41抗结核病药与抗麻风病药sqm.pptx

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1、 第四十一章 抗结核病药及抗麻风病药本章目录第一节 抗结核病药第二节 抗麻风病药 全国现有结核病人 600万左右，每年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人（特别是HIV高发地区TB发病率高）。第一节 抗结核病药 第一线：异烟肼（INH）、利福平（RFP）乙胺丁醇（EB）、链霉素（SM）吡嗪酰胺（PZA）第二线：对氨基水杨酸（PAS）乙硫异烟肼、卷曲霉素、环丝氨酸等分类新一代：利福定、利福喷定、司博沙星抗结核病药应用原则抗结核病药应用原则（isoniazid,rimifon,INH，雷米封）1952 年是抗TB作用最强的首选药一、第一线抗结核药【优 点】1、给药途径广：po、

2、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、耐药性易产生，但无交叉耐药（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效（2）耐药不持久（3）与其他药无交叉耐药（4）合并用药，显著其耐药性4、疗效好，毒性低是全效杀菌剂（可杀灭细胞内、外结核杆菌）繁殖期杀菌，静止期抑菌；高浓度杀菌，低浓度抑菌【耐药机制】1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化 2、菌膜通透性降低，药物摄取减少异烟肼【体内过程】吸收：快而完全，F为90%，1-2 小时达峰值浓度t1/2 2-3 小时（慢代

3、谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量异烟肼快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 易致神经系统毒性异烟肼1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成发挥抗菌 作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质 长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细 菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引 起结核杆菌代谢紊乱而死亡。【作

4、用机制】异烟肼【临床应用】治疗各型结核的首选药，联合用药1、急粟、结脑：大剂量（10-20 mg/kg/d）口服或静滴2、普通结核：1次/d 晨起空腹顿服（0.2-0.3/d）2-3次/w 较大剂量间歇疗法异烟肼【不良反应】1、神经系统（1）CNS 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可 逐渐消失;大剂量（500 mg/d，或慢乙酰化型）可致精神 失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。异烟肼（2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性抗阻碍B6形成辅酶 B6排泄 异烟肼与B6形

5、成稳定的腙类化合物，B6利用谷氨酸脱羧酶（B6）脱羧-氨基丁羧异烟肼2、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。异烟肼（rifampicin）1965为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌利福平（rifampicin）【抗菌作用】抗菌谱（广）1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎2、TB3、麻风杆菌强G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒敏感利福平（rifampicin）抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成抑菌、杀菌【机理】易产生，不宜单用。可能是RNA多聚酶亚单位突变，结合【耐药性】利福平（

6、rifampicin）吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12小时 餐后服 同时服PAS 分布：同异烟肼，分布均匀代谢：同异烟肼（乙酰化）排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染【体内过程】主张晨顿服，与PAS合用应间隔6小时 不宜 利福平（rifampicin）【临床应用】1、结 核 适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻 风 为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。利福平（rifampicin）【不良反应】1、消化道刺激症状2、

7、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或“流感综合征”多见于大剂量间歇疗法（1-2次/w）利福平（rifampicin）4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等5、致畸：早孕禁用6、诱导肝药酶 自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等利福平（rifampicin）【抗菌作用】为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效。机制：与Mg 2+结合 抑制RNA合成乙胺丁醇（Ethambutol）【临床应用】（1）单用可产生耐药性，需联合用药（2）以15 mg/kg/d为宜

8、 若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查【不良反应】少见（1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视觉障碍1%,若 25 mg/kg/d时达5%（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症乙胺丁醇（Ethambutol）1944 为治疗TB的第一个药物 特 点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2、穿透力差（Vd=0.25 l/kg）：难进入细胞对 纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核 疗效差 结脑 3、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2-3月链霉素（streptomycin）链霉素与PAS合用，降低

9、耐药发生率耐 药 发 生 率%药物1 月后2 月后3 月后4 月后链霉素7 28 57 70链霉素+PAS0 3 6 6链霉素（streptomycin）特 点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7时无活性）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）3、无交叉耐药4、毒性较大（1）肝损害：转氨酶、黄疸（2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗吡嗪酰胺（pyrazinamide）作用弱（为二线抗TB药）特 点：毒性小 单用耐药慢（4月才产生）作为联合化疗的辅助用药（para-aminosalicylic acid，PAS）二、第二线抗结核药Rifapentine，rifandin特 点：1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当三、新一代抗结核药