11组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药rlp.pptx

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1、5/15/20235/15/2023 5/15/2023第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药HistamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs1组胺Histamine 组胺的生理作用 组胺的结构 组胺的生物合成 组胺的存在和释放 组胺受体2Histamine的生理作用 重要的化学递质在细胞之间传递信息参与一系列复杂的生理过程3组胺的结构Histamine 4（5）-（2-氨乙基）咪唑4Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineHistidine 组氨酸5组胺的存在和释放 存在于肥大细胞中 组胺释放进入细胞

2、间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应6组胺受体受体 组织 作用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌 收缩毛细血管 松弛大脑 失眠（唤醒）H2胃 酸分泌导气管和血管平滑肌 松弛心脏 正性变时和变力免疫活性细胞 抑制细胞功能H3脑 抑制组胺的合成与释放肺 抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩7抗组胺药物分类 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠 受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 抗过敏药 组胺H2受体拮抗剂 抗溃疡药8第一节抗过敏药（AntiallergicDrugs）9本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点

3、重点药物马来酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非镇静性抗组胺药10抗过敏药（Antiallergicdrugs）v 近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22%v 美国过敏性疾病的发病率约为20-40，已成为美国第六大慢性疾病。v 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10-20v 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。v 在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘的患者接近2000万，v 世界卫生组织（WHO）把该

4、类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。11哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物n 1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用n 开始H1受体拮抗剂研究12电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类13组胺H1受体拮抗剂分类 乙二胺类 曲吡那敏；哌嗪类 西替利嗪；氨基醚类 苯海拉明；丙胺类 氯苯那敏；三环类 氯雷他定；哌啶类 咪唑斯汀14一、乙二胺类H1受体拮抗剂 基本结构：Ar,Ar可为苯基、取代苯基或杂环 R及R常为甲基，也可环合成杂环。15 作用特点：抗组胺作用弱于其他结构类型具有中等程度的中枢镇静作用可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。一、乙二胺类H

5、1受体拮抗剂16乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基17见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺类代表药物乙二胺结构环化成哌嗪环18二、氨基醚类H1受体拮抗剂 基本结构：在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到 和基团是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用19氨基醚类代表药物 苯海拉明 抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。也用于晕动病的治疗 有明显的中枢镇静作用 常见嗜睡、头晕、口干等不良反应 苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分让我夜里睡的香？20n氯马斯汀非镇静性抗

6、组胺药氯马斯汀Clemastine氨基醚类代表药物21三、丙胺类H1受体拮抗剂 基本结构：运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用CH代替获得丙胺结构的化合物。22三、丙胺类H1受体拮抗剂 作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。23丙胺类代表药氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反1000顺阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静性抗组胺药24马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-

7、(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleatenChlorphenamineMaleate n扑尔敏n氯苯吡胺化学名：25马来酸氯苯那敏代谢：n 吸收迅速而完全n 排泄缓慢作用持久n 极性代谢物N-去一甲基N-去二甲基N-氧化物26马来酸氯苯那敏作用：n 作用较强，用量少，副作用小n 用于过敏性疾病鼻炎，皮肤粘膜的过敏荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病n 副作用为嗜睡，口渴和多尿等。27马来酸氯苯那敏的合成Sandmeyer Sandmeyer 反应 反应Leuckart Le

8、uckart 反应 反应Cl Cl氯化 氯化缩合 缩合缩合 缩合成盐 成盐28Sandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃29Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺DMF醛酮的还原胺化 30四、三环类化合物 基本结构 将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物 连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。31四、三环类化合物 作用特点：较强的H1受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 适用于过敏性

9、疾病荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它32异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶Cyproheptadine三环类化合物代表药33三环类化合物代表药盐酸赛庚啶其盐酸盐含1.5个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。34H1受体拮抗剂的发展 第一代H1受体拮抗剂 非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药35H1受体拮抗剂的发展 第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用 选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局

10、部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏 盐酸赛庚啶36 非镇静性H1受体拮抗剂 难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团克服镇静作用西替利嗪 对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用氯雷他定H1受体拮抗剂的发展37第二代非镇静性抗组胺药 目前世界抗过敏药市场主要份额由 UCB的西替利嗪和先灵葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势 38氯雷他定loratadine开瑞坦片先灵葆雅公司非镇静性长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药39氯雷他定loratadine开瑞坦片先灵葆雅公司 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系

11、统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药40氯雷他定合成醇解 烷基化 脱醇格氏反应 环合 去甲基同时酰胺化 地氯雷他定42 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代 选择性作用于H1受体作用强持久 第二代非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪43盐酸西替利嗪合成44哌啶类非镇静性抗组胺药45已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素

12、及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消（息斯敏）46已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。47第三代抗组胺药 非索非那定 特非那定代谢物羧酸特非那定 左旋西替利嗪 西替利嗪的单一光学异构体 地氯雷他定 氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑 阿司咪唑代谢物 48非镇静性抗组胺药总结 氯马

13、斯汀（氨基醚类）阿伐斯汀（丙胺类）西替利嗪（哌嗪类）氯雷他定（三环类）第三代抗组胺药49抗组胺药构效关系1.Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物2.NR1R2一般为叔胺，也可为环的一部分3.XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)50抗组胺药构效关系3.n通常为2，芳环与叔氮原子距离为5060nm4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。5.大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异51案例讨论 在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药，他还有有很多功课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？并指出药物结构特征。52ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论53第二节 抗溃疡药（AntiulcerDrugs）54