沈阳药科大学生物化学课件——第17章肝脏生化.ppt

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1、目 录第 十 七 章 肝的生物化学Biochemistry in Liver目 录概 述v 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)原因不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I 带(门管周带 periportal zone)III 带(小叶中心带 centrolobular zone)II 带(介于I带与III带之间)以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管肝细胞分带示意图箭头表示血流方向目 录目 录目 录第 一 节肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism 目 录

2、一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？目 录不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？v 饱食状态肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出v 空腹状态肝糖原分解v 饥饿状态以糖异生为主脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖目 录二、肝在脂类代谢中的作用 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要

3、作用。目 录肝在脂类代谢各过程中的作用v 消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需v 合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂 v 分解脂肪酸的氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解v 运输合成与分泌 VLDL;HDL;apo C;LCAT目 录三、肝在蛋白质代谢中的代谢v 在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）v 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。目 录四、肝在维生素代谢中的作用v 脂溶性维生素的吸收v 维生素的储存是Vit A、E、K和B12的主要储存场所v

4、维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成v 维生素的转化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性维生素辅酶的组成成分目 录五、肝在激素代谢中的作用v 激素的灭活(inactivation of hormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化目 录第 二 节 肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver目 录一、生物转化的概念生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。生物转化的对象内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非

5、营养物质目 录生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。肝的生物转化作用解毒作用目 录二、生物转化反应的主要类型v 概 述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。目 录（一）氧化反应最多见的生物转化反应1.微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的

6、是依赖P450的加单氧酶。u 存在部位：微粒体内(滑面内质网)u 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶u 催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O目 录基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。目 录目 录u 产物：羟化物或环氧化物u 举例：苯胺 对氨基苯酚多环芳烃的生物转化过程目 录目 录2.线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)u 存在部位：线粒体内u 催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCH

7、O+NH3+H2O目 录3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：胞液中u 催化的反应醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。目 录（二）还原反应硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类（三）水解反应多种水解酶类目 录u结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应 u结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团（四）结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应*葡萄糖醛

8、酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目 录目 录*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)举例：+UDPGA苯酚+UDP苯葡糖醛酸苷目 录雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯3.酰基化反应4.谷胱甘肽结合反应异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽目 录目 录6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸 甘氨酸 甘氨胆酸尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基

9、的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)目 录 影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等 意义：指导用药 三、影响生物转化作用的因素目 录第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids目 录胆道系统肝分泌 胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)主要有机成分胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等一、胆汁目 录胆汁酸(bile acids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。（一）胆汁酸的分类 按结构分 游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bil

10、e acid)二、胆汁酸的代谢目 录游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸目 录结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH目 录 按来源分初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。7-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目 录7-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸目 录目 录（二）胆汁酸的代谢1.初级胆汁

11、酸的生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶：胆固醇7-羟化酶 目 录胆固醇(27C)7-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7-羟化酶 过程目 录2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环部位：小肠下段和大肠过程初级胆汁酸 次级胆汁酸肠菌水解脱羟目 录胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇结合胆汁酸（合成0.40.6g/d代谢池35g/d）胆汁酸肠肝循环的过程目 录目 录 胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生

12、理需要。目 录（三）胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收立体构型亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101目 录疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型目 录第 四 节 胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice目 录胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素的概念目 录胆红素(bilirubin)来源体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运

13、目 录生成过程 部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中 过程血红蛋白血红素珠蛋白氨基酸 胆红素 胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 胆红素的生成过程目 录胆红素空间结构示意图目 录目 录胆红素的转运 意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式胆红素清蛋白复合体目 录二、胆红素在肝中的转变摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞转运内质网在胞浆与配体蛋白结合目 录转化v部位：滑面内网质v反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）v酶：葡萄糖醛酸基转移酶v产物：主要为双葡萄糖

14、醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素目 录胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+UDP 胆红素+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成 胆红素葡糖醛酸二酯的结构目 录目 录排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。目 录三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环 结合胆红素胆素原肠 菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原胆 素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素胆素原与胆素的生成反应目 录目 录胆素原的肠肝循环v胆素

15、原肠肝循环的概念肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。胆素原肠肝循环的过程目 录目 录四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。两种胆红素正常血清胆红素浓度116mol/l(0.1 1mg/dl)4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素目 录 项 目 游离胆红素 结合胆红素 别 名间接胆红素，血胆红素直接胆红素，肝胆红素与葡萄糖醛酸结合 未结合

16、 结合与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速直接反应水中溶解度 小 大经肾随尿排出 不能 能通透细胞膜对脑的毒性作用大 无 两种胆红素的区别目 录黄疸(jaundice)v 概念高胆红素血症黄疸隐形黄疸v 种类(按血清胆红素的来源)溶血性黄疸(hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)目 录由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。（二）肝细胞性黄疸是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。（一）溶血性黄疸 目 录各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。（三）阻塞性黄疸目 录各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变