(26)--药物化学药学制剂激素.ppt

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1、第第 十十 三三 章章激素类药物激素类药物（Hormones）简介简介激素：由内分泌腺上皮细胞直接分泌进激素：由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质。入血液或淋巴液的化学信使物质。被血被血流带到特定部位流带到特定部位靶器官发挥生物学作靶器官发挥生物学作用。用。激素在起作用过程中不被消耗，是维持激素在起作用过程中不被消耗，是维持机体正常生命的机体正常生命的“催化剂催化剂”，本身通过，本身通过酶的作用代谢失活。酶的作用代谢失活。激素类药物分类激素类药物分类前列腺素前列腺素肽类激素肽类激素甾体激素及合成类似物甾体激素及合成类似物第一节第一节 概述概述Steroid Hormones

2、简介简介甾体激素，是在研究哺乳动物甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值。质，具有极重要的医药价值。-在维持生命、调节性功能、对在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用疗及生育控制方面有明确的作用 甾体激素 v甾体激素甾体激素是一类含有甾体母核基本结构的激素是一类含有甾体母核基本结构的激素。v母核的基本化学结构是环戊烷并多氢菲（母核的基本化学结构是环戊烷并多氢菲（甾烷甾烷）。v系由三个（系由三个（A A环、环、B B环、环、C C环）六元环脂烃和一个（环）六

3、元环脂烃和一个（DD环）五环）五元脂环构成元脂环构成v按化学结构，可分为三大类按化学结构，可分为三大类：雌甾烷雌甾烷（estraneestrane）、）、雄甾烷雄甾烷（androstaneandrostane）及）及孕甾烷孕甾烷（pregnanepregnane）。甾烷甾烷 雌甾烷雌甾烷 雄甾烷雄甾烷 孕甾烷孕甾烷甾体甾体激素激素性激素性激素肾上腺皮质肾上腺皮质激素激素雌性激素雌性激素雄性激素雄性激素孕激素孕激素雄性激素雄性激素蛋白同蛋白同化激素化激素糖代谢皮质激素糖代谢皮质激素盐代谢皮质激素盐代谢皮质激素雌甾烷雌甾烷雄甾烷雄甾烷孕甾烷孕甾烷甾体激素分类甾体激素分类甾类药物的命名甾类药物的命名

4、u指出母核指出母核u用用“去甲基去甲基”或或“降降”表示比原母核失去一表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用个甲基或环缩小一个碳原子；用“高高”表示表示环扩大一个碳原子。环扩大一个碳原子。u羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明的同时，必须指明-或或-构型构型u分子中的不饱和键必须指明其位置和数目分子中的不饱和键必须指明其位置和数目u双键位次用双键位次用表示。如表示。如1,4当当A环有环有4，5位双位双键和键和C-3酮基时称酮基时称4-烯烯-3-酮，如酮，如雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮酮：发展概况发展概况 30s:从动物腺体粗提取物中

5、分出天然甾体激从动物腺体粗提取物中分出天然甾体激素，并合成成功，开创了甾体激素化学；素，并合成成功，开创了甾体激素化学；40s:采用薯芋皂甙作为工业原料进行半合成，采用薯芋皂甙作为工业原料进行半合成，使得药物可大量而廉价地投放市场，同时，生使得药物可大量而廉价地投放市场，同时，生产中间体产中间体醋酸妊娠双烯酮及醋酸去氢表雄醋酸妊娠双烯酮及醋酸去氢表雄酮酮又是合成新甾体化合物的重要原料。又是合成新甾体化合物的重要原料。50s-60s:发明甾体避孕药，是甾体激素的又发明甾体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途。一临床新用途。醋酸妊娠双烯酮和醋酸去氢表雄酮醋酸妊娠双烯酮和醋酸去氢表雄酮 一、甾体雌激素

6、一、甾体雌激素 雌二醇雌二醇二、非甾体雌激素及抗雌激素二、非甾体雌激素及抗雌激素 己烯雌酚己烯雌酚 枸椽酸他莫昔芬枸椽酸他莫昔芬三、雄性激素和蛋白同化激素三、雄性激素和蛋白同化激素 丙酸睾酮丙酸睾酮第一节、雌激素类药物第一节、雌激素类药物天然雌激素天然雌激素 雌二醇（雌二醇（Estradiol）雌酮（雌酮（Estrone）雌三醇（雌三醇（Estriol）结构特征：结构特征：A环芳香类甾体化合物环芳香类甾体化合物作用作用用于治疗女性性功能疾病、更用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松，年期综合症、骨质疏松，激素替代疗法激素替代疗法(HRT)作为口服避孕药作为口服避孕药对预防放射线损伤、对

7、脂质的对预防放射线损伤、对脂质的代谢都有十分有利的作用代谢都有十分有利的作用分类分类l l甾体雌激素甾体雌激素l l非甾体雌激素非甾体雌激素一、甾体雌激素一、甾体雌激素雌甾雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二醇二醇结构特征：结构特征：以雌烷为母环，以雌烷为母环，A环为芳环，环为芳环，C-13上有甲上有甲基，酚羟基与基，酚羟基与C-17的的羟基在同一个平面，距离羟基在同一个平面，距离0.855nm。雌二醇雌二醇Estradiol天然雌激素的相互转化天然雌激素的相互转化雌二醇的结构改造雌二醇的结构改造l目的目的l炔基化炔基化l成醚成醚l成酯成酯结构改造目的结构改造目的Estradiol

8、有极强的生物活性有极强的生物活性 10-810-10mol/L对靶器官即能表现对靶器官即能表现出活性出活性为使用方便为使用方便 能够口服能够口服 能够长效能够长效 其它的专一用途其它的专一用途乙炔雌二醇乙炔雌二醇-3-环戊醚环戊醚口服及注射口服及注射长效长效雌激素雌激素醚化产物的醚化产物的脂溶性增大脂溶性增大 能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出后离解出3-羟基化合物而起作用羟基化合物而起作用尼尔雌醇尼尔雌醇Nilestriol雌激素活性小于炔雌醚；口服一片雌激素活性小于炔雌醚；口服一片雌激素活性小于炔雌醚；口服一片雌激素活性小于炔雌醚；口服一片5mg5mg

9、可延效一个月。可延效一个月。可延效一个月。可延效一个月。我国开发研制。用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合征我国开发研制。用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合征我国开发研制。用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合征我国开发研制。用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合征 非甾体雌激素主要是非甾体雌激素主要是二苯乙烯二苯乙烯类化合物类化合物抗雌激素主要是抗雌激素主要是三苯乙烯类三苯乙烯类化化合物合物二、非甾体雌激素及抗雌激素二、非甾体雌激素及抗雌激素己烯雌酚己烯雌酚Diethylstilbestrol命名：（命名：（E）-4，4-（1，2-二乙二乙基基-1，2-亚乙烯基）双苯酚亚乙烯基）双苯酚

10、分子中两个苯环取代相对称分子中两个苯环取代相对称含有两个酚羟基含有两个酚羟基 与与FeCl3能呈色反应能呈色反应己烯雌酚（顺式）己烯雌酚（顺式）雌二醇雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（反式）反式反式己烯雌酚有效，顺式无效己烯雌酚有效，顺式无效雌激素结构活性的基本要求雌激素结构活性的基本要求Schueler（1946年）提出年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距等）之间的距离应在离应在0.855nm分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。反式反式己烯雌酚有效，顺式无效己烯雌酚有效，顺式无效，因为雌因为雌激素的结构专一性较强，反式己烯雌酚激

11、素的结构专一性较强，反式己烯雌酚与天然雌激素分子形态极一致，长宽均与天然雌激素分子形态极一致，长宽均为为0.855nm和和0.388nm，而顺式结构则相，而顺式结构则相差甚远。差甚远。非甾体雌激素结构类型非甾体雌激素结构类型 结构特点结构特点以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物药物具有具有二苯乙烯二苯乙烯的基本结构的基本结构 双键一端碳上双键一端碳上二甲氨基乙氧苯基二甲氨基乙氧苯基 此取代基是很多药物中的结构基元此取代基是很多药物中的结构基元二二.三苯乙烯类：抗雌激素药物三苯乙烯类：抗雌激素药物 结构特点结构特点以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物药物具有具有二苯乙烯二苯乙烯的基本结构的基本结构 双键一端碳上双键一端碳上二甲氨基乙氧苯基二甲氨基乙氧苯基 此取代基是很多药物中的结构单元此取代基是很多药物中的结构单元二二.三苯乙烯类：抗雌激素药物三苯乙烯类：抗雌激素药物枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate应用应用用于治疗女性复发转移乳腺癌用于治疗女性复发转移乳腺癌及乳腺癌手术后转移的辅助治及乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。疗，预防复发。Tamoxifen的构效关系的构效关系 适应症适应症 靶器官靶器官他莫昔芬他莫昔芬 乳腺癌乳腺癌 乳腺乳腺雷洛昔芬雷洛昔芬 骨质疏松骨质疏松 骨骼骨骼