[精选]药品生产管理培训讲义37213.pptx

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1、第五章第五章 药品生产管理药品生产管理欣弗事件2006年8月，卫生部发出紧急通知，停用安徽华源生物药业有限公司6月以后生产的所有批次的欣弗药品。经查，该公司2006年67月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。药品生产概述药品生产概述1324药品生产管理药品生产管理药品生产质量管理药品生产质量管理 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范及其认证管理及其认证管理第一节第一节药品生产概述药品生产概述1.1.原料药的生产原料药的生产（1

2、）生药的加工制造（2）药用无机元素和无机化合物的加工制造（3）药用有机化合物的加工制造 一、一、药品生产概念药品生产概念2.药物制剂的生产药物制剂的生产 由不同方法制得的原料药需进一步制成适合于医疗或预防用的形式，即药物制剂，才能用于患者。各种不同的剂型有不同的加工制造方法。1.产品的种类和规格多2生产设备要求高4产品质量基线要求高5生产质量管理法制化药品生产的药品生产的特点特点3生产环境要求严格1.药品生产企业属知识技术密集型企业药品生产企药品生产企业的特征业的特征 2.药品生产企业是资本密集型企业3.药品生产企业是多品种分批次的生产4.药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产世界制药工

3、业的现状与发展世界制药工业的现状与发展我国制药工业的现状与发展我国制药工业的现状与发展我我国国已已经经成成为为仅仅次次于于美美国国的的世世界界第第二二制制药药大大国国，可可生生产产化化学学原原料料药药1300多多种种，总总产产量量123.83万万余余吨吨，其其中中有有60多多个个品品种种具具有有较较强强的的国国际际竞竞争力争力 前前10位位跨跨国国制制药药公公司司的的排排名名是是：强强生生（美美国国）、辉辉瑞瑞（美美国国）、拜拜耳耳（德德国国）、葛葛兰兰素素史史克克（英英国国）、罗罗氏氏（瑞瑞士士）、赛赛诺诺菲菲一一安安万万特特（法法国国）、诺诺华华（瑞瑞士士）、阿阿斯斯利利康康（英英国国）、

4、雅雅培培（美国）、默克（美国）（美国）、默克（美国）2.2.调整技术结构调整技术结构我国医药行业发我国医药行业发展的主要任务和展的主要任务和目标目标5.5.调整出口结构调整出口结构4.4.调整区域结构调整区域结构3.3.调整组织结构调整组织结构1.1.调整产品结构调整产品结构本小节点滴积累本小节点滴积累 1.1.药品生产的特点有：药品生产的特点有：（1 1）产品种类、规格多；（）产品种类、规格多；（2 2）生产设备要求高；）生产设备要求高；（3 3）生产环境要求严格；（）生产环境要求严格；（4 4）产品质量要求高；）产品质量要求高；（5 5）生产质量管理法制化。）生产质量管理法制化。2.2.药

5、品生产企业具有以下几个方面的特征：药品生产企业具有以下几个方面的特征：（1 1）知识技术密集；（）知识技术密集；（2 2）资本密集；）资本密集；（3 3）多品种多批次多生产线；）多品种多批次多生产线；（4 4）生产过程以流水线为基础。）生产过程以流水线为基础。第二节第二节药品生产管理药品生产管理药品生产监督管理办法药品生产监督管理办法 药品管理法品管理法 开办药品生产企业，必须具备开办药品生产企业，必须具备以下条件：以下条件：（1）具有依法经过资格认定的药）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；应的技术工人；（2）具有与其药品生产相适应的

6、）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；厂房、设施和卫生环境；（3）具有能对所生产药品进行质）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；以及必要的仪器设备；（4）具有保证药品质量的规章制）具有保证药品质量的规章制度。度。开办药品生产企业，开办药品生产企业，还应当符合国家制定的药还应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政品行业发展规划和产业政策。策。一、药品生产企业的申请与审批一、药品生产企业的申请与审批 开办药品生产企业的申请人，应当向拟办企业所在地省开办药品生产企业的申请人，应当向拟办企业所在地省级级FDAFDA提出申请，并

7、提交规定的材料。申请人应当对其申提出申请，并提交规定的材料。申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。请材料全部内容的真实性负责。药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产企业的，应按规定办理企业的，应按规定办理药品生产许可证药品生产许可证。新开办的药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车新开办的药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或新增生产剂型的，应自取得药品生产证明文件或经批间或新增生产剂型的，应自取得药品生产证明文件或经批准正式生产之日起准正式生产之日起3030日内，按照日内，按照SFDASFDA的规定向相应的（食的规定向相应

8、的（食品）药品监督管理部门申请品）药品监督管理部门申请GMPGMP认证。认证。1.开开办办申申请请 省级省级FDAFDA收到申请之收到申请之日日3030个工作日内，对申请个工作日内，对申请材料进行审核，经审查符材料进行审核，经审查符合规定的，予以批准，并合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日自书面批准决定作出之日起起1010个工作日内核发个工作日内核发药药品生产许可证品生产许可证；不符合；不符合规定的，作出不予批准的规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。书面决定，并说明理由。2.开办药品生产企开办药品生产企业的审批业的审批 药药品品生生产产许许可可证证分分正正本本和和副副本本，均均

9、具具有有同等法律效力，有效期为同等法律效力，有效期为5 5年。年。药药品品生生产产许许可可证证应应当当载载明明许许可可证证编编号号、企企业业名名称称、法法定定代代表表人人、企企业业负负责责人人、企企业业类类型型、注注册册地地址址、生生产产地地址址、生生产产范范围围、发发证证机机关关、发发证日期、有效期限等项目。证日期、有效期限等项目。药药品品监监督督管管理理部部门门核核准准的的许许可可事事项项为为：企企业负责人、生产范围、生产地址业负责人、生产范围、生产地址。企企业业名名称称、法法定定代代表表人人、注注册册地地址址、企企业业类类型型等等项项目目应应当当与与工工商商行行政政管管理理部部门门核核发

10、发的的营营业业执照中载明的相关内容一致。执照中载明的相关内容一致。1.药品生产许可证药品生产许可证的有关规定的有关规定变更许可变更许可事项事项变更登记变更登记事项事项1 12 2变更分类变更分类许可事项变更：许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址的变更企业负责人、生产范围、生产地址的变更登登记记事事项项变变更更：指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更应应当当在在原原许许可可事事项项发发生生变变更更3030日日前前，向向原原发发证证机机关关提提出出药药品品生生产产许许可可证证变变更更申申请请。未未经经批批准准，不不得得擅擅自自变变更更许许可可事事项项。原原发发证证机机关关应

11、应当当自自收收到到企企业业变变更更申申请请之之日日起起1515个工作日内作出是否准予变更的决定。个工作日内作出是否准予变更的决定。应应当当在在工工商商行行政政管管理理部部门门核核准准变变更更后后3030日日内内，向向原原发发证证机机关关申申请请药药品品生生产产许许可可证证变变更更登登记记。原原发发证证机机关关应应当当自自收到企业变更申请之日起收到企业变更申请之日起1515个工作日内办理变更手续个工作日内办理变更手续2.药品生产许可证药品生产许可证变更管理变更管理3遗失遗失换发换发缴销缴销 药药品品生生产产企企业业终终止止生生产产药药品品或或关关闭闭的的，由由原原发发证证机机关关缴缴销销药药品品

12、生生产产许许可可证证，并并通通知知工商行政管理部门工商行政管理部门 药药品品生生产产许许可可证证有有效效期期届届满满，需需要要继继续续生生产产药药品品的的，药药品品生生产产企企业业应应在在有有效效期期届届满满前前6 6个个月月，向向原原发发证证机机关关申申请请换换发发药药品生产许可证品生产许可证。药品生产企业应药品生产企业应立即向原发证机关申立即向原发证机关申请补发，并在原发证请补发，并在原发证机关指定的媒体上登机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失机关在企业登载遗失声明之日起满声明之日起满1 1个月个月后，后，按照原核准事项在按照原核准事项在1010个工作日

13、内补发个工作日内补发药药品生产许可证品生产许可证。3.药品生产许可证药品生产许可证换发、缴销及遗失换发、缴销及遗失药品类别药品类别委托生产审批要求委托生产审批要求注注射射剂剂、生生物物制制品品（不不含含疫疫苗苗制制品品、血血液液制制品品）和和跨跨省省、自自治治区区、直直辖辖市市的的药药品委托生产申请品委托生产申请 由由SFDASFDA负责受理和审批负责受理和审批疫疫苗苗制制品品、血血液液制制品品以以及及国国家家食食品品药药品品监督管理局规定的其他药品监督管理局规定的其他药品 不得委托生产不得委托生产麻麻醉醉药药品品、精精神神药药品品、医医疗疗用用毒毒性性药药品品、放射性药品、药品类易制毒化学品

14、放射性药品、药品类易制毒化学品 按照有关法律法规规定办理按照有关法律法规规定办理其他药品其他药品 由由委委托托生生产产双双方方所所在在地地省省级级FDAFDA负负责责受受理和审批理和审批 不同类别药品委托生产审批要求不同类别药品委托生产审批要求1.委托生产监督管理部门委托生产监督管理部门 进行药品委托生产，委托方应向国务院药品监督管理部门或者省级药品监督管理部门提出申请，并提交相应的申请材料。经审批符合规定的予以批准，发放药品委托生产批件。批件有效期不得超过2年。2.委托生产的审批管理委托生产的审批管理3.跨国委托加工跨国委托加工 境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的，应当在签署委托生产合同

15、后30日内向所在地省级药品监督管理部门备案。所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售、使用。省级药品监督管理部门应当将药品委托生产的批准、备案情况报国务院药品监督管理部门。药品生产企业接受境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的，应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省级药品监督管理部门备案。所加工的药品不得以任何形所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售、使用式在中国境内销售、使用。省级药品监督管理部门应当将药品委托生产的批准、备案情况报国务院药品监督管理部门。3.跨国委托加工跨国委托加工（一）委托方和受托方的相关要求 委委托托方方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负负责责委委托托生生

16、产产药药品品的的质质量量和和销售。销售。委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求 受受托托方方应是持有与与生生产产该该药药品品的的生生产产条条件件相相适适应应的的GMPGMP认认证证证证书书的药品生产企业，应按照GMP进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。委托生产药品的双方应当签签署署合合同同，内容应包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管 的法律法规。2.受托方要求4.委托双方要求委托双方要求处方、工

17、艺、包装规格、标签、处方、工艺、包装规格、标签、说明书、批准文号说明书、批准文号 与原批准内与原批准内容相同容相同。委托药品标明委托方企业名委托药品标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。称和生产地址。质量标准应当执行国家标准质量标准应当执行国家标准委托产品委托产品5.对委托产品的管理对委托产品的管理不符合规定，书面通知并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利。20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。受理申请的（食品）药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按

18、照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定；药品委托生产的，由委托 方 向 SFDA或者省（食品）FDA提出申请，并提交申请材料。经审查符合规定的，予以批准，10个工作日内向委托方发放药品委托生产批件补充补充;药品委托生产的审批程序药品委托生产的审批程序 SFDASFDA 直接对药品生产企业进行监督检查，并对省（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查。省级省级FDAFDA 负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作，应建立实施监督检查的运行机制和管理制度，明确市级和县级（食品）药品监督管理机构的监督检查职责1.监督检查的部门监督检

19、查的部门2.监督检查内容监督检查内容 药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品生产质量管理规范的情况。包括药品生产许可证药品生产许可证换发的现场换发的现场检查、检查、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范跟踪检跟踪检查、日常监督检查等查、日常监督检查等。1.企业生产情况和质量管理情况自查报告监督检查时监督检查时药品生产企药品生产企业应提供的业应提供的情况和材料情况和材料2.药品生产许可证副本和营业执照复印件，“生产许可证”事项变动及审批情况4.企业组织机构、生产和质量主要管理人员及生产、检验条件变动及审批情况5.不合格药品被质量公报通告后的整改情况3.药品生产企业接受监督检查及整改落实情况补

20、充：检查机关需要审查的其他必要材料补充：检查机关需要审查的其他必要材料 监督检查完成后，药品监督管理部门在药品生产许可证副本上载明检查情况。记载的主要内容包括检查结论 生产的药品是否发生重大质量事故，是否有不合格药品受到药品质量公报通告药品生产企业是否有违法生产行为，及其查处情况1.药品生产企业的法律责任药品生产企业的法律责任（1）隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请药品生产许可证的；（2）对提供虚假材料或者采取其他欺骗手段取得药品生产许可证的；（3）经监督检查(包括跟踪检查、监督抽查)，认定药品生产企业达不到GMP评定标准的；1.药品生产企业的法律责任药品生产企业的法律责任（4）药品生产企业未按

21、照规定实施GMP的；或开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间、新增生产剂型，在规定的时间内未通过GMP认证仍进行生产的（5）未按照规定办理药品生产许可证登记事项变更的；接受境外制药厂商委托在中国境内加工药品，未按照规定进行备案的；企业的关键生产设施等条件与现状发生变化，未按照规定进行备案的；发生重大药品质量事故未按照规定报告的；2.药品监督管理部门的法律责任药品监督管理部门的法律责任对不符合规定的企业发给药品GMP证书或者对取得认证证书的企业未按照规定履行跟踪检查的职责，对不符合认证条件的企业未依法责令其改正，对不符合法定条件的单位发给药品生产许可证的，由其上级主管机关或者监察机关责令

22、收回违法发给的证书，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法予以行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。本小节点滴积累本小节点滴积累 1.开办药品生产企业需符合4个条件：即人员，厂房，设施，质量检验机构及人员，规章制度。2药品生产许可证分正本和副本，其内容包括许可事项和登记事项两类；3.药品的委托生产：疫苗制品、血液制品不得委托生产。注射剂、生物制品和跨省的药品委托生产申请，由SFDA负责受理和审批。第三节第三节 药品生产质量管理药品生产质量管理1.质量管理2.质量控制 QC概念概念3.质量保证 QA 4.质量风险1.1.质量管理质量管理一、质量管理相关概念一、质量管理相关概念 是对确定和达

23、到质量所必需的全部职能和活动的管理。其中包括质量方针的制定及所有产品、过程或服务方面的质量保证和质量控制的组织。2.2.质量控制质量控制“质量管理的一部分，致力于满足质量要求”。质量控制出于组织的自身要求，是质量管理最起码的作业活动。质量控制首先应明确质量要求，产品、过程和质量体系的要求，质量控制就从制定质量要求开始。3.3.质量保证质量保证“质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任”。其关键是提供信任，即向顾客和其他相关方提供能够被确信组织有能力达到质量要求。只有质量要求全面反映了顾客和相关方的要求，才能提供足够的信任。一、质量管理相关概念一、质量管理相关概念 补充：质量保证的方

24、法：补充：质量保证的方法：质量保证计划、产品的质量审核、质量管理体系认证、由国家认可的检测机构提供产品合格的证据、质量控制活动的验证等。一、质量管理的概念一、质量管理的概念按判断标准进行监督和评价实施规范或控制计划编制作业规范或控制计划以及判断标准明确质量要求知识链接知识链接 质量控制的一般顺序质量控制的一般顺序：4.质量风险质量风险一、质量管理相关概念一、质量管理相关概念 新新版版GMP的的特特色色之之一一强强调调风风险险管管理理理理念念，建建议议风风险险管管理理系系统统，要要求求围围绕绕质质量量风风险险管管理理增增设设一一系系列列的的制制度度，主主要要有有变变更更控控制制、偏偏差差管管理理

25、、预预防防和和纠纠偏偏措措施施。按按要要求求对对质质量量风风险险分分级级并并进进行管理行管理。4.质量风险分级质量风险分级一、质量管理相关概念一、质量管理相关概念“中等风险中等风险”的因的因素，在相应的培训素，在相应的培训讲座中应明确写出讲座中应明确写出来，工作人员均需来，工作人员均需要了解要了解“中等风险中等风险”级别的质量风险级别的质量风险因素及其控制措施。因素及其控制措施。“高等风险高等风险”级别级别的质量风险因素的的质量风险因素的控制必须在批生产控制必须在批生产记录中记录，并且记录中记录，并且进行相应的评估。进行相应的评估。其控制措施的效果其控制措施的效果均需在相应的验证均需在相应的验

26、证项目中进行确认。项目中进行确认。1第一阶段是质第一阶段是质量检验阶段量检验阶段 2第二阶段是对生产过程的质量控制阶段 3第三阶段是建立并有效实施质量管理体系阶段 小节点滴积累小节点滴积累 1质量控制的一般顺序：明确质量要求；编制作业规范或控制计划以及判断标准；实施规范或控制计划；按判断标准进行监督和评价。2质量保证是对质量监督、质量检验、质量管理、质量档案、质量培训进行全面监督管理。第四节第四节 药品生产质量药品生产质量管理规范及其认证管理管理规范及其认证管理药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 又称药品GMP，GMP是英文名Good Manufacturing Practice的缩写。

27、GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范1.GMP的条款仅指明要求的目标2.GMP的条款是有时效性的5.GMP重视为用户提供全方位、及时的服务4.GMP强调生产过程的全面质量管理GMPGMP的特点的特点3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任 质量控制质量控制Quality controlQuality control 对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理专业性管理角度，专业性管理角度，把把GMPGMP分为分为2 2方面方面质量保证质量保证Quality AssuranceQuality Assuranc

28、e 对影响药品质量的、生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以保证生产合格药品硬件系统硬件系统 主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人、财、物的投入，以及标准化管理系统的角度系统的角度,GMP,GMP分为分为硬件系统和软件系统硬件系统和软件系统软件系统软件系统 主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、标准操作规程、培训等，可概括为以智力为主的投入产出1.按按GMP适用范围分三类适用范围分三类 （1）适用于多个国家或地区的适用于多个国家或地区的GMP；（2）国家权力机构制定的、适用于某个国家的）国家权力机构制定的、适用于某个国家的 GMP；（3）工

29、业组织制定的、仅适用于行业或组织内）工业组织制定的、仅适用于行业或组织内 部的部的GMP （二）（二）GMP分类分类2.按按GMP性质分两类性质分两类 (1)(1)作为法律规定、具有法律效应的作为法律规定、具有法律效应的GMPGMP，如美国、日，如美国、日 本等国家制定的本等国家制定的GMP GMP；(2)(2)作为建议性的规定不具有法律效应的作为建议性的规定不具有法律效应的GMPGMP，如我国，如我国 医药工业公司于医药工业公司于19821982年制定的年制定的GMP.GMP.（二）（二）GMP分类分类1.大幅提高对企业质量管理软件方面的要求大幅提高对企业质量管理软件方面的要求（三）新版（三

30、）新版GMP修订的主要特点修订的主要特点4.进一步完善了药品安全保障措施进一步完善了药品安全保障措施2.全面强化了从业人员的素质要求全面强化了从业人员的素质要求。3.细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性加了指导性和可操作性2011年1998年1992年1988年现行现行GMP国家药监局国家药监局 第一部第一部GMP卫生部卫生部GMP修订修订卫生部颁布第一部部法定卫生部颁布第一部部法定GMP（四）我国（四）我国GMP的发展的发展 我我国国现现行行GMPGMP包包括括总总则则、质质量量管管理理、机机构构与与人人员员、厂厂房房与与设

31、设施施、设设备备、物物料料与与产产品品、确确认认与与验验证证、文文件件管管理理、生生产产管管理理、质质量量控控制制与与质质量量保保证证、委委托托生生产产与与委委托托检检验验、产产品品发发运运与与召召回回、自自检及附则，共计检及附则，共计1414章，章，313313条。条。作作为为现现行行GMPGMP配配套套文文件件，“现现行行GMPGMP附附录录”包包括括无无菌菌药药品品、原原料料药药、生生物物制制品品、血血液液制制品品及及中药制剂等中药制剂等5 5个方面的内容。个方面的内容。质量管理质量管理机构机构与人员要求与人员要求厂房设施厂房设施及设备的要求及设备的要求洁净区级别要求洁净区级别要求生产管

32、理生产管理的要求的要求质量控制与质量控制与质量保证要求质量保证要求无菌药品灭菌无菌药品灭菌方式及要求方式及要求药品批次划分药品批次划分原则原则（一）（一）XXXXXXXXXXXXXXXXXX 物料与产品的要求物料与产品的要求我国GMP的主要内容文件管理的要求文件管理的要求 企业应当建立药品质量管理体系药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产是药品生产管理和质量控制的基本要求管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等药品

33、生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品要求的药品。企业应当严格执行GMP，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。总则总则1.组织机构组织机构2.关键人员关键人员 包括企业负责人、生产管包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人理负责人、质量管理负责人和质量受权人。和质量受权人。质量管理负责人和生产管质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受质量管理负责人和质量受权人可以兼任。权人可以兼任。企业应当建立与药品生企业应当建立与药品生产相适应的管理机构

34、，并产相适应的管理机构，并有组织机构图。有组织机构图。企业应当设立企业应当设立独立的质独立的质量管理部门量管理部门，履行质量保，履行质量保证和质量控制的职责。证和质量控制的职责。（一）机构与人员要求（一）机构与人员要求企企业业关关键键人人员员资资质质及及主主要要职职责责表表 相关要求相关要求生产人员生产人员参观人员参观人员 参观人员和未经参观人员和未经培训的人员不得进培训的人员不得进入生产区和质量控入生产区和质量控制区，特殊情况确制区，特殊情况确需进入的，应当事需进入的，应当事先对个人卫生、更先对个人卫生、更衣等事项进行指导。衣等事项进行指导。任何进入生产区的任何进入生产区的人员均应当按照规人

35、员均应当按照规定更衣。定更衣。所有人员进行卫生所有人员进行卫生要求培训要求培训。建立健康建立健康档案。直接接触药品档案。直接接触药品的生产人员上岗前应的生产人员上岗前应当接受健康检查，每当接受健康检查，每年至少进行一次健康年至少进行一次健康检查。避免体表有伤检查。避免体表有伤口、患有传染病或其口、患有传染病或其他可能污染药品疾病他可能污染药品疾病的人员从事直接接触的人员从事直接接触药品的生产。药品的生产。工作服的选材、工作服的选材、式样及穿戴方式应式样及穿戴方式应当与所从事的工作当与所从事的工作和空气洁净度级别和空气洁净度级别要求相适应。进入要求相适应。进入洁净区的人员不得洁净区的人员不得化妆

36、和佩戴饰物化妆和佩戴饰物。操作人员应当避免操作人员应当避免裸手直接接触药品裸手直接接触药品（一）机构与人员的要求（一）机构与人员的要求3.人员卫生管理人员卫生管理（二）厂房设施（二）厂房设施 厂房的选址、设计、布局、建造、厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。操作和维护。1.生产区生产区 生产厂房的设置应能满足产品工艺和生产管理需要。企业应根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备。生产操作间压

37、差、废气排放、进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染。（二）厂房设施（二）厂房设施生产区生产区要求要求（1）一般药品厂房设）一般药品厂房设施要求。包括动态、静施要求。包括动态、静态。态。（二）厂房设施（二）厂房设施（3）不同洁净区压）不同洁净区压差要求差要求。（2）特殊药品厂房设）特殊药品厂房设施要求施要求。（4）特殊工序洁净级）特殊工序洁净级别要求。别要求。温湿度表温湿度表 4.4.辅助区的要求辅助区的要求2.2.仓储区的要求仓储区的要求3.3.质量控制区的要求质量控制区的要求 质质量量控控制制实实验验室室通通常常应应当当与与生生产产区区分分开开。生生物物检检定定、微微生生物物和和放放射射性

38、性同同位位素素的的实实验验室室还还应应当彼此分开。当彼此分开。仓仓储储区区应应有有足足够够空空间间，确确保保有有序序存存放放待待验验、(不不)合合格格、退退货货或或召召回回的的原原辅辅料料、包包装装材材料料、中中间间产产品品、待待包包装装产产品品和和成成品品等等各各类类物物料和产品。料和产品。辅助区域的设置辅助区域的设置有利于工艺操作的有利于工艺操作的实施和满足员工的实施和满足员工的个人需求。个人需求。辅助区域有：产品辅助区域有：产品和物测设备空间、和物测设备空间、维修空间、缓冲间、维修空间、缓冲间、员工休息室等员工休息室等。（二）厂房设施及设备的要求（二）厂房设施及设备的要求生产车间设备标志

39、1 123 34lA A级级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域。lB B级级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。lC C级级和D D级级，指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。5.洁净区洁净区级别要求级别要求（二）厂房设施及设备的要求（二）厂房设施及设备的要求 洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5.0m0.5m5.0m A级352020 3520 20 B级352029 352000 2900C级3520002900 3520000 29000D级352000029000不

40、作规定不作规定表表5-1 5-1 各级别空气悬浮粒子的标准规定各级别空气悬浮粒子的标准规定（二）厂房设施及设备的要求（二）厂房设施及设备的要求表表5-2 5-2 洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小时表面微生物接触（）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050（二）厂房设施及设备的要求（二）厂房设施及设备的要求 lA/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜 lC级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位

41、遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。lD级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。6.洁净洁净区着装区着装要求要求（二）厂房设施及设备的要求（二）厂房设施及设备的要求 据据药药品品生生产产不不同同产产品品剂剂型型的的要要求求和和规规模模，选选择择和和使使用用合合理理的的生生产产设设备备，配配备备必必要要的的工工艺艺控控制制及及设设备备的的清清洗洗、消消毒毒、灭灭菌菌等等功功能能，满满足足其其生生产产工工艺艺控控制制需需要要，降降低低污污染染

42、和和交交叉叉污污染染的的发发生生，并并保保证证药药品品生生产产的的质量、成本和生产效率的管理需要。质量、成本和生产效率的管理需要。（三）设备管理（三）设备管理3.使用和清洁使用和清洁 1.设计与安装设计与安装 2.维护与维修维护与维修 维护与维修：维护与维修：设备的维护和维设备的维护和维修不得影响产品修不得影响产品质量。维修期间质量。维修期间填写并挂设备状填写并挂设备状态卡，必要时要态卡，必要时要远离生产区域。远离生产区域。与药品直接接与药品直接接触的生产设备便面触的生产设备便面应当平整、光洁、应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸发生

43、化学反应、吸附药品或向药品中附药品或向药品中释放物质。释放物质。生产设备清洁的操生产设备清洁的操作规程应当规定清作规程应当规定清洁方法、清洁用设洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂备或工具、清洁剂的名称和配制方法、的名称和配制方法、去除前一批次标识去除前一批次标识的方法、保护已清的方法、保护已清洁设备在使用前免洁设备在使用前免受污染的方法、已受污染的方法、已清洁设备最长的保清洁设备最长的保存时限。存时限。（三）设备管理（三）设备管理生产设备应当有生产设备应当有明显的状态标识，明显的状态标识，标明设备编号和标明设备编号和内容物如名称、内容物如名称、规格、批号。规格、批号。定期对生产和检定期对生产和检

44、验用衡器、量具、验用衡器、量具、仪表、记录和控仪表、记录和控制设备以及仪器制设备以及仪器进行校准和检查，进行校准和检查，并保存相关记录。并保存相关记录。制药用水应当适制药用水应当适合其用途，并符合其用途，并符合药典质量标准合药典质量标准及相关要求。制及相关要求。制药用水至少应当药用水至少应当采用饮用水。采用饮用水。4.标识标识6.制药用水制药用水5.校准校准（三）设备管理（三）设备管理 药药品品生生产产所所用用的的原原辅辅料料、与与药药品品直直接接接接触触的的包包装装材材料料应应当当符符合合相相应应的的质质量量标标准准，应应当当尽尽可可能能减减少少物物料的微生物污染程度。料的微生物污染程度。（

45、四）物料与产品的管理（四）物料与产品的管理2.物料标准物料标准3.物料的接收物料的接收1.物料管理7.成品退货管成品退货管理理6.制剂产品的制剂产品的返工返工5.不合格物料不合格物料的管理的管理4.产品的管理产品的管理（四）物料与产品的管理（四）物料与产品的管理l企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。l企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过验证确认；l当影响产品质量的主要因素发生变更时，应当进行确认或验证。l清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。（五）验证工艺规程工艺规程批生产记录批生产记录1 12 23 3质量标

46、准质量标准 物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。中间产品或待包装产品也应当有质量标准。每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。程。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。规程修订、审核、批准。每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯

47、该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。的生产历史以及与质量有关的情况。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。批包装记录批包装记录4 4每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。格、包装形式和批号。操作规程操作规程和记录和记录5 5 操作规程的内容应当包括：题目、编号

48、、版本号、操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。（六）文件管理的要求（六）文件管理的要求l所有药品的生产和包装均应按照批准的所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。符合药品生产许可和注册批准的要求。（七）生产管理（七）生产管理312

49、建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。（七）生产管理（七）生产管理645所有物料、中间产品或待包装产品的日期及主要设备标明生产中的产品或物料名称、规格和批号。不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。容器、设备或设施标识明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。可采用不同的颜色区分被标识物的状态。（七）生产管理（七）生产管理 1.质量控制实验室管理质量控制实验室

50、管理质质量量控控制制实实验验室室的的核核心心目目的的在在于于获获取取反反映映样样品品乃乃至至样样品品代代表表的的批批产产品品（物物料料）质质量量的的真真实实客客观观的的检检验验数数据据，为为质质量量评评估估提提供依据。供依据。（八）质量管理（八）质量管理 2.物料和产品放行管理物料和产品放行管理 物物料料的的放放行行要要求求：物物料料符符合合相相应应的的质质量量标标准准要要求求，物物料的质量评价应当有明确的结论料的质量评价应当有明确的结论；产产品品的的放放行行要要求求：批批准准放放行行前前，应应当当对对每每批批药药品品进进行行质质量量评评价价，保保证证药药品品及及其其生生产产应应当当符符合合注