调脂防治冠心病首要目标降低LDL-C(1)ovg.pptx

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1、冠心病防治中降低冠心病防治中降低LDL-C为首要目标为首要目标冠心病发病因素冠心病发病因素多因素所致的慢性进展性疾病多因素所致的慢性进展性疾病多因素即为危险因素（多因素即为危险因素（risk factors)冠心病危险因素包括两大类：冠心病危险因素包括两大类：不可控制性：冠心病基因？（家族史）、不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性别、年龄性别、年龄可控制性：吸烟、高血压、高血脂、糖可控制性：吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖尿病、肥胖危险因素分类危险因素分类依强度分类：主要（大）、次要（小）依强度分类：主要（大）、次要（小）依性质分类：依性质分类：因果性（致病性）因果性（致病性）易感性易感性

2、条件性条件性促发性促发性伴随性伴随性因果性危险因素的确立因果性危险因素的确立相关性强：相对危险度（相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（或比值比（OR）3有剂量有剂量-效应关系效应关系时相顺序确切时相顺序确切生物学依据充分生物学依据充分不同的研究中，结论一致不同的研究中，结论一致真正源于人体试验真正源于人体试验冠心病的危险因素诸多冠心病的危险因素诸多但目前只证实胆固醇升高符合但目前只证实胆固醇升高符合 上述上述6点。点。胆固醇升高是冠心病最重要的胆固醇升高是冠心病最重要的 危险因素危险因素!胆固醇与动脉粥样硬化学说胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年年,Vogel证实动脉粥样斑块中证实动脉粥

3、样斑块中存在胆固醇。存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与胆固醇与AS直接相关。直接相关。1913年年Antischkow和和Chalatow首次首次证实证实:给兔喂胆固醇给兔喂胆固醇,可在短时间内可在短时间内产生产生AS。胆固醇胆固醇胆固醇血浆中总胆固醇（胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。之总和。TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C血浆脂蛋白分类血浆脂蛋白分类0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度密度(g/ml)(g/ml)直径直径(nm)

4、(nm)VLDL510VLDL残粒残粒IDLVLDL乳糜乳糜残粒残粒HDL3HDL2乳糜乳糜微粒微粒LDLLp(a)sLDLTC与与LDL-C间的关系间的关系某患者血脂：某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;计算所得（计算所得（LDL-CLDL-CTCTCHDL-CHDL-CTGTG2.22.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C约占约占TC的的60%。TC与与LDL-C平行一致，但平行一致，但LDL-C更为明确。更为明确。LDL与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层

5、。皮下层。巨噬细胞摄入巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。成粥样斑块核心（脂质池）。胆固醇与冠心病胆固醇与冠心病 一致性的、因一致性的、因-果相关性强、有量果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行效关系、时相性明确的临床流行病学资料。病学资料。Gotto AM Jr,et al.Gotto AM Jr,et al.Circulation.Circulation.1990;81:1721-1733.1990;81:1721-1733.Castelli WP.Castelli WP

6、.Am J Med.Am J Med.1984;76:4-12.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究流行病学研究1010年冠心病死亡率年冠心病死亡率 (死亡数死亡数/1000)/1000)血清胆固醇血清胆固醇(mg/dl)(mg/dl)总胆固醇水平减少总胆固醇水平减少1%1%冠心病危险性减少冠心病危险性减少2%2%每每10001000人中冠心病发病数人中冠心病发病数血清胆固醇血清胆固醇(mg/dl)(mg/dl)Framingham Framingham 研究研究研究研究(n=5209)(n=5209)多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验多重

7、危险因素干预试验多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)(MRFIT)(n=361,662)20204 4205-205-234234235-264235-264265-265-29429429295 51501502002002502503003000 050504040303020201010总胆固醇水平升高总胆固醇水平升高1%1%冠心病危险性增加冠心病危险性增加2%2%7个国家男性个国家男性TC水平水平和总死亡率的关系和总死亡率的关系05101520253035血清血清 TC mmol/L(mg/dL)冠心病死亡率冠心病死亡率(%)北欧北欧南欧，地中海地区南欧，地中海地区

8、美国美国塞尔维亚塞尔维亚南欧，内陆地区南欧，内陆地区日本日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries,the USA and Japan.Verschuren WM et al.JAMA 1995;274:131136.胆固醇水平升高伴随死亡率增加胆固醇水平升高伴随死亡

9、率增加Data from the Shanghai study,conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al.BMJ 1991;303:276282.冠心病死亡相对危险性冠心病死亡相对危险性平均平均 TC mmol/L(mg/dL)TC mmo

10、l/L(mg/dL)0.250.250.500.501.001.002.002.003.63.6(139)(139)9 94 4121218183.83.8(147)(147)4.24.2(162)(162)4.44.4(170)(170)4.04.0(155)(155)4.64.6(178)(178)4.84.8(186)(186)3.53(136)3.53(136)3.544.10(137158)3.544.10(137158)4.114.62(159178)4.114.62(159178)4.63(179)4.63(179)基线基线 TC TC mmol/L(mg/dL)mmol/L(m

11、g/dL)胆固醇与冠心病胆固醇与冠心病源于真正的人体试验：大规模临床试验源于真正的人体试验：大规模临床试验早期一级预防试验早期一级预防试验(19601990)-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件值指事件).TC*CHD 事件事件*N=入选病例数入选病例数.WHO:安妥明安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食饮食/戒烟戒烟 N=1,232,P=0.

12、02Upjohn:降胆宁降胆宁N=2,278,P 0.02LRC-CPPT:消胆胺消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐吉非罗齐 N=4,081,P0.02早期二级预防试验早期二级预防试验（19601990）Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.N=入选人数入选人数;ns=无显著性差异无显著性差异.TC*CHD 事件事件*CDP:烟酸烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明安妥明+烟酸烟酸N=555,P=nsPOSCH:回肠部分切除术回肠

13、部分切除术N=838,P0.001%+*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件值指事件).北欧辛伐他汀生存研究北欧辛伐他汀生存研究(4S)Lancet,1994;344:1383l 对象：对象：4444例例35-70岁心绞痛与心肌梗死岁心绞痛与心肌梗死 者，者，TC5.5-8.0mmol/l 治疗：辛伐他汀治疗：辛伐他汀20mg/d（63%）或）或 40mg/d(37%),要求使降至要求使降至5.2-3.0mmol/Ll 随访：随访：5.4年年4S血脂变化结果血脂变化结果治疗组治疗组 TC 25%LDL-C 35%TG 10%HDL-C 8%Lancet,1994;34

14、4:13834S终点结果终点结果死亡原因及例数总结死亡原因及例数总结死亡原因及例数总结死亡原因及例数总结死亡原因死亡原因死亡原因死亡原因对照组对照组对照组对照组(n=2223)(n=2223)辛伐他汀组辛伐他汀组辛伐他汀组辛伐他汀组(n=2221)(n=2221)危险性危险性危险性危险性减低减低减低减低所有所有所有所有CHDCHD死亡死亡死亡死亡 18918911111142%*42%*所有心血管病死亡所有心血管病死亡所有心血管病死亡所有心血管病死亡 207 20713613635%*35%*癌症癌症癌症癌症35353333自杀自杀自杀自杀4 45 5创伤创伤创伤创伤3 31 1其他其他其他其

15、他7 77 7所有非心血管病死亡所有非心血管病死亡所有非心血管病死亡所有非心血管病死亡49494646所有死亡所有死亡所有死亡所有死亡25625618218230%*30%*p0.00001p0.00001Lancet,1994;344:1383冠心病事件复发研究冠心病事件复发研究(CARE)对象：对象：4159例例 6.2mmol/l 有心肌梗死史者有心肌梗死史者 （男（男3583，女，女576，平均年龄，平均年龄599岁）岁）治疗：普伐他汀治疗：普伐他汀40mg/天天 随访：年随访：年CARE血脂变化结果血脂变化结果治疗组治疗组 TC 20%LDL-C 28%TG 14%HDL-C 5%C

16、ARE终点结果终点结果致死性致死性CHD事件与再发心肌梗死减事件与再发心肌梗死减 少少24%脑血管意外事件减少脑血管意外事件减少31%非心血管事件总体死亡率和发生率非心血管事件总体死亡率和发生率 两组间两组间 无显著性差异无显著性差异普伐他汀对冠心病的长期干预普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)对象：对象：9014名有心肌梗死（名有心肌梗死（64%）或不稳）或不稳 定心绞痛史（定心绞痛史（36%）者，）者，31-75岁，岁，平均平均TC 5.8mmol/L，LDL-C 3.9mmol/L HDL-C 0.9mmol/L。治疗：普伐他汀治疗：普伐他汀40mg/d随访：随访：6.1年年LIPI

17、D血脂变化结果血脂变化结果治疗组治疗组 18%18%LDL-C 25%LDL-C 25%TG 12%TG 12%HDL-C 6%HDL-C 6%LIPID终点结果终点结果治疗组冠心病死亡相对危险下降治疗组冠心病死亡相对危险下降24%24%，总死亡率的相对危险下降，总死亡率的相对危险下降23%23%，并可显著降低脑卒中的发，并可显著降低脑卒中的发生率。生率。-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510Shepherd J et al.N Engl J Med.1995;333:1301-1307.*P3.5 mmol/l(135mg/dl)3.5 mmol/

18、l(135mg/dl)病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者明确适用或禁忌于这些患者明确适用或禁忌于这些患者明确适用或禁忌于这些患者辛伐他汀：随访期间的血管事件辛伐他汀：随访期间的血管事件随访时间（年）随访时间（年）无事件百分比无事件百分比012345675%80%85%90%95%100%辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂危险性下降危险性下降24%(p0.0001)辛伐他汀治疗对中风的作用辛伐他汀治疗对中风的作用*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再

19、通手术，及中风主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及中风Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.中风类别中风类别所有中风所有中风缺血性缺血性出血性出血性未知未知任何主要血管事件任何主要血管事件*降低降低25%p0.0001降低降低24%p0.00010.40.6 0.81.0 1.21.4危险性比值和危险性比值和95%可信区间可信区间 辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂更好更好更好更好解解 读读这是第一个前瞻性将中风作为终点观察的这是第一个前瞻性将中风作为终点观察的降

20、脂临床试验。降脂临床试验。对高危人群积极降脂治疗可显著降低中风对高危人群积极降脂治疗可显著降低中风的危险性。的危险性。辛伐他汀对缺血性中风的预防作用明显。辛伐他汀对缺血性中风的预防作用明显。对出血性中风辛伐他汀无作用，但肯定不对出血性中风辛伐他汀无作用，但肯定不会增加出血性中风的危险会增加出血性中风的危险。LDL-C基线水平基线水平(mg/dL)*100(n=3421)100 130(n=7068)130(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比患者百分比%安慰剂安慰剂(n=10,267)辛伐他汀辛伐他汀(n=10,269)HPS:

21、不同不同LDL基线水平患者的基线水平患者的5年主要血管事件年主要血管事件LDL-C160 或或 舒张压舒张压100n4079 岁岁n3+心血管疾病危险因子心血管疾病危险因子左心室肥厚左心室肥厚,心电图心电图异常异常,2型糖尿病型糖尿病,外外周血管疾病周血管疾病,一过性一过性脑缺血脑缺血,男性男性,55岁岁,微蛋白尿微蛋白尿,吸烟吸烟,TC/HDL6,早发冠心早发冠心病家族史病家族史TC(mmol/L)6.56.5*安慰剂安慰剂阿托伐他阿托伐他 10mgN=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=2,500N=4,500N=4,500N=

22、4,500N=4,500研究设计研究设计前瞻性、随机、开放、双盲终点前瞻性、随机、开放、双盲终点前瞻性、随机、开放、双盲终点前瞻性、随机、开放、双盲终点(PROBE):(PROBE):22 22 析因设计析因设计析因设计析因设计19,342病人病人氨氯地平氨氯地平-受体阻滞剂受体阻滞剂入选病人入选病人治疗目标治疗目标血压血压无无 糖糖 尿尿 病病 者者：140/90mmHg糖糖 尿尿 病病 者者：1 3 0/8 0 m m H g 降脂治疗降脂治疗没有特定的目标没有特定的目标血压变化血压变化SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)基线血压基线血压 164/95治疗后血压治疗后血压 138/80

23、Sever PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-outClose-out20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇总胆固醇(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Years总胆固醇和总胆固醇和LDL-C的降低的降低1.3 mmol/L1.0 mmol/L1.2 mmol/L1.0 mmol/LSever PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Invest

24、igators.Lancet.2003;361:1149-58Close-out总结和结论总结和结论在在在在CHDCHD危险不太高的高血压患者，阿托伐他汀显危险不太高的高血压患者，阿托伐他汀显危险不太高的高血压患者，阿托伐他汀显危险不太高的高血压患者，阿托伐他汀显著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件

25、和血管重建术，以及所有冠脉事件和血管重建术，以及所有冠脉事件和血管重建术，以及所有冠脉事件和血管重建术，以及所有冠脉事件这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时间（比计划短近间（比计划短近间（比计划短近间（比计划短近2 2年）就得到了，并早于其它的年）就得到了，并早于其它的年）就得到了，并早于其它的年）就得到了，并早于其它的他汀试验他汀试验他汀试验他汀试验心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者没心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者没心血管事件的降低在预先设定的不

26、同亚组患者没心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者没有显著差异有显著差异有显著差异有显著差异CHD事件的降低与基线胆固醇水平无关，事件的降低与基线胆固醇水平无关，并且在不同胆固醇水平结果一致并且在不同胆固醇水平结果一致如果按计划进行如果按计划进行5年，估计年，估计CHD事件发生率事件发生率会降低近会降低近50%在得到显著心血管益处的同时，没有增加在得到显著心血管益处的同时，没有增加非心血管疾病的危险性，包括致死性癌症非心血管疾病的危险性，包括致死性癌症这些结果将影响今后的降脂指南，尤其是这些结果将影响今后的降脂指南，尤其是高血压患者的降脂治疗高血压患者的降脂治疗Sever PS,Dahlf

27、B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-58总结和结论（续）总结和结论（续）降低降低LDL-C可改善冠心病可改善冠心病患者的症状患者的症状改善心肌缺血改善心肌缺血缓解心绞痛缓解心绞痛改善心功能改善心功能治疗治疗AMI无他汀治疗无他汀治疗(n=14,071)Adapted from Stenestrand U,Wallentin L.Adapted from Stenestrand U,Wallentin L.JAMAJAMA.2001;285:430-436.2001;285:430-

28、436.死亡概率死亡概率(%)*Adjusted for 43 covariates注册后天数注册后天数4003002001000543215.0%3.7%瑞典注册研究：早期应用他汀类瑞典注册研究：早期应用他汀类药治疗改善药治疗改善AMI后生存率后生存率RR 0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001他汀治疗他汀治疗(n=5,528)急性期的他汀类治疗急性期的他汀类治疗稳定斑块稳定斑块,改善心肌缺血改善心肌缺血1 Pravastatin and Thrombolytic Therapy 2 Lipids in Coronary Artery Disease 3 Reduction

29、of Cholesterol in Ischaemia and Function of the Endothelium4 FLuvastatin On RIsk Diminishing after Acute myocardial infarction5 Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering研究研究研究研究开始时间开始时间开始时间开始时间 他汀药物他汀药物他汀药物他汀药物 结果结果结果结果PTTPTT1 16 h6 h普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀 冠脉事件冠脉事件冠脉事件冠脉事件L-CADL-

30、CAD2 26 d6 d普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀 改善的结果改善的结果改善的结果改善的结果 平均狭窄程度平均狭窄程度平均狭窄程度平均狭窄程度 RECIFERECIFE3 310 d10 d普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀 迅速改善内皮功能迅速改善内皮功能迅速改善内皮功能迅速改善内皮功能 MIRACLMIRACL5 52496 h2496 h阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 心肌缺血事件心肌缺血事件心肌缺血事件心肌缺血事件MIRACL:心绞痛加重伴有客观新缺血心绞痛加重伴有客观新缺血证据而需要急诊住院证据而需要急诊住院03690481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究

31、开始到发生事件的时间(周周)累计事件发生率累计事件发生率(%)相对危险相对危险=0.74p=0.02阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂8.4%6.2%Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718.MIRACL:致命和非致命卒中致命和非致命卒中00.511.520481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间(周周)累计事件发生率累计事件发生率(%)相对危险相对危险=0.50p=0.045阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂1.6%0.8%Waters DD,et al.Circulation.2002;106:1690-1695.在所有

32、降脂药物中在所有降脂药物中他汀类降他汀类降LDL-C的疗效最强的疗效最强他汀类药物（他汀类药物（mg ）脂质和脂蛋白的改变水平脂质和脂蛋白的改变水平阿阿托托 伐伐辛辛伐伐洛洛伐伐普普伐伐氟氟伐伐总胆固醇总胆固醇 LDL HDL TG102040801020408020408020404080-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%他汀类药物降脂疗效对比他汀类药物降脂疗效对比美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编Roberts教授对教授对他他汀类

33、药物评价：汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。分应用这类药物。”因为他汀是目前降低因为他汀是目前降低LDLC最最有效的一类药物。有效的一类药物。小小 结结LDL是动脉粥样硬化发生和发展的是动脉粥样硬化发生和发展的必备条件必备条件冠心病防治中降低冠心病防治中降低LDL-C已确定为已确定为首要目标首要目标他汀类是目前最强效降低他汀类是目前最强效降低LDL-C的的药物药物心血管高危险者应积极进行他汀类心血管高危险者应积极进行他汀类药物治疗药物治疗