抗恶性肿瘤药物[1].ppt

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1、抗恶性肿瘤药物2023/5/19 抗恶性肿瘤药物1内容提要一、抗恶性肿瘤药二、影响免疫功能的药物抗恶性肿瘤药物1学习目标：1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化 机制及共同的不良反应。3.了解肿瘤细胞的耐药机制。4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。5.了解影响免疫功能的药物。抗恶性肿瘤药物1概 述 肿瘤的发病情况 目前治疗措施：化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体抗恶性肿瘤药物1 五年生存率 化疗前 化疗后 妊娠滋养细胞疾病 绒毛膜癌 20 8590 恶性葡萄胎 20 90 急性白血病 0 50 抗恶性肿瘤药物1 药

2、理学基础抗恶性肿瘤药物1 一、抗肿瘤药作用机制（一）抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制肿瘤细胞的特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。抗恶性肿瘤药物11、增殖细胞群-治疗靶向增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。2、非增殖细胞群 肿瘤细胞的组成：包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。GF(growth fraction)生长比率:增殖细胞群在全细胞群 中的比率。抗恶性肿瘤药物1增殖周期中的细胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备

3、时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二抗恶性肿瘤药物1细胞增殖动力学抗恶性肿瘤药物1（二）抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA 结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复 制和修复功能。3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过 程，阻止mRNA的形成。抗恶性肿瘤药物14.干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。药

4、物可通过补充或拮抗调节体内激素平 衡，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。5.调节体内激素平衡：抗恶性肿瘤药物1抗恶性肿瘤药物1二、抗肿瘤药的分类 周期非特异性药物 对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线 呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。周期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于S 期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。根据作用周期或时相分抗恶性肿瘤药物1其它抗恶性肿瘤药物1抗恶性肿瘤药物1（1）影响核酸合成(抗代谢药);抗肿瘤药的分类根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸合成药二氢叶酸还原酶抑制药：甲胺蝶呤胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶嘌呤核苷

5、酸合成酶抑制药：巯嘌呤核苷酸还原酶抑制药：羟基脲DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷抗恶性肿瘤药物1（2）直接破坏DNA结构和功能;破坏DNA 的药DNA交联剂:氮芥,环磷酰胺,塞替哌破坏DNA 的铂类配合物：顺铂破坏DNA 的抗生素:丝裂霉素,博来霉素 拓朴异构酶抑制药:喜树碱,鬼臼毒素衍生物DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷抗恶性肿瘤药物1（3）干扰转录过程阻止RNA合成;如多柔比星、放线菌素D 等。（4）影响蛋白质合成与功能；如长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生 物碱类、L-门冬酰胺酶等。（5）影响体内激素平衡;如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选 择性雌激素受体拮抗药-他莫昔芬。（6）其它。抗恶性肿瘤药物1抗

6、肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分1.烷化剂：氮芥，环磷酰胺 2.抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 3.抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 4.抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 5.激素类药：地塞米松，他莫昔芬 6.其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素抗恶性肿瘤药物1 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法 三、抗肿瘤药的适应征抗恶性肿瘤药物1耐药性耐药性毒性反应大毒性反应大 四、化疗的存在的问题抗恶

7、性肿瘤药物1天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。五、耐药性及耐药机制抗恶性肿瘤药物1多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。抗恶性肿瘤药物1耐药机制：1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正

8、常方式到达肿瘤细 胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵 出细胞外。抗恶性肿瘤药物13、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗 代谢作用。4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA，使障碍肿瘤细胞凋亡。抗恶性肿瘤药物1（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见）毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发 六、抗肿瘤药的不良反应抗恶性肿瘤药物1（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，

9、柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性 抗恶性肿瘤药物1（三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤抗恶性肿瘤药物1七、抗恶性肿瘤药的用药原则临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。抗恶性肿瘤药物1一般原则如下：1根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。抗恶性肿瘤药物1相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药

10、物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。抗恶性肿瘤药物12从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。抗恶性肿瘤药物13从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。抗恶性肿瘤药物14从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。抗恶性肿瘤药物1 这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异

11、性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。一、干扰核酸生物合成的药物常用抗肿瘤药抗恶性肿瘤药物1 共性：v主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，v瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。v选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。抗恶性肿瘤药物1目前较常用的药物有：1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX）2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤（6-MP）4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（Ara-C）抗恶性肿瘤药物1抗恶性

12、肿瘤药物1药物作用时期作用机制 临床应用甲氨蝶呤（MTX）（-）脱氧胸苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C）S期-DNA多聚酶干扰DNA复制急粒；消化道癌 单核细胞白血病抗恶性肿瘤药物1二、影响二、影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 1.烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。抗瘤谱广,选择性高 作用机制：与DNA或蛋白质分子

13、中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。抗恶性肿瘤药物1药物作用时期作用机制 临床应用氮芥（HN2）非特异性破坏DNA结构霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺（CTX）非特异性经C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化广谱；恶性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特异性破坏DNA结构广谱；乳腺癌；卵巢癌 肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌白消安（马利兰）非特异性破坏DNA结构慢性粒细胞白血病慢粒急性变无效卡莫司汀非特异性破坏DNA结构脑瘤；骨髓瘤；恶性淋巴瘤抗恶性肿瘤药物12.2.破坏破坏DNAD

14、NA的铂类配合物的铂类配合物药物作用时期作用机制 临床应用顺铂DDP非特异性与DNA交叉联结广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等。卡铂DCP非特异性与DNA交叉联结小细胞肺癌；头颈部肿瘤；卵巢癌，睾丸癌等。抗恶性肿瘤药物13.3.破坏破坏DNADNA的抗生素类的抗生素类 药物作用时期作用机制 临床应用丝裂霉素MMC非特异性断裂DNA单链，抑制其复制广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；恶性淋巴瘤等。博莱霉素BLM非特异性（G2;S期）与Cu2+或Fe2+络合，促进氧自由基生成断裂DNA单链磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）抗恶性肿瘤药物

15、14.拓朴异构酶（I或II）抑制药药物作用时期作用机制 临床应用喜树碱（CTP）非特异性（S期）干扰DNA拓扑异构酶胃癌；绒癌；急慢粒恶性葡萄胎；恶性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素类依托泊苷S;G2期干扰DNA拓扑异构酶II肺癌；睾丸癌；恶性淋巴瘤等。抗恶性肿瘤药物1三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物药物作用时期作用机制 临床应用放线菌素DACT非特异性(G1期)嵌入DNA（G-C）碱基对之间，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成绒癌；恶性葡萄胎；霍杰金病；恶性淋巴瘤；多柔比星ADM非特异性(S期)嵌入DNA碱基对之间，阻碍RNA转录，抑制RNA的合成急慢

16、粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌抗恶性肿瘤药物1四、干扰蛋白质合成与功能的药物四、干扰蛋白质合成与功能的药物药物作用时期作用机制 临床应用长春碱类（VLB）M期干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。紫杉醇paclitaxelM期与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯碱M期干扰核蛋白体功能急性粒细胞白血病急单核细胞白血病门冬酰胺酶G2期水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长急性粒细胞白血病抗恶性肿瘤药物1药物作用时期作用机制 临床应用雌激素1.负反馈抑制下丘脑-垂体-皮质释放

17、雄激素2.直接对抗雄激素前列腺癌；绝经期乳腺癌雄激素抑制垂体前叶分泌促卵泡激素减少雌激素分泌，对抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨转移他莫昔芬 雌激素竞争性拮抗剂乳腺癌；卵巢癌肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解 急慢淋；霍杰金病恶性淋巴瘤；非霍杰金淋巴瘤五、调节体内激素平衡的药物五、调节体内激素平衡的药物抗恶性肿瘤药物1影响免疫功能的药物影响免疫功能的药物 免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。抗恶性肿瘤药物1 免疫应答反应分：感应期 是巨噬细胞和免疫活性细

18、胞处 理和识别抗原阶段；增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激 活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶 细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液 免疫效应。抗恶性肿瘤药物1抗恶性肿瘤药物1 影响免疫功能的药物：1、免疫抑制药（immunosuppressive drugs）2、免疫增强（immunopotentiating drugs）抗恶性肿瘤药物1一、免疫抑制药一、免疫抑制药 共同特点：缺乏选择性和特异性，对正 常和异常免疫反应均有抑制作用；对初 次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次 则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激 时间间隔和先后顺序密切相关；多数有 非特异性

19、抗炎作用。抗恶性肿瘤药物11.器官移植:防止排斥反应，有良好的治疗效果2.自身免疫性疾病:只能缓解症状,不能根治免疫抑制药的临床适应证及评价抗恶性肿瘤药物1感染致癌致畸及不育免疫抑制药的共同不良反应抗恶性肿瘤药物1 主要药物：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯 嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴 细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。抗恶性肿瘤药物1二、免疫增强药二、免疫增强药特点：增强机体特异性免疫功能。主要用途1.免疫缺陷病2.慢性感染性疾病3.肿瘤的辅助治疗药。抗恶性肿瘤药物1演讲完毕，谢谢听讲!再见，see you again3rew 3rew2023/5/19 抗恶性肿瘤药物1