外窗最好为双层密封窗；安全门要向紧急疏散方向开启，平时密封良好，关键时刻能容易

18、打开。第十五条洁净室（区）内工艺用气的要求有气体净化处理装置，其原理和结构能满足无菌医疗器械的质量要求。与产品使用表面直接接触的气体，应进行验证，并进行日常控制。主要是控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包括液体微粒），以免对产品造成二次污染。企业要提供满足产品质量要求的证明文件和验证、控制记录。提供的证明文件和验证方案要科学、有效。第十六条清洁、清洗和消毒要规定方式方法和频次洁净室（区）的管理制定洁净区卫生管理文件按规定对洁净区清洁、清洗和消毒 洁净区内清洁及卫生工具无脱落物、易清洗、消毒 清洁工具不能跨区使用 洁具间不会对洁净区造成污染消毒剂或消毒方法不得对设备、工装、物料和产品造成污染

19、消毒剂品种应当定期更换 选择一种以上的消毒剂定期轮换使用，以防止产生耐药菌株 消毒效果有效性的评价。洁具间与洁净区之间建议设置缓冲区或将门开在缓冲区多长时间更换企业要做出规定，而且规定要有依据，没有依据的需要论证或验证第十七条洁净区的监视与测量洁净区静态与动态检（监）测的规定按规定进行静态与动态检（监）测定期对产品初始污染菌和微粒污染进行监测。监视记录及趋势分析。s 注：ISO11737-1医疗器械灭菌微生物法第1部分产品上微生物总量的估计如洁净室的使用不连续，每次使用前做全项的检测。测试项目测试频次静态检测须全项合格动态监视超标必须分析不是对产品要批批检验的概念，是对生产环境的验证停产并洁净

20、环境未保持只有全项检测合格才能投入使用利用生物负载过程控制图要定期对警戒线和措施线评审洁净区的几个指标都可用该控制图进行趋势分析洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态 动态0.5m 5m 0.5m 5mA级 3520 20 3520 20B级 3520 29 352000 2900C级 352000 2900 3520000 29000D级 3520000 29000不作规定 不作规定药品GMP征求意见稿（2009）注：A级相当于静态百级（ISOClass5），动态也是百级（ISOClass5）；B级相当于静态百级（ISOClass5），动态是万级（ISOClass7）；C级相当于静态万级（

21、ISOClass7），动态是十万级（ISOClass8）；D级相当于静态十万级（ISOClass8）。洁净室（区）环境要求及监测（参考）监测项目 技术指标 监测方法100级 1000级 100000级 300000级温度,（无特殊要求时）1828JGJ7190相对湿度,%4565风速,m/s水平层流0.4垂直层流0.3 换气次数,次/h20 15 12静压差,Pa不同级别洁净室(区)及洁净室(区)与非洁净室(区)之间5洁净室(区)与室外大气10尘埃数个/m30.5m 3500 350000 3500000 10500000 GB/T1629219965m 0 2000 20000 60000浮

22、游菌数,个/m35 100 500GB/T16293沉降菌数,个/皿1 3 15GB/T16294有切实可行的措施由有资质的单位进行体检，保存体检记录每一位有可能接触产品的员工都要进行体检，建立健康档案根据操作人员与产品接触的形式和对产品质量的影响程度，提出对员工健康状况的要求，并在质量管理体系文件中做出明确的规定第十八条洁净区人员健康管理建立对人员健康要求的文件规定 建立人员健康档案直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作企业应有文件规定、健康档案、监督措施、检查记录。质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质,并能有效阻止人体皮屑

23、和内衣的尘粒纤维的弥散人员的着装要做出规定,适用时对内衣的要求,如:在三十万级和十万级洁净区内穿洁净工作服，在万级和百级洁净区内应穿无菌工作服等第十九条对洁净区工作人员服装的要求建立对人员服装的要求洁净工作服和无菌工作服的管理规定洁净工作服和无菌服的材料要求洁净工作服和无菌工作服的形式s 有效地遮盖内衣、毛发。s 对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。不同洁净度级别洁净区使用的洁净工作服分别/并定期在不同级别洁净环境中清洗、干燥和整理并区别使用。无菌工作服可在十万级洁净区内清洗，但应在万级洁净区内整理，洁净工作服和一般的无菌工作服应按规定进行消毒处理，但在万级下的局部百级洁净区内使用

24、的无菌工作服应进行灭菌处理。洁净工作服和无菌工作服的末道清洗用水至少为纯化水。为了减少辅助区域，可采用就高的原则。但决不允许混洗、混放和混穿。勤剪指甲、勤理发、剃胡须、勤换衣服、勤洗澡,不能使用有污染的化妆品,不佩带饰物,手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品第二十条人员卫生要求建立对人员的清洁的要求，并在体系文件中做出明确规定 制定洁净室（区）工作人员卫生守则进入洁净区人员的净化 进入洁净室（区）人员的净化程序 净化程序和设施达到人员净化的目的洁净区的工作人员按规定穿戴洁净工作服、帽、鞋和口罩考虑接触产品操作人员手的再次消毒 手的再消毒要方式可行、且有效果洁净区内必须限制“人身”自由文件中有

25、规定不同衣着、不同动作时的人体产尘（GB50073-2001洁净厂房设计规范条文说明表5）产尘 0.5m 颗粒数(pc/minP)状态 一般工作服 白色无菌工作服 全包式洁净工作服静站3391031131035.6103静坐3021031121037.45103腕上下运动298010330010318.7103上身前屈224010354010324.2103腕自由运动224010328910320.5103脱帽1310103 头上下左右63110315110311.2103上身扭动85010326710314.9103屈身312010360510337.3103踏步23001038601034

26、4.8103踏步230010386010344.8103步行2920103101010356103不管是输送还是传递，不管是购买还是自制第二十一条工艺用水的要求确定工艺用水的种类和用量*有防止污染的措施、工艺用水的检测若产品的加工过程需要工艺用水时，须配备工艺用水的制备设备，用量较大时，通过管道输送到洁净区的用水点*工艺用水应当满足产品质量的要求 常用的工艺用水有饮用水、纯化水、注射用水。对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，应使用符合药典要求的注射用水；若用于末道清洗应使用符合药典要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的同等要求的注射

27、用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水可使用符合药典要求的纯化水。纯化水和注射用水的检测项目药典上有规定，应规定的频次进行检测，饮用水如果不是公共供水系统提供的自来水，应提供符合饮用水规定的证据。工艺用水是通过对制水系统的验证和日常监控来保证水质的质量符合要求，水质检验是作为日常控制的手段之一，并非是作为工艺用水放行使用的依据。水质情况肯定是变化的但应在控制范围内。所以，不要开“X年X月X日，注射用水没有检测合格就投入了使用”的不符合项。工艺用水的制备、检验、储存，制水系统验证、水质监控等清洗、消毒要规定具体方式、方法和期限，应特别注意管道的设计和安装应有一定倾斜度、

28、避免死角和盲管，解决管道清洗和消毒后残液有效的去除问题第二十二条工艺用水的管理工艺用水管理规定工艺用水的储罐和输送管道材料不锈钢或其他无毒材料储罐和输送管道清洗、消毒定期清洗、消毒并做好记录（如油酸盐和硬脂酸盐等动物脂衍生物、胎牛血清、酶、培养基）如胶原、明胶、肝素如牛/猪心脏瓣膜、用于口腔科或整形外科的骨替代物、止血器械第三十七条（相关引深要求）动物源性医疗器械的风险管理动物源医疗器械在医疗器械设计和制造中使用动物组织及其衍生物，以提供能优于非动物基质材料的特性。这些材料可构成器械的主要部分、产品的涂层或浸渗或用于器械制造过程。YY/T0771.1动物源医疗器械第1部分：风险管理应用本部分给

29、出了对采用动物组织或其衍生物制造的医疗器械有关危害的风险管理的要求和指南，这些危害包括：细菌、霉菌或酵母菌污染；病毒污染；传播性海绵状脑病（TSE）因子污染；不希望的热原、免疫学或毒理学反应方面的材料反应。寄生虫或其他未分类的病原体也适用类似的原则。对动物源性医疗器械企业还应按本标准要求，制定相关文件，进行风险管理，形成风险管理的报告和/或记录。规定了用动物源性材料制造的医疗器械的动物和组织的来源、收集和处置（包括贮存和运输）的控制要求。如果生产动物源性医疗器械，须按照国家规范的要求,对来源于动物的原、辅材料,进行控制规定了采用动物组织或来源于动物组织的制品的医疗器械（不包括体外诊断医疗器械）

30、在生产中对病毒与传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活确认的要求，这些动物组织或来源于动物组织的制品是无活力的或经处理后为无活力的。第四十一条（第2款）对于来源于动物的原、辅材料的病毒的控制YY/T0771.2-2009动物源医疗器械第2部分：来源、收集与处置的控制YY/T0771.3-2009动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认对使用来源于动物的原、辅材料，还应按本系列标准要求制定相关文件、并按规定进行控制，做好控制记录。在灭菌完成时和经过老化后进行物理强度和包装完整性试验指对初包装材料的选择和/或对包装过程的确认第四十一条（的第3款）对初包装

31、材料的要求初包装材料的选择和/或确认适用于所用的灭菌过程或无菌加工的包装要求，执行相应法规和标准的规定 s YY/T19633最终灭菌医疗器械的包装有效期内的包装完好性确保在包装、运输、贮存和使用时不会对无菌医疗器械造成污染。如果企业没有监测手段,应委托有资质的单位按规定定期进行检测若有害气体需排到大气中应进行适当的处理，以满足国家有关规定的要求国家有要求时，要严格执行国家的有关规定四十四条对产生粉尘、烟雾、毒害物、射线和紫外线等有害物质的厂房、设备的防护要求对有害物质的限量做出规定安装相应的防护和去除装置进行监视和控制第十条工作环境条件的要求是保护产品的,本条款不仅是对产品的保护,还是对人员

32、的劳动保护要求。结构简单、外型平整，不平的表面和复杂的机构要有不锈钢罩。第四十六条洁净室（区）内设备与工艺装备的选用原则防尘、防污染 结构型式与材料不应对洁净环境产生污染，有防止尘埃产生和扩散的措施。设备、工装与管道表面是光洁、平整、无颗粒物质脱落，并易于清洗和消毒或灭菌。操作台光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维，不易积尘，并便于清洗、消毒。洁净区内使用的设备、工装等不应因发尘、扬尘、积尘和不便于清洁处理而污染洁净环境；企业在设备采购程序文件或规定中对洁净区使用的设备、工装等应有防尘和防污染等要求。第四十七条洁净室（区）内与物料或产品直接接触的设备、工装及管道表面的要求无毒、耐腐蚀，不与物料

33、或产品发生化学反应和粘连。无死角并易于清洗、消毒或灭菌。设备、工艺装备及管道上与产品和物料接触的表面不能对产品有不良影响。主要是防止对产品产生化学危害、生物学危害和微粒污染。第四十八条设备辅助用剂的要求洁净室（区）内设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂不会对产品造成污染。若适用时，不清洗零配件所用的脱模剂应无毒、无腐蚀，不会影响最终产品的质量。如果所用助剂会对产品造成污染，即使在洁净区内加工的零配件也应使用合适的工艺用水进行末道清洗。第四十九条对工位器具及其管理的要求制定管理文件、登记和记录。数量足够。能够避免产品受损和有效防止产品污染。从原料开始到产品包装前，所有的物料、零配件和半成品都应放置在

34、清洁的专用工位器具中，而且工位器具表面要光洁、平整、不得有物质脱落，要具有良好的密封性，易于清洗和消毒（需要时）。工位器具要尽可能固定岗位和体现专用，洁净区内外的工位器具要严格区别和分开，不能跨区传递和使用。由低到高达到生产所需洁净度目的是去除其上的污染物目的是保护洁净环境不受污染包括外购的和本公司在非洁净区生产的、需进入洁净区进一步加工包括所有进入洁净内的工具、器具、设备、物料、产品或零配件;第五十条进入洁净区物品的净化和零配件的清洁处理物品的净化处理 有净化程序和设施 能有效去除其上的污染物零配件的清洁处理 清洁措施能针对生产中的主要污染*末道清洁处理应在适宜的洁净区内进行*所用的处理介质

35、能满足产品的质量要求 处理介质包括所用工艺用水、工艺用气、各种溶剂等，均不得影响产品质量，对产品造成二次污染。第五十一条清场管理规定和记录。若有影响时，生产前应确认无上次生产遗留物。评价防止产品交叉污染的有效性。当有产品或过程更换时，清场能够有效防止交叉污染。库存管理先进先出；生产的差异；有效期限控管；生产上的需求或客户的要求；批号追踪第五十二条批号管理建立批号管理文件，规定批号编制方法、生产批和灭菌批组批方法，明确生产批号和灭菌批号的关系；规定每批应形成的记录，根据批记录能实现可追溯性要求。批号是无菌医疗器械标识系统的重要组成部分，通常是出厂产品可见的唯一性标识。可追溯性往往是通过批号，借助

36、质量和生产记录才能得以实现。在日常控制中要执行对人员培训、产品和包装条件、灭菌设备、灭菌工艺设定、常规工艺控制和产品放行等要求检查企业所用灭菌方法适宜性的分析、论证材料或选择的依据。第五十三条灭菌方法的选择所用的灭菌方法（环氧乙烷、湿热、辐照等）或无菌加工技术适应于所生产的产品在生产过程中执行国家相关法规和标准的规定 GB18278医疗保健产品的灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌 GB18279医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制 GB18280医疗保健产品的灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌如YY/T 0567医疗产品的无菌加工使用非标准规定的灭菌方法，要分析和提供该灭菌方法是否有科学依据，设备有

37、无医疗器械注册证或相关允许上市的证明，并对灭菌过程进行了确认。并不是一次确认，永久使用，需再确认。灭菌柜初次使用或/和产品初次灭菌前，对灭菌过程进行首次确认第五十五条无菌医疗器械灭菌过程确认灭菌过程确认的程序文件*首次确认和再确认经过一定的时间或灭菌条件：包括产品设计、产品包装、灭菌物品摆放方式、灭菌器、工艺参数等发生了变化时灭菌过程确认要符合相关标准的规定记录或报告需经过评审和批准 无菌加工要进行过程模拟试验 培养基模拟灌装 YY/T0567灭菌是无菌医疗器械生产中的一个十分重要的生产过程，企业必须高度重视，严格控制。有条件的企业应当建立自己的灭菌手段；若委托灭菌，企业仍然需要按照国家标准的

38、规定对灭菌过程进行确认。灭菌过程的确认可以由委托方进行，但企业应参入这项工作，并对灭菌过程确认报告和/或记录进行评价。确认时用生物负载确定灭菌剂量，7.6灭菌的认可：当记录有效地证明灭菌加工符合本标准的要求时，灭菌加工被认可。注15:另外的产品制造和产品检验记录，将在质量系统或质量控制方案(见GB/T19001)中规定，使产品得以按无菌产品放行和分销。监测所得工艺参数在确认范围内的产品才能放行。某些管理机构还可能要求对经最终灭菌产品与成品进行检验或进行生物指示物试验使用生物指示物确认和放行医疗器械灭菌确认与常规控制标准GB18279（ISO11135）医疗器械确认和常规控制 环氧乙烷灭菌GB1

39、8280（ISO11137）医疗保健产品的灭菌确认和常规控制要求 辐射灭菌GB 18278（ISO 11134）医疗保健产品的灭菌 确认和常规控制要求 工业湿热灭菌未灭菌和已灭菌产品必须严格分开，适用时应“使用可区分已灭菌处理物品和未经灭菌处理物品的系统”。GB18279负载下，灭菌过程参数达到规定的要求对灭菌设备的验证，设备空载能够达到规定的要求用生物指示物验证被灭菌物品的微生物灭活环氧乙烷灭菌用生物指示菌片监测方法（常规控制）将一些生物指示菌片事先放入多个产品中最难灭菌的部位，再将这些“挑战”产品放在灭菌确认过程中确认为灭菌柜中最难灭菌的地方和指定的地方，灭菌后将其逐一取出对其进行培养。以

40、培养结果为阴性来推断“灭菌后的产品上污染微生物都被杀灭。在日常生产的灭菌过程中，生物指示菌片放置的位置一定要与灭菌确认时完全一致！第五十六条灭菌过程控制制定灭菌过程控制文件。灭菌过程控制与灭菌工艺文件一致。工作人员严格执行灭菌设备操作规程。灭菌设备按规定进行维护和保养。有自动监测及记录装置，灭菌过程和参数记录完整、齐全，有可追溯性。若委托灭菌，灭菌过程必须是受控的。不仅要按标准进行确认还应按照标准规定进行日常控制。需提供能满足质量追溯要求的灭菌过程和参数记录。并对委托方提供的灭菌过程控制的有效性和所提供的灭菌记录的完整性进行评价。对于委托灭菌的不允许仅用一纸合同或协议来代替对灭菌过程的控制。应

41、当根据对产品质量影响的程度规定无菌医疗器械的贮存条件。是对第十条和本条标识的强化向经销商或用户明示贮存条件，以确保产品交付后的质量，不会因贮存条件而损坏或失效第六十二条（的第2款）无菌医疗器械的贮存规定贮存条件贮存场所有监控设施监控记录在注册产品标准和包装标识或标签或使用说明书中注明。第六十三条（的第5项）*建立无菌检测室符合要求：设立无菌室和阳性对照室 无菌检查应在环境洁净度10000级和局部洁净度100级的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程必须严格遵守无菌操作，防止微生物污染。单向流空气区、工作台及环境应定期按医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法的画行国家标准进行

42、洁净度验证。隔离系统按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查要求。中国药典与生产产品和生产能力相适应 无菌室的大小和操作台的数量 无菌隔离系统ISO13408 6隔离体系统6 设施要求6.1 周围房间的级别6.1.2 用于无菌检验的隔离体系统可能处于非净化级别的受限进入的房间内 第六十六条留样数量和留样方式（按生产批或灭菌批）要满足留样的目的要求。产品留样根据需要，建立留样室。按规定进行留样。制定留样管理办法。留样观察记录。留样观察是无菌医疗器械生产企业质量管理工作中的一项重要工作。通过留样观察可以对产品质量的稳定性作进一步的考察，为改进工艺，改进无菌医疗器械包装，确定无菌医疗器

43、械贮存条件和运输条件，确定无菌医疗器械有效期，提供科学依据，同时也为无菌医疗器械在流通或使用环节出现质量纠纷时提供可靠的依据。第八十九条本实施指南中提出的“执行相关法规和标准”是指，对于无菌医疗器械国家制定了一系列的法规和规范，以及管理体系方面的国家、行业标准，生产企业在建立和实施质量管理体系时应执行这些相关法规和管理标准。关于医疗器械标准，我们可以划分为两类，一类是检验标准，包括产品标准和试验方法标准，另一类是管理标准，像YY0287（ISO13485）体系、YY0033无菌医疗器械、YY/T0316（ISO14791）风险分析、YY0279（ISO14155）临床调查等，这些标准的特点是：

44、1.规范医疗器械生产行为。2.具有很广泛覆盖面和适用性。3.先进性。是全世界医疗器械范围内的生产、管理专家的集体智慧与经验的总结。4.国际性。大部是由ISO标准转化而来。因此这类标准与行政法规有良好的相容关系。有些行政法规是在借鉴这些标准的基础上建立起来的，有些标准则是为了配合现行法规的要求而制定的。也可以这么说，这些标准就为本规范的实施提供了指南。第九十条生产企业可根据无菌医疗器械产品的特点，确定不涉及的条款，并说明不涉及的合理性。无菌医疗器械的概念覆盖的产品品种很多，产品组成和加工工艺差异很大，生产过程复杂程度很不相同，除有条件的条款可剪裁外，不适应的条款，也应作出说明。注意！不要将应当做

45、而做不到或应当做而不做的条款当作不涉及处理，不涉及要做出合理解释，要有根据、有道理。无菌医疗器械质量管理相关标准1质量管理体系标准YY0033无菌医疗器具生产管理规范YY/T0287(ISO13485)医疗器械质量管理体系用于法规的要求GB/T19000（ISO9000）质量管理体系基础和术语GB/T19001（ISO9001）质量管理体系要求无菌医疗器械质量管理相关标准2风险管理YY/T0316（ISO14971）医疗器械风险管理对医疗器械的应用YY/T0771.1动物源医疗器械第1部分：风险管理应用无菌医疗器械质量管理相关标准3洁净室及其控制GB50071洁净厂房设计规范GB50457（I

46、SO14644）医药工业洁净厂房设计规范ISO14644-1洁净室及其环境控制第1部分：空气洁净度分级ISO14644-2洁净室及其环境控制第2部分：检测和监视规范ISO14644-3洁净室及其环境控制第3部分：计量和检测方法ISO14644-4洁净室及其环境控制第4部分：设计、建造和投入使用ISO14644-5洁净室及其环境控制第5部分：运行ISO14644-6洁净室及其环境控制第6部分：术语ISO14644-7洁净室及其环境控制第7部分：隔离区ISO14698-1洁净室及其环境控制-微生物污染控制第1部分：一般原理和方法ISO14698-2洁净室及其环境控制-微生物污染控制第2部分：微生物

47、污染的评价和说明无菌医疗器械质量管理相关标准4灭菌确认与常规控制GB18278（ISO11134）医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌GB18279（ISO11135）医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制GB18280（ISO11137）医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌ISO14937医疗产品的灭菌医疗器械灭菌过程用灭菌剂特性和开发 确认和常规控制的通用要求ENISO14160带有源动物材料一次性使用医疗器械的灭菌液体化学灭菌剂灭菌的确认和常规控制无菌医疗器械质量管理相关标准5最终灭菌医疗器械的包装GB/T19633（ISO11607-12）最终灭菌医疗器械的包装ISO116

48、07-1最终灭菌医疗器械的包装第1部分：材料、无菌屏障系统、和包装系统的要求ISO11607-2最终灭菌医疗器械的包装第2部分：成形、密封、和装配过程的确认无菌医疗器械质量管理相关标准6临床研究YY0279.1（ISO14155-1）用于医疗器械临床研究第1部分：通用要求YY0279.2（ISO14155）用于医疗器械临床研究第2部分：临床研究方案无菌医疗器械质量管理相关标准7生物学评价GB/T16886.1(ISO10993-1)医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验GB/T16886.2(ISO10993-2)医疗器械生物学评价第2部分：动物福利要求GB/T16886.7(ISO10993

49、-7)医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷残留量GB/T16886.18（ISO10993-18）医疗器械生物学评价第18部分：材料化学定性（报批中）无菌医疗器械质量管理相关标准8产品上微生物的控制与检验GB/T19973.1医疗器械的灭菌微生物法第1部分：产品上微生物总量的估计GB/T19973.2医疗器械灭菌微生物法第2部分：灭菌过程确认中所进行的无菌试验无菌医疗器械质量管理相关标准9器械标识“无菌”的通用要求YY/T0615.1标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：最终灭菌医疗器械的要求YY/T0615.2标示“无菌”医疗器械的要求第2部分:无菌加工医疗器械的要求无菌医疗器械质量管理相关标

50、准10动物源医疗器械YY/T 0771.1动物源医疗器械第1部分：风险管理应用YY/T 0771.2动物源医疗器械第2部分：来源、收集与处置的控制YY/T 0771.3动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认无菌医疗器械质量管理相关标准11 手术衣YY/T0506.1（EN13795-1：2002）病人、医护人员和器械用手术单、手术衣和洁净服第1部分：制造厂、处理厂和产品的通用要求大多数术后手术部位的感染都是在手术过程中引发的，这是因为微生物此时有机会到达开放着的创面。微生物源或来自外部（即来自医务人员、无生命物体或其他病人），或来自内部（即来自病人）。在洁