(60)--第十九章镇痛药药理学课件.ppt

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1、第十九章 镇痛药 第一节 概 述疼痛 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪反应或心血管、呼吸变化。是机体的一种保护性反应。疼痛的分类：躯体痛内脏痛神经痛锐痛钝痛躯体疼痛的分类锐痛或快痛 钝痛或慢痛定位 清楚，尖锐，严重创伤，烧伤，心梗不明确，烧灼痛感染性炎症，腹痛，牙痛兴奋阈 低 高 痛觉的传导：疼痛感觉传入神经末梢释放的递质 谷氨酸快递质 神经肽类慢递质 如P物质镇痛药(analgesics)镇痛药的研究和发展：公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻。1803年：德国的药师从阿片中提取出吗啡。1832年：从阿片中纯化出可待因。1840年：发现烯丙吗啡有

2、拮抗吗啡的作用。1848年：从阿片中纯化出罂粟碱。1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药。1953年：烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状。1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点。1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体。1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽。镇痛药：镇痛药：能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物。镇痛药的及时应用不但能消除病人的痛苦感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。疼痛的部位和特点是诊断疾病的重要依据，诊断不明前不能滥用镇痛药。镇痛药分类广义：麻醉性镇痛药 非麻醉性镇痛药作用于 CNS,选择性解除或减轻痛觉（不影响意识），缓解疼痛引起的不

3、愉快情绪,又称阿片类镇痛药.代表药：吗吗啡啡镇痛药分类广义：麻醉性镇痛药 非麻醉性镇痛药1.阿片受体激动药：吗啡2.阿片受体部分激动药：喷他佐辛3.其他镇痛药：罗通定 本章所介绍的镇痛药是指选择性作用于CNS的特定部位，能消除或减轻疼痛，同时可缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。本类药物主要用于缓解剧痛，因绝大多数是通过激动阿片受体而起作用，所以称之为阿片类镇痛药。成瘾性镇痛药、麻醉性镇痛药“国际禁毒公约”、“药品管理法”、“麻醉药品管理办法”第二节 阿片受体和内源性阿片肽 阿片受体：、第二节 阿片受体和内源性阿片肽第二节 阿片受体和内源性阿片肽 阿片受体：、内源性阿片肽 1975甲硫氨酸脑啡肽，

4、亮氨酸脑啡肽-内啡肽、强啡肽、内吗啡肽第三节 吗啡及相关阿片受体激动药吗啡-morphine发展-Timeline从阿片中提取分离得到纯品Morphine确定分子式为C17H19NO3阐明化学结构证明绝对构型全合成成功1803 1847 1927 1952 1968吗啡-morphine来源：阿片类生物碱:是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表。按化学结构分为：菲类：菲类：吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用 人工合成:哌替啶，又名杜冷丁吗啡体内过程吸收：口服易吸收，约1/3与血浆蛋白结合，肝脏灭活，首关消除明显

5、,生物利用度降低，常注射给药。分布：30与血浆蛋白结合，脂溶性低，不易通过血脑屏障，少量进入中枢，可通过胎盘屏障。代谢：部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，吗啡-6-单葡萄糖醛酸活性加强，T1/2延长。排泄：代谢产物从肾脏和乳汁排出。作用机制吗啡激动阿片受体（主受体），模拟内源性阿片肽对痛觉的调制，减弱或阻断痛觉冲动的传导产生镇痛作用。冲动含脑啡肽的神经元P 物质痛觉感受神经元镇痛药作用机制P物质受体向中枢传入接受神经元药 理 作 用 脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体 持续性钝痛间断性锐痛神经性疼痛 作用强大，各种痛有效 选择性高，不影响意识1）镇痛：1.中枢神经系统药 理 作 用 2）镇静

6、和欣快：激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体。嗜睡、易醒。飘然欲仙，强迫用药强迫的重要原因。1.中枢神经系统药 理 作 用1.中枢神经系统3）抑制呼吸：频率 潮气量 急性中毒致死的主要原因。机制：中枢对CO2敏感性，抑制呼吸调整中枢。4）镇咳：延脑孤束核的阿片受体抑制咳嗽中枢。强大，不用于临床。支气管哮喘者禁用痰多者禁用药 理 作 用 5）缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经 针尖样瞳孔，中毒特征6）其他：影响体温调节、催吐、抑制内分泌1.中枢神经系统药 理 作 用2.平滑肌 兴奋胃肠平滑肌和括约肌，强大持久-便秘 收缩胆道平滑肌-胆绞痛 提高输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力-尿潴留 降低子宫张力-产程延长

7、大剂量收缩支气管平滑肌-哮喘阿托品药 理 作 用 3.心血管系统 A.血管扩张-体位性低血压 B.呼吸抑制CO2浓度升高，脑血管扩张-颅内压 4.免疫系统 A.短暂的IL-1、IL-2、TNF-、TNF-和IL-10增加，随后出现持久下降。B.抑制NK细胞活性、抑制T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能。C.抑制HIV蛋白诱导的免疫反应。临床应用1.剧烈疼痛 急性剧痛：严重创伤，烧伤 心肌梗死引起的剧痛 内脏绞痛，须与解痉药阿托品合用临床应用2.心源性哮喘(1)扩张外周血管,降低外周阻力。(2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。(3)中枢镇静作用利于消除恐惧情绪，减轻心脏负担。3.消

8、耗性腹泻 阿片酊及复方樟脑酊常用 细菌感染者同时应用抗生素不良反应1.副作用 眩晕，恶心，呕吐，便秘，排尿困难 胆绞痛，呼吸抑制2.连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性 耐受性、成瘾性、戒断症状 不良反应3.急性中毒表现：昏迷、呼吸抑制 致死原因 瞳孔极度缩小，血压下降、严重缺氧、尿潴留救治：人工呼吸，吸氧 药物：纳洛酮禁忌症 1.诊断未明确的急腹痛；2.分娩、哺乳期妇女；3.支气管哮喘、肺心病；4.颅脑损伤及颅内压升高患者；5.肝功能严重减退者、婴儿、新生儿。吗啡小节可待因(甲基吗啡)1.可待因约10%在体内脱甲基后转变为吗啡；2.镇痛作用比吗啡弱(1/10-1/12),比解热镇痛药强；3.

9、镇咳作用比吗啡弱(1/4)；4.对呼吸中枢抑制轻，成瘾性低；5.平滑肌及心血管副作用少；6.用于中枢性镇咳和中度疼痛；人工合成镇痛药哌替啶（pethidine）度冷丁（dolantin）体内过程：1.口服易吸收，生物利用度40-60%；2.皮下或肌注吸收更迅速，临床常用注射给药；3.肝内代谢：哌替啶酸和去甲哌替啶。药理作用1.中枢神经系统(1)镇痛为吗啡的1/7-1/10；(2)消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应；(3)抑制呼吸；(4)兴奋延脑催吐化学感受区-恶心呕吐；(5)不缩瞳、不镇咳。药理作用2.平滑肌(1)胃肠道平滑肌；(2)引起胆道括约肌痉挛；(3)大剂量收缩支气管平滑肌；(4)不影响妊

10、娠末期宫缩和产程。药理作用3.心血管系统-似吗啡(1)体位性低血压；(2)脑血管扩张。临床应用：1.剧痛：如术后、创伤、晚期癌痛等；2.心源性哮喘；3.麻醉前给药：消除患者手术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量；4.人工冬眠 与氯丙嗪、异丙嗪合用。代替吗啡老人、呼吸功能不全者禁用度冷丁 不良反应恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。久用可成瘾 禁忌症禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者。美沙酮 激动受体，左旋美沙酮活性高。镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似。镇静、欣快症状弱于吗啡

11、，成瘾性产生较慢，程度较轻。临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。芬太尼 激动受体，镇痛作用是吗啡的80-100倍。短效镇痛药。可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直。用于各种剧痛，麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。舒芬太尼和阿芬太尼均为芬太尼的类似物。舒芬太尼的镇痛作用强于芬太尼，是吗啡的1000倍，而阿芬太尼弱于芬太尼。两药对心血管系统影响小，常用于心血管手术麻醉。第四节 阿片受体部分激动药和激动拮抗药喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)为受体激动剂和受体阻断剂。喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2。肝脏代

12、谢速率差异大导致个体差异大。心血管系统作用不同于吗啡。大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高。拮抗受体成瘾性小。用于各种慢性剧痛，为非限制性镇痛药。第五节 其它镇痛药曲马朵 受体弱激动剂，去甲肾上腺素、5-HT再摄取抑制剂。镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因的一半。呼吸抑制较弱，无明显心血管、胃肠道作用。适用于中、重度疼痛。罗通定（rotundine）为延胡索乙素的左旋体。有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤性和癌性疼痛效果较差。用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。药理作用于阿片受体无关，阻断多巴胺受体，增加脑啡肽、内啡肽表达。市面上为什么有各种各样的镇痛药？吗啡 度冷丁 罗通定罗通定：作用机制不同，鼓励不同作用机制的新药上市。第六节 阿片受体拮抗剂纳洛酮 对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制 和中枢抑制 诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状。试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等。实验研究工具药 同类药：纳曲酮思考题：1.吗啡成瘾性原理及治疗。2.人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？3.阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？4.吗啡或哌替啶治疗心源性哮喘的原理？