NO11——制药行业的高科技在哪里wcq.pptx

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1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验所上海市食品药品检验所 浅谈仿制药研发的浅谈仿制药研发的“瓶颈瓶颈”请大家将手机调至请大家将手机调至“振动振动”档！档！(包括闹钟、叫醒、工包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等作安排、约会等)谢谢您的配合！谢谢您的配合！工工 作作 简简 历历 1998年年至今至今 在本所化药室工作在本所化药室工作 经历了经历了“1998年年2002年强仿期年强仿期”和和“20032006仿制药疯狂期仿制药疯狂期”具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！2003年年8月月 2004年年2月月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中赴日本

2、国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修，其时检所化药室）进修，其时恰逢恰逢该国该国药品品质再评价工程药品品质再评价工程如火如荼开展如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。内瞩目与同仁共鸣。2009年伊始、在国内知名药学网

3、站年伊始、在国内知名药学网站 丁香园丁香园“药物药物制剂版制剂版”创立创立“溶出度研究溶出度研究”子版。子版。作为专家参与了作为专家参与了“全国评价性抽验工作全国评价性抽验工作”，指导各省级，指导各省级药检所开展药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质内在品质”。学以致用、结果喜人！。学以致用、结果喜人！作为药审中心专家，翻译了作为药审中心专家，翻译了日本橙皮书日本橙皮书。已已作为专家参与到作为专家参与到国家仿制药一致性评价工程国家仿制药一致性评价工程中，中，负责起草负责起草实施纲要实施纲要与与如何测得原研品多条特征溶出曲如何测得原研

4、品多条特征溶出曲线指导原则线指导原则，大幕即将拉开！，大幕即将拉开！目前国内用药现状目前国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！远、价格也相差悬殊！为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？同批号，病人服用后也会有不同疗效？大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？（包括固体制剂）出路何在？液体制剂的滥用！液体制剂的滥用！不远将来、

5、势必会回归正途不远将来、势必会回归正途 固体制剂为主！固体制剂为主！挪威人埃玛挪威人埃玛格里森在格里森在中国日报中国日报撰文，撰文，讲述自己在中国的经历讲述自己在中国的经历：我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是瓶液体，而是5瓶以瓶以上。上。本本 人人 体体 会会 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、

6、潜移默化地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。守旧。研发人员的思路与方向研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！我们已经走得太远，以至于忘记了为我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。什么而出发。黎巴嫩著名诗人纪伯伦（黎巴

7、嫩著名诗人纪伯伦（18831931）工工 作作 感感 悟悟十分荣幸有这样一个机会十分荣幸有这样一个机会与在座的各位同学交流、研讨！与在座的各位同学交流、研讨！寄望大家在这寄望大家在这半天时间里，多半天时间里，多思考、多提问！思考、多提问！对固体制剂的关注点与着眼点：对固体制剂的关注点与着眼点：疗效才是硬道理疗效才是硬道理 即生物利用度即生物利用度 ！客观看待安全性！客观看待安全性！对质量标准中各项指标的深入剖析对质量标准中各项指标的深入剖析 含量（均匀度）没有任何技术含量。含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成仅是将一物件使成均匀状后按照一定

8、规格制作而已。均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物吃药不是吃含量、而是吃生物利用度利用度”的科学理念！的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析对质量标准中各项指标的深入剖析 有关物质与毒副作用的关系有关物质与毒副作用的关系 能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便了。因为如果主药尚无有效吸收、主

9、体吸收，即便有有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！只有溶出度只有溶出度/释放度才是释放度才是 这里所指的溶出度这里所指的溶出度/释放度是指：释放度是指：在多在多pH值溶出值溶出介质中溶出曲线介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！点、一个限度的测定！该测定已成为该测定已成为“剖析剖析”和和“肢解肢解”原研固体制原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧

10、的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象表象”、“映射映射”与与“载体载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！溶出度核心理念溶出度核心理念 多条溶出曲线是多条溶出曲线是 口服固体制剂的口服固体制剂的“指纹图谱指纹图谱”！“多条溶出多条溶出/释放曲线的测定释放曲线的测定”(1)可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。用了该理念（效仿日本作法

11、）。(2)可用于固体制剂药物研发与质量评价。可用于固体制剂药物研发与质量评价。(3)可用于生物等效性试验的前期预测。可用于生物等效性试验的前期预测。(4)可用于各类变更的评价。可用于各类变更的评价。(5)可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。A 药厂/原研制剂疗效差B 药厂/仿制制剂制药行业作制药行业作为高科技行为高科技行业的体现在业的体现在哪里？哪里？两者两者为什么会有差异为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致两者血药浓度为什么不一致?仿制药研仿制药研发的瓶颈发的瓶颈在哪里？在哪里？懂研发懂研发才能会才能会评价！评价！药品疗效的优劣主要表现

12、在药品疗效的优劣主要表现在 一一个个高高品品质质药药品品（如如原原研研制制剂剂），患患有有该该疾疾病病的的任任何何人人群群服服用用都都会会有有一一定定的的疗疗效效和和作作用用，即即有有效性广。效性广。一一个个低低品品质质药药品品（如如仿仿制制制制剂剂），可可能能只只会会对对患患有有该该疾疾病病的的某某一一部部分分人人群群有有效效（如如体体内内环环境境正正常常者者），而而对对另另一一部部分分病病人人疗疗效效甚甚微微（如如胃胃酸酸缺缺乏者、年老体弱者），即有效性低。乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体外溶出度试验体内消化道体内消化道固体制剂固体制剂固体制剂固体制剂 生物利用度与体外溶出

13、度试验的相生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！关性，这一点已被人们所知！制制剂剂的的优优劣劣关键、核心关键、核心原料药不是药、只有制剂才是药原料药不是药、只有制剂才是药溶出度试验的重要意义溶出度试验的重要意义消化道Tablet头部头部到达作用部位心脏崩解溶 液溶出进入血液循环 环境（用环境（用pH 值表达）值表达）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围胃胃 pH1.2-7.6 表面张力表面张力(dyne/cm2)35-50 胃液体积胃液体积(ml)5-200十二指肠十二指肠 pH3.1-6.7 收缩压收缩压(mmHg

14、)3-30小肠小肠 pH5.2-6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0-17 液体流速液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表胃酸随年龄变化统计表（日本学者（日本学者2001年发表的统计数据）年发表的统计数据）02040608010203040506070年年 龄龄胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。优质药品，可在任何体内环境下优质药品，可在任何体内环境下（即（即pH值的值的宽范围内）宽范围内）都

15、有一定的崩解、溶出，即对任何都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。用度也就很低。L 如果某制剂，仅在如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出条件下体外溶出较好，在较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收

16、良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。溶出度试验装置溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下下（通常认为桨板法（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），转最接近中老人人群），应在应在pH值的宽范围内值的宽范围内（即多种溶出介质中）（即多种溶出介质中）尽可尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！者均有一定疗效！

17、溶出度试验中的溶出度试验中的“转速转速”与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性桨板法桨板法 100转转桨板法桨板法 50转转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内身体机能虚弱者体内相相 关关不相关不相关相相 关关100 转0204060801

18、000102030Time(min)%dissolvedAB50 转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)Capsule ACapsule B具体实例：具体实例：两两吲哚美辛胶囊吲哚美辛胶囊溶出度溶出度与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性不相关不相关相相 关关在身体机能虚弱者体内在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女中年妇女0.6A药厂产品药厂产品 B药厂产品药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者老年患者024

19、60246年轻小伙年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较引申至转速比较溶溶出出度度试试 验验不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度彼此间就不相关了！彼此间就不相关了！l 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多全面、即多pH值溶出曲线的测定。值溶出曲线的测定。l 机械参数的选择一定要具有区分力。如设机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松定得宽松（如桨板法（如桨板法/100转、加高浓度表面活转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），性剂、甚至有机溶剂）

20、，则于体内的评价可能则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！法评价生物等效性了！(1)体外药学一致体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）（主要指多条溶出曲线一致）(2)体内生物利用度一致体内生物利用度一致（即（即BE试验成功）试验成功）(3)临床疗效一致临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）（获得广大医生和患者的普遍认可）体外药学一致体外药学一致临床疗效一致临床疗效一致体内体内BA一致一致仿制药质量评价的层次性仿制药质量评价的层次性 体内外相关性理解体内外相关性理解()：体外一致体外一致 体内多数一致、体内多数

21、一致、BE试验成功率高！试验成功率高！何谓何谓“体外一致体外一致”？如何提高如何提高BE试验成功率？试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！第第 一一 层层 理理 解：解：均能够具有相似均能够具有相似的溶出曲线的溶出曲线生物等效生物等效大多数药物大多数药物极少数药物极少数药物生物不等效生物不等效 这样就大大提高了生物等效性这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的试验的成功率！成功率！但并不能替代但并不能替代BE试验。试验。原研药原研药 仿制药仿制药相同相同相同相同不同不同90%企业界的使命企业界的使命 日本规定：日本规定：如不一致、如

22、不一致、BE试验受试者必试验受试者必须酌情进行针对性选取！须酌情进行针对性选取！故日本故日本橙皮书橙皮书中，在已结束的中，在已结束的586个个品种中、约有品种中、约有10个品种为两套溶出曲线。个品种为两套溶出曲线。使用该药品的患使用该药品的患者是特定人群吗者是特定人群吗?溶溶 出出 度度 试试 验验是是普通受普通受试者试者是是胃酸缺乏受试者胃酸缺乏受试者否否体体 内内 研研 究究针对性受试者针对性受试者否否是是 在低转度和所有介质中，在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗溶出曲线均一致吗?否否在中性介质条件下在中性介质条件下溶出曲线一致吗？溶出曲线一致吗？仿制药研发的仿制药研发的“瓶颈瓶颈”即

23、工艺放大即工艺放大!具体到：具体到：首先测定原研品的多条溶出曲线首先测定原研品的多条溶出曲线 仿制药研发进程：仿制药研发进程：小试小试 中试中试 放大放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批批（每批10万片或今后最大生产规模的万片或今后最大生产规模的1/10），即宣告），即宣告“仿制成功仿制成功”！pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00

24、.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲线溶出曲线体内血药浓度体内血药浓度ABAB日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行试验需分别进行“进食进食”和和“禁食禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。进行加消化酶溶出介质中的比对试验。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。我国新药审评中心我国新药审评中

25、心2010年年9月发布了月发布了“关于仿制药关于仿制药通用技通用技术文件术文件（简称（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究需进行多溶出介质中的比对研究”！（对！（对不起！正是不起！正是）大量研发案例表明：未能做到多条溶出曲线一致，大量研发案例表明：未能做到多条溶出曲线一致，就冒然进行生物等效性试验导致失败的案例，可谓比比就冒然进行生物等效性试验导致失败的案例，可谓比比皆是！皆是！就目前的科技手段而言，这是口服固体制剂仿制药就目前的科技手段而言，这是口服固体制剂仿制药研发的必由之路！研发的必由之路

26、！制剂人员的工作就是不断调整自制品的多条溶出曲制剂人员的工作就是不断调整自制品的多条溶出曲线，使其尽可能与原研品一致。因为只有这种线，使其尽可能与原研品一致。因为只有这种“微观上微观上的一致性的一致性”才能证明才能证明“内在品质的一致性内在品质的一致性”！仿制药药学研究主要信息汇总表仿制药药学研究主要信息汇总表中写到：中写到：需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：行的质量特性对比研究结果，例如：(1)口服固体制剂溶出度：口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条

27、件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比相似因子比较方式。较方式。(2)有关物质：有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。计算方法；比较结果。体外都不一致体外都不一致 体内多数不一致、体内多数不一致、BE试验成试验成功率很低！功率很低！日本药品品质再评价工程日本药品品质再评价工程就是充分利用了该就是充分利用了该点。点。再评价时，由于无法再进行大量再评价时，由于无法再进行大量“BE试验

28、试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！条溶出曲线与原研品一致！第第 二二 层层 理理 解：解：pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者胃酸正常患者预测体内血药浓度预测体内血药浓度实测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同厂家生产的不同厂家生产的甲硝唑片甲硝唑片体外溶出度与体

29、内学药浓度的相关性体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年年 轻轻 人人老老 年年 人人pH 1.2两不同药厂生产的两不同药厂生产的地西泮片地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010%dissolvedpH 4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸缺乏者胃酸正常者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Tim

30、e(min)Time(min)AB 我国从我国从2008年起开始实施年起开始实施“国家评价性抽验国家评价性抽验”背景背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过异显著。力争通过“探索性研究探索性研究”，找到某种体外，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！结果结果 难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起

31、体内外相分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质量评价指标关性！也可作为质量评价指标!以下五类制剂值得商榷以下五类制剂值得商榷 难溶性药物制剂难溶性药物制剂 缓控释制剂缓控释制剂 肠溶制剂肠溶制剂 pH值依赖型制剂值依赖型制剂 治疗窗狭窄药物制剂治疗窗狭窄药物制剂2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示(一一)原研品原研品3个批号个批号 完美制剂的完美表达！完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示(一一)国内五家企业产品国内五家企业产品4条溶出曲线！条溶出曲线！2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示(一一

32、)国内另六家企业产品国内另六家企业产品4条溶出曲线！条溶出曲线！市场抽验合格率市场抽验合格率“居高不下居高不下”因为目前的质量标准拟定得太宽泛因为目前的质量标准拟定得太宽泛 在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自然很高。然很高。开个玩笑：有些质量标准、想不合格都难！开个玩笑：有些质量标准、想不合格都难！卡马西平片的四条溶出曲线卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、75转、在四种介质中转、在四种介质中，5分钟和分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得分钟时分别取样测定，限度分别为不

33、得过过60%和不得少于和不得少于70%中国药典（中国药典（2010年版）：桨板法、年版）：桨板法、150转、转、0.1mol/L盐酸盐酸1000ml、60min、65限度限度完美制剂的完美表达！完美制剂的完美表达！尼群地平片的四条溶出曲线尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、100转、在四种介质中（其中均含转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温的吐温-80），45分钟，限度均为分钟，限度均为70%中国药典（中国药典（2010年版）：桨板法、年版）：桨板法、100转、转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇盐酸溶液乙醇(70:30)900ml，60分钟，分钟，60%限度限度 标准就是生产力标准就是生

34、产力 在目前国内制药行业现状下，唯有制订出在目前国内制药行业现状下，唯有制订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产；与良好规范的生产；因为只有当产品按要因为只有当产品按要求检验不合格时，求检验不合格时，企业才知晓差距在何处、企业才知晓差距在何处、努力的方向在何处努力的方向在何处!GMP的实施与药品品质间关系的实施与药品品质间关系 各企业纷纷投入巨资进行了硬件改造与升级换代，可药各企业纷纷投入巨资进行了硬件改造与升级换代，可药品品质却依旧差强人意。品品质却依旧差强人

35、意。这其中的缘由何在？这其中的缘由何在？请允许本人作个比喻：请允许本人作个比喻：“做药好比做馒头做药好比做馒头”、“GMP好比好比厨房和制作馒头的工艺厨房和制作馒头的工艺”。我国的现状是：。我国的现状是：“用五星级厨用五星级厨房生产出死面疙瘩房生产出死面疙瘩”；应是；应是“用三星级厨房生产出五星级用三星级厨房生产出五星级馒头馒头”。因此可以说：因此可以说：我国的我国的GMP与药品品质没有必然联系，与药品品质没有必然联系，只只有认知到这一点，我们才能理性客观地知晓努力的方向与奋有认知到这一点，我们才能理性客观地知晓努力的方向与奋斗的目标，才能将有限的人力、物力和财力用在实处斗的目标，才能将有限的

36、人力、物力和财力用在实处!（从（从“全局产业链全局产业链”的高度分析的高度分析）体内一致、即体内一致、即BE试验成功试验成功 并不意味着仿制并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。阶段经过大量病例验证。越来越多的文献报道，通过越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。药临床疗效与原研药依然有差距。第第 三三 层层 理理 解

37、：解：只有通过对体外溶出度（释放度）的严格只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！以上这一观点弥补了以上这一观点弥补了“生物等效性试验的生物等效性试验的局限与不足局限与不足”！体内不一致、即体内不一致、即BE试验失败试验失败 则则肯定会在体外某个溶出度条件下两肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（溶出度研究的深度与程度了（已有已有愈来愈多的案例证明）愈来愈多的案例证明

38、）第第 四四 层层 理理 解：解：只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制药的次、多角度，多方面，就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升仿制药的品质提升，做到简便易行、科，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！学合理、便于重现、难以造假！期待着与您的进一步交流！期待着与您的进一步交流！（谢谢 沐沐 风）风）谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH