临床常见真菌、真菌感染及抗真菌药物李智.ppt

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1、LOGO临床常见真菌、真菌感染及抗真菌药物卫生部第四期临床药师培训学员 李 智CompanyLogo临床常见真菌1临床常见真菌感染2临床常用抗真菌药物3CompanyLogo真 菌 概 述真 菌 及 其 分 布v真菌为真核细胞生物，在自然界中无处不在。绝大多数不致病，只有少数有致病性。v真菌有其独特的细胞结构，且较完整，有细胞壁，有完整的细胞核，真菌的繁殖靠形成孢子。v真菌为人体正常菌群的一部分，在人体口腔、上呼吸道、肠道、泌尿道及皮肤表面均有少量存在，与细菌起着重要的生态平衡作用。当机体免疫功能下降或正常菌群相互制约作用失调时，真菌便会大量繁殖，引起疾病。CompanyLogo真 菌 概 述

2、真菌的形态与结构v真菌与细菌在大小、结构和化学组成方面有很大差别。真菌比细菌大几倍甚至几十倍。v真菌在菌体外有一层坚硬的细胞壁：最外层是糖苷类，第二层是糖蛋白，第三层是蛋白质，第四层是几丁质的微原纤维。CompanyLogo真 菌 分 类按细胞分单细胞真菌多细胞真菌在环境适合的情况下长出菌丝酵母型真菌不产生菌丝类酵母型真菌有假菌丝CompanyLogo按形态分双向真菌酵母菌型霉菌型 念珠菌曲霉菌属非曲霉菌属隐球菌 毛孢子菌白色念克柔念平滑念近平滑念热带念烟曲霉 黄曲霉毛霉根霉镰刀霉组织胞浆菌孢子丝菌CompanyLogo酵母菌的形态结构 酵母菌是一些单细胞真菌，一般呈圆形、卵圆形、圆柱形，不产

3、生菌丝。CompanyLogo烟曲霉的形态结构CompanyLogo黄曲霉的形态结构CompanyLogo真 菌 概 述按致病性分致病性真菌 条件致病性真菌巴西副球孢子菌申克孢子丝菌荚膜主旨胞浆菌粗球孢子菌念珠菌曲 菌隐球菌毛霉菌CompanyLogo 真 菌 感 染浅部真菌感染深部真菌感染CompanyLogo真 菌 感 染浅部真菌感染v寄生或腐生于角蛋白组织（表皮角质层、毛发、甲板）的真菌统称浅部真菌。v浅部真菌感染是指有浅部真菌侵犯表皮的角质层、毛发、指（趾）甲等，引起的炎症反应。v一般不侵犯皮下等深部组织和内脏，故不引起全身性感染。CompanyLogo真 菌 感 染深部真菌感染v是指

4、真菌侵犯内脏、骨骼、肌肉、皮下组织、黏膜等部位引起的感染。v在一定条件下可播散引起全身感染（SFI）。v深部真菌感染常表现为肺炎，中枢神经系统感染，黏膜及皮下组织、骨、关节、泌尿生殖系统感染和败血症。CompanyLogoCompanyLogov深部感染的主要条件致病菌有：念珠菌新生隐球菌曲霉菌CompanyLogo念 珠 菌v以白色念珠菌最为常见，致病力也最强。v通常存在于人的口腔、上呼吸道、肠道及阴道粘膜。v机体抵抗力下降或菌群失调是其侵入机体的主要原因。CompanyLogov正常人体处于新生隐球菌污染的环境中，发病极少。当机体抵抗力降低时，才侵入人体而致病。v通过呼吸道吸入孢子是主要的

5、感染方式，最初感染灶都在肺部，一般预后良好。也可从肺部经血播散至其他部位，最易侵犯中枢神经系统，引起脑膜炎，往往预后不良。新生隐球菌CompanyLogov最常见的引起人类疾病的是烟曲霉，主要由呼吸道侵入，引起呼吸道哮喘和肺部感染，也可侵入血流播散至各器官引起全身性感染。v黄曲霉产生的黄曲霉毒素（AF）具有极强的毒性和致癌性，可引起真菌毒素中毒症和癌，主要诱发肝癌。v黄曲霉毒素（AF）主要污染粮油及其制品，其中以玉米、花生、棉子及混合饲料的污染最为严重。曲 霉 菌CompanyLogo条件致病真菌感染危险因素条件致病真菌感染危险因素v血液系统肿瘤v粒细胞减少v骨髓移植v器官移植vICUvHIV

6、感染l广谱抗生素应用lICUl皮质激素l糖尿病l静脉插管l骨髓移植l器官移植CompanyLogo当前真菌感染的特点v白色念珠菌感染为主（50-60%）v曲霉菌感染上升v非白念感染上升v某些真菌生前不易出现阳性CompanyLogo其他 其他(24/33)(24/33)真菌感染 真菌感染(8/33)(8/33)曲霉感染 曲霉感染(7/8)(7/8)念珠菌感染 念珠菌感染(1/8)(1/8)一项长期接受大剂量皮质激素治疗并发生肺侵润患者肺部真菌 一项长期接受大剂量皮质激素治疗并发生肺侵润患者肺部真菌感染的研究结果显示 感染的研究结果显示应用大剂量皮质激素易导致肺部真菌感染*8 8例患者最后确诊真

7、菌性肺炎，其中 例患者最后确诊真菌性肺炎，其中7 7例为曲霉感染 例为曲霉感染.CompanyLogo一项关于真菌感染的全国监测研究：念珠菌属是最常见的分离菌株光滑念珠菌光滑念珠菌16%16%白念珠菌白念珠菌 54%54%近平滑念珠菌近平滑念珠菌 15%15%热带念珠菌热带念珠菌 8%8%克柔念珠菌克柔念珠菌 2%2%其他念珠菌其他念珠菌 5%5%摘自 摘自 Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents C

8、hemother Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.2000;44:747-751.CompanyLogo1980-1997 年美国侵袭性真菌感染的死亡率88.McNeil MM et al.Clin Infect Dis.2001；33：641-647.1981 1986 1991 1996 0.00.60.40.2每100,000人群的死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌侵袭性曲霉病死亡率逐年上升CompanyLogo肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位 侵袭性曲霉菌感染部位调查结果3.Patterson TF et al.Medicine.2000

9、；79：250-260.CompanyLogo抗真菌药物CompanyLogo抗真菌药物研制历程0246810121416181950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005#of drugsNystatin两性霉素BGriseofulvin5-FC咪康唑Miconazole酮康唑KetoconazoleYearFluconazole氟康唑Itraconazole 伊曲康唑卡泊芬净CaspofunginVoriconazole 伏立康唑阿尼芬净 阿尼芬净AnidulafunginPosaconazole泊沙康唑MoAbs?两

10、性霉素B脂质体TerbinafineCompanyLogo常用抗真菌药物的分类药药 物物商品名商品名作 用 机 制多烯类两性霉素B直接作用于真菌细胞膜，与麦角固醇结合，使之结构与功能发生改变，形成膜孔道，细胞内物质外漏而至真菌死亡。制霉菌素 唑 类氟康唑 大扶康 影响真菌细胞膜麦角固醇的合成，是麦角固醇合成减少，导致麦角固醇耗竭，使膜完整性、通透性和膜上的许多酶活性改变而起作用。伊曲康唑 斯皮仁诺伏立康唑 威凡 棘白 菌素类卡泊芬净 科赛斯 抑制和干扰真菌细胞壁的主要成分-葡聚糖的合成，有效抑制和杀灭真菌。CompanyLogo真菌细胞壁 真菌细胞壁双层磷脂膜 双层磷脂膜抗真菌作用靶点麦角固

11、麦角固醇 醇-(1,6)-(1,6)-葡聚糖 葡聚糖甘露糖蛋白 甘露糖蛋白-(1,3)-(1,3)-葡聚糖 葡聚糖-(1,3)-(1,3)-葡聚糖合成 葡聚糖合成GS棘白菌素类 棘白菌素类 抑制酶类 抑制酶类:卡泊芬净 卡泊芬净,米卡芬净 米卡芬净多烯类 多烯类 与麦角固醇结合 与麦角固醇结合:两性霉素 两性霉素B,B,两性霉素 两性霉素B B脂质体 脂质体,制霉菌素 制霉菌素唑类 唑类 抑制负责合成的 抑制负责合成的 CYP-450 CYP-450 酶 酶:氟康唑 氟康唑,伏立康唑 伏立康唑,伊曲康唑 伊曲康唑,泊沙康唑 泊沙康唑CompanyLogo作用于真菌细胞膜的抗真菌药多烯类和唑类真

12、菌细胞膜最主要固醇是麦角固醇，人类细胞含有胆固醇。多烯类：与真菌细胞膜麦角固醇形成复合体如两性霉素B，与人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜，产生毒性。如肝肾毒性及输液反应。唑类：抑制在细胞膜中负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互作用多，肝功能影响明显。CompanyLogo两性霉素B 抗菌谱广，作用强。几乎对所有真菌均有 抗菌活性，对念珠菌、新生隐球菌、组 织胞浆菌、曲霉属等多数菌种有抗菌活性。口服几乎不被胃肠道吸收，需静脉给药。药物分布最高的为肾，脑脊液中浓度较低。血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障。血浆半衰期为24 h。药代动力

13、学抗菌谱CompanyLogo两性霉素Bv 临床用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。v 静脉给药每天0.5-1mgkg，开始以1-5mgd小剂量给药。v 视耐受情况每日或隔日增加5mg，滴注时间6h，注意避光；v 含脂质剂的推荐剂量为两性霉素B脂质分散体3-4mgkg。v 两性霉素B脂质复合物5mgkg。v 两性霉素B脂质体3-5mgkg，亦主张从低剂量开始逐渐增加。临床应用CompanyLogo两性霉素B优点：抗真菌谱广，疗效确切。耐药菌少，半衰期长（24h），可一日一次用药。缺点：蛋白结合率高90%，血药浓度相对较低，不进入脑脊液。毒性大，不良反应多（即刻反应、肝肾毒性、血液

14、毒性、心脏毒性、低钾）。给药需从小剂量递增，静滴时间长。CompanyLogo两性霉素B的剂型1.两性霉素B脱氧胆酸盐（DOC）2.脂质体两性霉素B（L-AMB）3.两性霉素B脂质复合体（ABLC)4.两性霉素B胶体悬液（ABCD）CompanyLogo氟康唑对念珠菌属的白念与隐球菌属效果较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无效，对曲霉菌感染无效。口服易吸收，进食与胃酸对药物吸收基本无影响；血浆消除半衰期长，约为20-30h，每日只需给药1次；易穿透血脑屏障，在脑脊液中的浓度约为其血药浓度的60药代动力学抗菌谱CompanyLogo氟康唑临床应用及用量用法常用剂量 疗程念珠菌血症、播散性念珠菌

15、病和其他侵袭性念珠菌感染第1天400 mg，随后每天200 mg根据临床治疗反应而确定重症患者每日剂量可增至400 mg侵袭性隐球菌病 每日400 mg 不少于68周预防用药的剂量范围为每日50400 mg，具体剂量可根据患者发生真菌感染的危险程度而定CompanyLogo氟康唑氟康唑药物相互作用为肝药酶抑制剂，可抑制华法令、环孢素A、苯妥英钠、茶碱、咪达唑仑等药物的代谢，从而增加其副作用。故合用时应及时调整给药剂量，谨慎使用。利福平、异烟肼与氟康唑同时使用时，可降低后者疗效。与氢氯噻嗪合用，可使本药的血药浓度升高40%。与肝毒性药物合用时，可使肝毒性的发生率增加。CompanyLogo氟康唑

16、 有口服和静脉剂型。能很好渗入脑脊液，可用于中枢真菌感染。主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。不良反应相对较少，如恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹等，偶出现肝肾毒性。CompanyLogo伊曲康唑念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌等。对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。抗菌谱v推荐剂量为第1、2天200mg次，2次d，静脉滴注；v第3天起200mg静脉滴注，1次d，滴注时间不少于1h，用药超过14天的安全性尚不明确。v口服溶液200mg 次，2次d。v甲真菌病：冲击疗法：一次0.2，一日两次，连服一周。指甲感染需2个冲击疗程，趾甲感染需3个冲击疗程。每疗程间应间隔3周。连续治疗：一日0.2，

17、共服用3个月。临床应用及用量用法CompanyLogo伊曲康唑伊曲康唑v 为脂溶性药物，餐时或餐后服用生物利用度最高。胃酸降低会影响吸收。v 与血浆蛋白结合率高（99.8%），因此在体液（如脑脊液）的浓度低，在组织的浓度高，在易发生真菌感染的组织易积蓄。v 在皮肤内的药代动力学比较独特，只要通过皮脂输送，导 致皮肤内浓度高于血浆5-10倍。故适用于对皮肤真菌感染的 治疗，尤其是指（趾）甲的感染。v 主要经CYP3A4代谢，代谢产物主要为具有抗真菌活性的羟基化伊曲康唑，抗菌活性与原型药物相似。半衰期为1-1.5天，多次给药后半衰期还可延长。v 肾功能不全者对药物代谢无明显影响。药代动力学Comp

18、anyLogo伊曲康唑 胃肠道不适 皮疹、搔痒 头痛、眩晕 肝脏酶短暂性升高，重度肝脏毒性（罕见）心血管事件：由于有引起严重心血管事件的危险，禁止与西沙必利、哌咪嗪、奎尼丁、多非利特和左美沙朵同时使用不良反应CompanyLogo伊曲康唑 药物相互作用多。包括免疫抑制剂环孢霉素与他克莫司、某些抗肿瘤药物（如长春新碱）、苯妥英、苯二氮、甲基强的松龙、地高辛、奎尼丁等，可增加后者血药浓度。伊曲康唑如与利福平、利福布丁、异烟肼等联用，其血清水平降低。有报道，与口服降糖药（甲苯磺顶脲、格列吡嗪、格列苯脲、二甲双胍）合用，可出现严重低血糖。药物相互作用CompanyLogo伊曲康唑口服剂型，胶囊和口服液

19、；静脉剂型。伊曲康唑在肝脏代谢。念珠菌株中已发现唑类交叉耐药。CompanyLogo 对念珠菌属、隐球菌属、曲霉、镰刀霉等有抗菌作用。对毛霉、根霉无活性。对念珠菌属、隐球菌为抑菌剂，对曲霉为杀菌剂。对耐氟康唑的念珠菌、克柔念、光滑念、近平滑念也具有抗菌活性。对氟康唑、伊曲康唑敏感性降低的真菌的敏感性也有可能减低。抗菌谱临床应用及用量用法伏立康唑v无论静滴还是口服给药，第一天均应给予负荷剂量。v静脉用药疗程不超过6个月。v序贯治疗时第一天无需给予负荷剂量。CompanyLogo伏立康唑注意事项1.中至重度肾功能不全患者不得静脉给药。2.食物可影响本药的吸收，故应在餐前1h或餐后1h服用。3.禁止

20、用于2岁以下儿童。4.慎用于严重肝功能减退者，和有潜在心律失常患者。5.本品稀释后须立即使用，粉针剂不宜用于静推，稀释后静滴时间须在1h以上。6.肾功能减退患者使用时无需调整剂量。CompanyLogo伏立康唑 12-33%以上的患者有暂时的视力障碍，如颜色分辨能力改变，视力模糊，眼冒金星和畏光；停药后副作用消失。故用药期间用避免驾驶或操作机器。皮疹和光敏性。胃肠道常见有：恶心呕吐、腹痛腹泻。肝氨基转移酶水平升高(13%)。不良反应CompanyLogo伏立康唑1.P450同工酶诱导剂，如利福平、卡马西平、苯巴比妥合用时，本药血药浓度显著降低。2.P450同工酶抑制剂，如奥美拉唑等可使本药血药

21、浓度升高。3.P450同工酶底物，如麦角生物碱、香豆素类、他汀类、磺脲类、苯二氮卓类、生物碱类、阿司咪唑、西罗莫司、环孢素、奎尼丁、华法林、他克莫司与该药合用时，可使上述药物的血药浓度显著升高，故禁止与其合用。药物相互作用CompanyLogo伏立康唑 伏立康唑是一广谱抗真菌药 有口服和胃肠外剂型 对念珠菌属（包括氟康唑耐药性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隐球菌属、曲霉菌属等有活性。作用于细胞色素P450酶，药物间相互作用多CompanyLogo作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 卡泊芬净（科赛斯）、米卡芬净（米开民）、阿尼芬净。葡聚糖合成抑制剂通过抑制细胞膜中的（1，3）葡聚糖合成酶阻断葡聚糖的合

22、成。由于人类及哺乳动物的细胞没有细胞壁，此类药物的对人体没有毒性。与其他抗真菌药物作用机制不同联用有协同作用。与唑类没有交叉耐药。CompanyLogo卡泊芬净 为杀菌剂，对包括念珠菌属和曲霉均有良好抗菌作用。新生隐球菌对其天然耐药。镰刀霉和毛霉等无活性。药代动力学血药浓度和药时曲线下面积与剂量呈等比例增长蛋白结合率96，半衰期9-11h。不能透过血脑屏障抗菌谱CompanyLogo卡泊芬净v用于侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉感染。v用量及用法：第1天70 mg，第2天起50 mg，1次d。v不可静脉推注，缓慢静脉滴注不得少于1h。临床应用及用法用量CompanyLogo常见的不良反应

23、为皮疹、皮肤潮红、瘙痒、热感、发热、面部浮肿、支气管痉挛、静脉炎、恶心、呕吐等。不良反应注意事项严重肝功能受损患者应避免用药。卡泊芬净CompanyLogo抗真菌药物的联合应用作用机制作用靶位不同抗真菌谱 不同联合应用产生协同或相加的抗真菌效应可以更快地产生抑菌或杀菌效应可以获得更广的抗真菌谱联合应用联合应用联合应用减少真菌发生继发耐药的机会可以减少毒性较大的药物的剂量降低药物不良反应的发生率CompanyLogo抗真菌药物的联合应用注意 体外实验和动物实验往往并不能准确预测联合治疗方案的体内疗效。CompanyLogo多多多烯类烯类烯类细细细胞膜胞膜胞膜与麦角固醇与麦角固醇与麦角固醇结结结合

24、，合，合，导导导致致致细细细胞死亡胞死亡胞死亡强强强效、广效、广效、广谱谱谱抗菌活性抗菌活性抗菌活性副作用大副作用大副作用大三三三唑类唑类唑类细细细胞膜胞膜胞膜 抑制抑制抑制负责负责负责麦角固醇合成的麦角固醇合成的麦角固醇合成的CYP-450CYP-450CYP-450酶酶酶，破坏，破坏，破坏细细细胞膜胞膜胞膜同同同类类类中，抗菌中，抗菌中，抗菌谱谱谱和和和抗菌活性差异很大抗菌活性差异很大抗菌活性差异很大副作用多，副作用多，副作用多，药药药物相物相物相互作用多，念珠菌互作用多，念珠菌互作用多，念珠菌交叉耐交叉耐交叉耐药药药棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬卡泊芬卡泊芬净净净细细细胞壁胞壁胞壁抑制葡聚糖合成，破坏抑制葡聚糖合成，破坏抑制葡聚糖合成，破坏细细细胞壁胞壁胞壁结结结构构构广广广谱谱谱抗真菌活性，抗真菌活性，抗真菌活性，联联联合治合治合治疗疗疗中有中有中有协协协同作用同作用同作用耐受性好耐受性好耐受性好制制制 剂剂剂 真菌真菌真菌细细细胞靶位胞靶位胞靶位作用方式作用方式作用方式临临临床意床意床意义义义CYP-450=细胞色素 P-450.常用的抗真菌治疗药物的作用机制比较常用的抗真菌治疗药物的作用机制比较