软组织肉瘤靶向治疗进展.pptx

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1、软组织肉瘤的靶向治疗进展目 录01软组织肉瘤的概况02软组织肉瘤的靶向治疗研究新进展03阿帕替尼在软组织肉瘤的临床探索软组织肉瘤的定义和发病部位2011年软组织肉瘤临床实践指南第一版软组织肉瘤是指间叶组织来源的恶性肿瘤，通常包括皮下纤维组织、脂肪、平滑肌、横纹肌、脉管、间皮、滑膜等组织的恶性肿瘤。软组织肉瘤包含50多种不同的组织学亚型，发病部位多样。根据发病机制不同分胃肠间质瘤（GIST）和非GIST肉瘤两部分进行讨论。43%10%19%15%9%四肢躯干内脏腹膜后头颈部临床特点：1、我国软组织肉瘤的发病率较低，但人口基数大，5年生存率较高，所以患病人口总数不容忽视；2、最常见的是血行肺转移软

2、组织肉瘤的流行病学及临床特点2011年软组织肉瘤临床实践指南第一版2014中国肿瘤登记年报胃肠间质瘤（GIST）非GIST 软组织肉瘤 胃癌发病年龄 40-70岁30-50岁 50-80岁发病率 15-20人/百万人13-17人/百万人 237/百万人每年新增患者 2.3-3.0.万人2.0-2.6 万人 33万人5年生存率30-60%60-80%30%GIST：靶点明确，药物以靶向治疗为主临床肿瘤学杂志2013年第18卷第11期1025-1033；软组织肉瘤NCCN 指南2014第一版GIST 确诊手术术前治疗一线治疗不可手术复发转移二线治疗舒尼替尼伊马替尼伊马替尼三线治疗瑞戈非尼GIST

3、系统治疗的NCCN 指南靶点明确：c-kit 和PDGFRA 基因突变第一次确诊时有1147%已有转移，难以彻底切除，极易复发5%原发耐药50%继发耐药非GIST：以化疗药物治疗为主确诊手术术前治疗一线治疗不可手术复发转移二线治疗新辅助化疗蒽环类化疗围手术期放疗化疗为主帕唑帕尼是NC CN 唯一推荐的靶向治疗药物非GIST 软组织肉瘤的治疗需求目前的治疗现状：1、局部复发率较高：20%-40%2、以化疗药物为主，给药方式序贯用药或联合用药，患者耐受性不佳3、有相当一部分软组织肉瘤对化疗不敏感，需要寻找靶向治疗药物4、属于罕见疾病，诊疗规范存在不足，有待改进5、药物治疗进展落后于其它常见肿瘤疾病

4、目 录01软组织肉瘤的概况02软组织肉瘤的靶向治疗研究新进展03阿帕替尼在软组织肉瘤的临床探索STS 治疗潜在的靶点及其相关药物STS 病理亚型 潜在的靶点 治疗药物血管肉瘤 VEGF和VEGFR过表达 索拉非尼、贝伐单抗硬纤维瘤 一定程度的PDGFR异常活化 伊马替尼、索拉非尼孤立性纤维瘤、血管外皮瘤VEGFR和PDGFR的异常表达贝伐单抗（联合替莫唑胺）、舒尼替尼淋巴管平滑肌瘤病、血管肌脂肪瘤VEGF-D浓度升高；m-TOR信号通路异常激活西罗莫司腺泡状软组织肉瘤c-Met、VEGFR和PDGFR异常激活舒尼替尼脊索瘤PDGFR和m-TOR信号通路异常激活伊马替尼、西罗莫司绝大多数软组织肉

5、瘤亚型中都异常表达VEGFR种类 药物 作用机制 获批适应症 有效瘤种小分子抑制剂索拉非尼抑制肿瘤细胞生长及肿瘤血管生成的多靶点药物-血管肉瘤舒尼替尼抑制肿瘤细胞生长及肿瘤血管生成的多靶点药物伊马替尼失败后的GIST二线治疗，血管肉瘤孤立性纤维瘤，腺泡STS、透明细胞肉瘤帕唑帕尼抑制肿瘤细胞生长及肿瘤血管生成的多靶点药物晚期STS 平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤瑞戈非尼抑制肿瘤细胞生长及肿瘤血管生成的多靶点药物既往接受过GIST治疗的二线治疗平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤脂肪肉瘤等（需验证）安罗替尼抑制肿瘤细胞生长及肿瘤血管生成的多靶点药物甲状腺癌、肺癌、软组织肉瘤、肾癌单克隆抗体 贝伐单抗 抗VEGF单抗-孤立

6、性纤维瘤和血管外皮瘤（需验证）抗血管生成靶向药物在软组织肉瘤的应用概况中国骨与关节杂志2015-04-19靶向药物代表性研究：帕唑帕尼获得成功Lancet 2012;379:187986帕唑帕尼单药一线或二线治疗软组织肉瘤全球多中心随机对照III 期临床研究主要终点：无进展生存期 mPFS 4.6 个月（vs 1.6 个月，p0.0001）次要终点：总生存期mOS 12.5个月（vs 10.7个月，p=0.25）缓解率、安全性、生活质量 比化疗药物毒副作用小治疗直至PD或不可耐受的毒性 转移性软组织肉瘤（接受或未接受过标准化疗；未接受过抗血管生成抑制剂治疗）(N=369)R帕唑帕尼:800mg

7、/d2:1安慰剂帕唑帕尼III 期临床研究成功，是第一个用于非胃肠间质瘤和非脂肪细胞软组织肉瘤的口服药！贝伐单抗的加入提高了化疗药物的疗效Sarcoma 2015;1-7背景：吉西他滨和多西他赛联合在随机对照试验中能延长平滑肌肉瘤、血管肉瘤的PFS，验证加入贝伐单抗的疗效和安全性II 期单臂、开放性临床研究主要终点：6个月PFS率（65%）次要终点：总生存期（mOS=2.4 年）、缓解率（ORR=49%）、3个月PFS率（76%）和安全性治疗直至PD或不可耐受的毒性 转移性或局部复发性平滑肌肉瘤、未分化的多形性肉瘤,多形性脂肪肉瘤,多形性横纹肌肉瘤或血管肉瘤 接受1线或未接受过化疗；(N=35

8、)B 15mg/kg on d1,G 900mg/m2 on d1 and d8D 75 mg/m2 on d8,q21d贝伐单抗的加入，提高了吉西他滨与多西他赛的疗效二线单药代表性研究：索拉非尼Annals of oncology,2013,24:1093-8.索拉非尼单药二线晚期转移性软组织肉瘤II 期单臂、开放性临床研究主要终点：6个月PFS（所有亚型27.1%；平滑肌肉瘤38.4%；血管肉瘤35.5%）次要终点：总生存期（OS=10.2mo）、客观缓解率（ORR14.5%）、安全性治疗直至PD或不可耐受的毒性 转移性晚期软组织肉瘤，接受过一线蒽环霉素化疗 血管肉瘤19例，平滑肌肉瘤35例，其它46例索拉非尼400 mg bid取得初步疗效（平滑肌肉瘤和血管肉瘤两种亚型疗效更好）安全性良好